DE2261293A1 - Substituierte imidate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖN WALD DR.-ING. TH. MEYER DR.FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den^?.12.l97^>; AvK/IM

Seherico Ltd., Luzern/Schweis

Substituierte Imidate

Die Erfindung bezieht sich auf substituierte Imidate. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf therapeutisch wirksame N-Arylimidate, auf Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie auf deren Herstellung und Verwendung als therapeutisch wirksame Verbindungen.

Die N-Arylimidate der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel I

OR.

C—A—Z

309827/1171

sowie deren pharmazeutisch annahmebaren Säureadditionssalze, in welcher Formel R. nieder-Alkyl, nie deres Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl, X Nitro, Trifluormethyl oder Halogen, Y Wasserstoff, Halogen, Nitro, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkanoyl, Polyfluor-nieder-alkoxy, Polyfluornieder-alkyl oder Trifluormethylthio, A s* 2

⁰^

. A. J —

worin Rp und R, unabhängig voneinander Z substituiertes Alkyl, wobei der Alkylteil gerade oder verzweigt ist und bis zu 5 Kohlenstoffatomen aufweist, oder Rp und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, Z substituiertes Cycloalkyl darstellen, wobei der Cycloalkylteil bis zu 5 Kohlenstoffatome aufweist, und Z Wasserstoff, Halogen oder eine freie verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn X und Y beide. Chlor sind, oder wenn X Chlor und Y Methyl ist, R- für niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl oder Aralkyl steht.

Wenn nichts anderes angegeben, bedeutet der Ausdruck "nieder" im Zusammenhang mit Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Alkanoyl und Alkanoyloxy, daß diese Gruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome haben. Der Aus-

3 0 9 8 2 7/1171

druck "Polyfluor" zusammen mit einer besonderen Gruppierung bedeutet j daß mindestens 2 der Wasserstoffatome dieser Gruppierung durch Fluor ersetzt sind und die Fälle umfaßt sind, in,denen die Gruppierung teilweise fluoriert ist, oder eine Perfluorgruppierung darstellt.

In der Formel I bedeutet A vorzugsweise die Gruppierung

—— C , in welcher Rp und R- unabhängig voneinander

Z substituiertes Alkyl darstellen, wobei der Alkylteil gerade oder verzweigt sein und bis zu 5 Kohlenstoffatome aufweisen kann. Wenn jedes Z Wasserstoff ist, dann sind typische Beispiele für die Gruppierung -A-Z 1,2-Dimethylpropyl, i-Methylpropyl oder vorzugsweise Isopropyl. Wenn eine der Gruppen Z Halogen oder eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und die andere Wasserstoff darstellt, dann ist die eine Gruppe Z zweckmäßigerweise an ein tertiäres Kohlenstoffatom gebunden und ein typisches Beispiel der Gruppierung -A-Z ist eine 1-Hydroxyisopropylgruppe. In dem Fall, in welchem Z eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, können solche Gruppen zweck-

Il
mäßigerweise -OR^ und -OC-Re darstellen, wobei R^ und R^ für Kohlenwasserstoffreste stehen, und nieder-Alkoxy-und nieder-Alkanoyloxygrupperi umfassen.

309827/1171

2261793

Von den Gruppen für R^ ist eine Aryl-nieder-alkylgruppe, insbesondere eine Benzylgruppe, ein typisches Beispiel für Aralkyl und eine Gruppe mit bis zu etwa 12 Kohlenstoff atome und insbesondere eine Phenylgruppe ein typisches Beispiel für Aryl. Vorzugsweise ist jedoch R^ eine ηieder-Allcylgruppe. In besonderen Kombinationen von X und Y steht X für Jod, Brom, Chlor oder vorzugsweise Nitro und Y für Trifluormethyl sowie auch X für Nitro und Y fUr Brom oder Chlor.

Der Ausdruck pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze ist bekannt und umfaßt Salze, die sich von organischen oder anorganischen Säuren ableiten.

Als besondere Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I seien genannt:

Äthyl-N-(k-nitro-3-trifluormethylphenyl)-cyclopropylcarbimidat; Äthyl-N-f^-nitro-S-trifluormethylphenyl)-isobutyrimidat; Äthyl-N-(4-jod-3-trifluormethylphenyl)-isobutyrimidat; Äthyl-N-(ii^t-nitro-3^l-trifluorraethylphenyl)-2,3-dimethylbutyrimidat;
Äthyl-N-(^^l-nitro-3^l-trifluormethylphenyl)-2-methylbutyrimidat;

309827/1171

Äthyl-N-(4-brom-3-trifluormethylphenyl)-isobutyriraidat; Äthyl-N-(4-nitro-phenyl)-isobutyrimidat; Äthyl-N—(4—chlor—3—trifluormethylphenyl)-isobutyrimidat; Äthyl-N-(3-brom-4-nitrophenyl)~isobutyrimidat; Äthyl-N-(3-chlor-4-nitrophenyl)-isobutyrimidat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach für die Herstellung früher beschriebener Verbindungen mit ähnlicher Struktur bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die folgenden Verfahren werden nun beschrieben:

A: Nach einem bevorzugten Verfahren wird ein H-Arylimidohalid der allgemeinen Formel II -

einer Alkoholyse durch Reaktion der Verbindung mit einer Ilydroxyverbindung der allgemeinen Formel III

309827/1171

, (in)

ORlQWAL INSPECTED

-6- 2261793

oder vorzugsweise mit einem Salz davon, in welchen Formeln X, Y₁ Λ und It. die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für Wasserstoff, Halogen oder eine verätherte Hydroxygruppe besteht, unterworfeo. Das Salz der Hydroxyverbindurig ist zweckmäßigerweise ein Alkalimetall sal ζ, z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz, und das Halogenatom in der Verbindung der Formel II ist vorzugsweise Chlor oder Brom,

Die Bedingungen,unter welchen die Reaktion ausgeführt wird, sind nicht kritisch. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Toluol, Chloroform oder üblicherweise unter Verwendung der Verbindung R.OH als Reaktionsmedium durchgeführt. Die Reaktion verläuft glatt bei Raumtemperatur und in der Regel werden äquimolare Mengen der Reaktionspartner verwendet. Die Reaktionsdauer hängt von solchen Parametern wie den verwendeten besonderen Reaktionspartnern»der Temperatur usw ab, aber als Richtlinie kann gesagt werden, daß die Reaktion von N-(^-Nitro-3-trifluormethyl-phenyl)-isobutyrchlorimidat mit Natriumathoxid bei Raumtemperatur in etwa 1,5 h vollständig beendet war, und daß im allgemeinen eine Reaktionsdauer von 1 bis 3 h dementsprechend angezeigt sein wird. Zur Isolierung des gewünschten Produktes kann die Reaktions-

303827/1 171

ORIGINAL INSPECTED

mischung mit Wasser versetzt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und nach Abtrennung von dem Lösungsmittel durch Standardmethoden, wie z.B. Destillation oder Umkristallisation, gereinigt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten N-Arylhaloimidate können leicht aus den entsprechenden Aniliden IV durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol ■ oder Benzol,unter wasserfreien Bedingungen, so daß die Hydrolyse des N-Arylhaloiinidats verhindert ist, hergestellt Airerden. Dies wird schematisch wie folgt wieder gegeben:

^H ° Cl(Br)

Ν—-C-A- Z PCiU

(IV)

Die Anilide der Formel IV können durch Kondensation eines geeigneten Χ,Υ-substituierten Anilines V und Acylhalid VI, z.B. durch Erhitzen der Reaktionspartner

3 0^9 8 2 7 / 1 1 7 1 ORfÖMAt INSPECTED

2261793

in einem inerten Medium und in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. eines tertiären organischen Amins oder eines basischen anorganischen Salzes, hergestellt werden, wie im folgenden Schema wiedergegeben ist:

Säure-!·

Halid.CO.A-Z

(VI)

B. Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Kondensation
eines Thioanilids der allgemeinen Formel VII

NH-C—A—Z

(VII),

mit einem Haloformiatester der allgemeinen Formel VIII

R₁OC-HaI.

309827/1 171

, (VIII)

ORIGINAL INSPECTED

in welchen Formeln X, Y, Z, A und L die zu Formel I angegebene Bedeutung haben und Hai. für Halogen, vorzugsweise Chlor, steht.

In typischer Weise werden die Reaktionspartner in
äquimolaren Mengen zusammen erhitzt, bis das Thioanilid verbraucht ist und dann wird das gewünschte Produkt nach bekannten Verfahren isoliert. Das als Ausgangsmaterial verwendete Thioanilid kann aus dem entsprechenden Anilid durch Reaktion mit Po^e öder durch Reaktion eines Χ,Υ-substituierten Anilins mit

einer Thioverbindung der Formel 1} oder einem

Z-A-C-SH

Ester davon, worin X, Y, A und Z obige Bedeutung haben, erhalten werden.

C. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher X für Nitro steht, können auch durch Kondensation eines Halobenzols der allgemeinen Formel IX

Hal.

(IX),

309827/1171 . ' - 10 -

-10-
mit einem Imidsäureester der allgemeinen Formel X

OR.
I ¹
HN=C-A-Z , (X)

in welchen Formeln Y, Z, A und R.die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, X für Nitro steht und Hai. Halogen, vorzugsweise Chlor, darstellt, hergestellt werden. Die Reaktion wird beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid, und in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B. Kaliumcarbonat, durchgeführt.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird nun an Hand der folgenden Beispiele erläutert, wobei die Beispiele 1 bis 3 die Herstellung der Ausgangsmaterialien und die Beispiele k bis 11 die Herstellung der Endprodukte der Formel I erläutern.

309827/1 171

2261233

Beispiel 1: ^i-Nitro^-trifluormetlxylisobutyranilid

Zu einer gerührten gekühlten Lösung von 100 g 'i-3-trifluormethylanilin in 400 ml Pyridin werden langsam und tropfenweise 5^ g Isobutyrylchlorid zugesetzt und dann wird die ßeaktionsmischung auf einem Dampfbad 1,5 h erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und in Eiswasser ge-? gössen, das rohe Anilid wird filtriert und mit Wasser gewaschen und das Produkt dieses Beispieles aus Benzol

umkristallisiert,um analytisch reines Material zu erhalten, Fp. 111,5 t>is 112,5°C. '

Durch Austausch des im obigen Beispiel verwendeten Isobutyrylchlorid durch eine äquivalente Menge eines anderen verzweigtkettigen oder cyclisphen Alkylierungsmittels (z.B. Aeylanhydrid oder AcylChlorid), wie z.B. CyclobutylcarbonylChlorid, 2,3—Dimethylbutyrylehlorid od.dgl., und bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in diesem Beispiel angegeben ist, können andere X,Y-disubstituierte Anilide der Formel IV erhalten werden.

In ähnlicher Weise können durch Ersatz der X,Y-disubstituierten Aniline durch eine äquivalente Menge anderer geeigneter substituierter Aniline, wie z.B. 3-Brom-4~nitroanilin, 3-Trifluor-

" 30-9827/11T1 '" ·

metlioxy-^-broraanilin, 3-Nitro-^/i-broinanilin, 3_f4-Dinitroanilin, 3-Jod-4-uitroanilin_f 3-Methyi-4-nitroanilin od.dgl und bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in diesem Beispiel angegeben ist andere X,y-disubstituierte Anilide der Formel IV erhalten werden.

Beispiele solcher Χ,Υ-disubstituierter Anilide sind die folgenden: .

3¹ ,^fi¹-Dinitro-2-uiethylbutyranilid; ⁱi-Chlor-3-trifluonnethyl-cyclobutylcarbanilid; 3-ChIOr-¹I- jodcyclopropylcarbanilid; 3^t-Brom-'i^l-nitro-2-methylvaleranilid; 3-Jod-^/i-trif luormethyl-isobutyranilid; 3V-Methyl-ⁱi' -nitro-2-methylcaproanilid; 3'-Acetyl-4^l-jod-2,3-dimethylvaleranilid; 3«-Acetyl-4^t-nitro-2,3-diraethylvaleranilid; 3-Methoxy-^/i-nitroisobutyranilid; 3-Athyl-^/i-trif luormethyl-isobutyranilid; 3'-Propionyloxy-^/i-broui-2->nethylvaleranilid; 3'-PrOPiOnOyIoXy-'! '-nitro-2-methylvaleranilid; 3 '-Trif luorinethylthio-4' -nitro-2,3-diniethylvaleranilid; 3-Propyl-'i-chlorisobutyranilid; 3-Brom-4-trifluorlπethylcyclopropylcarbanilid;

309827/1171

3^l-Brom-'i^t-nitro-2,3-diiuethylbutyranilid; 3-Nitro-4-rbroraisobutyranilid; 3^l-Jod-^/i^l-chloi*-2-riiethylbutyranilid; ^-Nitrocyclopropylcarbanilid; 3 '-Propionyl-^i'-trif luorinethyl-2,3-dimetb.ylbutyranilid; 3' -Propionyl-4' -nitro-2,3-diinethylbutyranilid; ^-Trifluormethylisobutyranilid; 3^f-Trifluormethyl-4^I-nitro-2-raethylbutyranilid; 3-Fluor-^-nitroisobutyranilid; S-Trifluormethyl-^-chlor-isobutyranilid; 4-Nitroisobutyranilid; 3'-Trifluormethyl—ⁱi^t-nitro-2-äthylbutyranilid; 3-Brom-^Ji-liitroisobtityranilid; 3^l~Trifluormethyl-4^l-nitro-2,3-diniethylbtityranilid; 3-trifluoriaetliyl-^-l)ron]isobutyranilid_e

Venn die Herstellung eines Χ,Υ-disubstituierten Anilides gewünscht wird, das im besonderen nicht angeführt ist₉ so kann diese Verbindung durch analoge bekannte Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 2: N-( ^;i-Nitro-3-trifluormethylphenyl)-i sobutyrchlor-imidat

Zu 2,7 g gemäß Beispiel 1 hergestelltem ^-Nitro-3-trifluor-, iiiethyl-isobutyranilid in 100 cm Toluol werden 2O₉8 g Phosphorpentachlorid hinzugefügt. Mit dem Zusatz von Phosphor-

309827/1171

22S1293

pentachlorid beginnt eine spontane Reaktion unter Entwicklung von Chlorwasserstof!säure. Nach Nachlassen der Reaktion wird oino klare Lösung orhalton. Dio oihnltono Lösung wird 18 h am Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Toluol und Phosphoroxichlorid wird im Vakuum entfernt. Man fügt Hexan hinzu und filtriert das nicht umgesetzte Ausgangsraatcrial ab. Die Hexanlösung wird eingedampft, .wobei ein braunes Öl erhalten wird, welches bei 100 - 103 / 0,003 mm Hg destilliert.

In ähnlicher Weise können durch Behandlung der anderen in Beispiel 1 aufgezählten Anilide die entsprechenden N-Aryl— haloimidate erhalten werden.

Beispiel 3: ^/i-Nitro-3~trifluormethylisobutyrthioanilid

Eine Mischung aus l6»8 g Phosphorsulfid und 251 5 g Λ-Mitro-3—trif luoi'isobutyranilid in 100 eil Toluol wird 5 h am Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Piltrat wird eingeengt und der Rückstand auf 500 g Silicagel Chromatographiert und mit 2 1 Benzol eluiert. Die letzten 1,2 1 des Eluats werden auf ^O nil eingeengt und das Konzentrat mit zwei Anteilen von 25 ml ίObigem Natriumhydroxid extrahiert. Die basischen Extrakte werden vereinigt, mit 75 nil

3098 27/1171

Schwefelsäure angesäuert und das analytisch reine Produkt-dieses Beispieles gesammelt, Fp. 74 - 76°C,

Beispiel h: Äthyl-N-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-isobutyrimidat

Zu einer gerührten Lösung von 7,1 g (0,024 Mol) N-(4-Nitro—3-trifluormethylphenyl)-isobutyrchloriiiiidat in 20 ml trockenem Äther werden tropfenweise 0,-0264-Mol Natriumäthoxyd in 50 ml trockenem Äthanol hinzugefügt und es wird 1,5h gerührt. Man setzt Wasser zu, extrahiert mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel, wobei das rohe Produkt dieses Beispieles erhalten wird. Durch Destillation (Siedepunkt 90 - 93°/0,002 mm) wird das analytisch reine Produkt isoliert, Fp. 38 - 39°C.

Durch Austausch des in diesem Beispiel verwendeten Natriuinäthoxyds durch entsprechende Mengen von Salzen anderer Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel It^OH, wie z.B. Natriummethoxid, Natriumpropoxid, Natriumphenoxid u.dgl., wird das entsprechend substituierte

309827/1171

Imidat dieses Beispieles erhalten.

In ähnlicher Weise können durch Austausch des N—(^-Nitro-3-trifluorinethylphenyl)-isobutyrchloriinidat durch andere N-Arylhaloimidate, z.B. jene nach. Beispiel 2 erhältliche, andere N-Arylimidate der allgemeinen Formel I erhalten werden.

Beispiel 5: Äthyl-N-(^-nitro-3-trifluormethylphenyl)-isobutyrimidat

Eine Mischung aus 0,5 Mol nach Beispiel 3 hergestelltem 4-Nitro-3-trifluormethyl-isobutyrthioanilid und 0,5 Mol Äthylchlorformiat wird auf 60°C erhitzt bis das Thioanilid verbraucht ist (Dünnschichtchromatographie). Es wird mit eiskaltem 10#igem Alkali gerührt und das Produkt dieses Beispieles schnell in Äther extrahiert.

Beispiel 6: Methyl-N-i'i-nitro-3-trifluormethylphenyl)-2-hydroxyisobutyrimidat

Eine Mischung aus 0,1 Mol 2-Nitro-5-chlortrifluormethylbenzol, 0,1 Mol Methyl-2-hydroxy-isobutyriniidat-hydrochlorid (hergestellt aus Acetoncyanhydrin und Methanol in ätherischem Chlorwasserstoff) und 0,22 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat

^09827/1171

in loo ml trockenem Dimethylsulfoxid wird gerührt bis das gesamte 2-Nitro-5-chlortrifluormethylbenzol verbraucht ist (Dünnschichtchromatographie). Man versetzt mit 3oo ml Wasser und extrahiert das Produkt dieses Beispiels mit Äther.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen anti-androgene Wirksamkeit.

Dies wird durch die folgenden, für Äthyl-N-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-isobutyrimidat erhaltenen Ergebnisse dargelegt:

Angewendetes Testverfahren

Männliche Ratten (Charles Rivers CD Zucht, 21 28 Tage alt, Qewicht 55 - So h) wurden zweiseitig kastriert und die Drogen-

309827/117*

2281293

behandlung wurde am darauffolgenden Tag begonnen. Bie Ratten wurden mit 5 bis 50 mg/kg (wie angegeben) einor oral verabreichten Testdroge in Form einer Suspension in einer wässerigen Carboxymethylcellulose (CMC)-Lösung behandelt. Gleichzeitig wurden den Ratten subkutan (s.o.) 10 ng Testosteronpropionat (androgenes Stimulans) in Sesamöl verabreicht. Diese Behandlung wurde für 7 Tage fortgesetzt. 2k h später wurden die Tiere getötet und ihre Samenblasen und Bauchprostata entfernt und gewogen.

Für Vergleichszwecke wurden zwei weitere Gruppen kastrierter Ratten verwendet. Einer Gruppe wurde Testosteronpropionat. verabreicht, jedoch keine Testdroge. Der zweiten Gruppe (Kontrollen) wurde weder Testdroge noch Testosteronpropionat» sondern nur Sesamöl (s.c.) und CMC verabreicht.

Die Testergebnisse wurden als Verhinderung der Gewichtszunahme der Samenblasen und der Bauchprostata in Prozent berechnet, wobei die folgenden Ausdrücke verwendet wuii*<Jen:

% der Verhinderung der Gewichtszunahme as IGO - ■(-> χ 100), wobei

'ic

X die bei den Testosteron Kontrollen beobachtete Gewichtszunahme minus der bei den Sesamöl Kontrollen beobachtete Gewichtszunahme bedeutet, und Y die bei den drogenbehandelten

309827/1-171

Kontrollen beobachtete Gewichtszunahme minus der bei den Sesaiiiöl Kontrollen beobachteten Gewichtszunahme bedeutet.

Das Verhältnis zwischen der relativen antiandrogenen Wirksamkeit und der festgestellten Verhinderung der Gewichtszu-r nähme in % kann wie folgt wiedergegeben werden:

Wirksamkeit

0 (unwirksam)

1 (-schwach wirksam)

2 (mäßig wirksam)

3 (sehr wirksam)

Verhinderung der Gewichtszunahme in ⁰Jo

0-30 30 -■ kO 40 - 75 mehr als 75

Die bei Verwendung von Äthyl-N-(4-nitro-3-trifluorraethylphenyl)-isobutyriraidat in obigem Versuch erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben. · '

Cv

Tabelle I '

Dosis der . Droge mg/kg	bezogen auf Saineublasen	31	en tsprechend angegebener. Wirksamkeit	bezogen auf	Bauchprostata ;
■ ■ 5 ■ ·	% Verhinde rung der Gewichtszu nahme	0	c/o Verhinde rung der Gewichtszu- n ahm e	entsprechend angegebener Wirksamkeit
10	29	i	1	0
15	36	2	12	0
25	59	3	28	0
50	75.		36	i
	92	y a 2 v /117 ν	82

0AD ORIGINAL

Ira allgemeinen kann gesagt werden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I bei Verabreichung innerhalb eines Dosenbereiches von etwa 5 bis 250 ing/kg Körpergewicht/Tag, abhängig von der Größe und Art des Tieres und der verabreichten Verbindung, eine anti-androgcne Reaktion hervorrufen. Ein Verfahren zur Bewirkung eines anti-androgcncn Effektes in einem Tier besteht daher darin, eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I zu verabreichen. Auf Grund ihrer anti-androgenen Wirksamkeit sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung, Erleichterung und/oder Linderung von durch Androgen hervorgerufenen und/oder von Androgen abhängigen Zuständen, wie Prostatahyperplasie (z.B. gutmütige Prostatahypertrophie, Prostatakarzinom), Stein-Leventhal Syndroin, idiopathischer Ilirsutisiuus, Akne, Hammakarzinom u.dgl. brauchbar.

Bei den von Prostatahypertrophie befallenen Tierarten scheint die Häufigkeit des hypertrophischen Zustandes mit dem Alter zuzunehmen und stellt daher ein ernstes Problem dar, sogar unter älteren Haushunden. Im allgemeinen hat sich eine Hormontherapie, wie z.B. die Verabreichung von betrogenen Substanzen, nicht als eine sehr wünschenswerte Behandlung erwiesen, nicht nur wegen der unerwünschten Nebenwirkungen auf Grund der Eigenschaften des Östrogene, sondern auch deshalb,weil solche

309827/1171 8ADORtGlNAL

· ·■ 2261793

Mittel sich als nicht vollkommen wix~lcsai:i für' eine bedeul— same Besserung und Heilung erwiesen haben. Die chirurgische Entfernung ist, wenn auch wirksam, ebenfalls nicht besonders wünschenswert, da außer der zu erwartenden 2 - 3%igen Storberate sich Komplikationen wie Epididyniitis, Lungenentzündung, Pyelonephritis, sekundäre Resektion usw ergeben können. Die chemotherapeutische Behandlung von Prostatahypertrophie, bei welcher die oben genannten Ifejjeneffekte vermieden werden, ist daher ein seit langem angestrebtes Ziel.

Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein Nachlassen der Krankheitserscheinungen in Fällen von Prostatahyperplasxe ohne die unerwünschten, bei der Verabreichung von Östrogen hervorgerufenen Effekte oder die bei chirurgischen Verfahren auftretenden Komplikationen ergeben. In Abhängigkeit von der Schwere des Zustandes wird eine zufriedenstellende therapeutische Reaktion hei ausgewachsenen Säugetieren mit einc;a Körpergewicht von ungefähr '70 kg mit einer Dosis iia Bereich von etwa 100 mg bis 1 g des bevorzugten wirksamen Bestandteiles pro Tag (zweckmäßigerweise in 1 Doseneinheiten verabreicht) erreicht, wobei die Behandlung fortgesetzt wird, bis eine durch den beistehenden Diagnostiker festgestellte symptomatische Erleichterung eingetreten ist.

309827/1171

Auf Grund ihrer anti-androgcncn Wirksamkeit können die erfindungsgemäßcn Verbindungen auch als chemische Kastrationsmittel verwendet werden und dementsprechend zur Verbesserung der Qualität des Fleisches männlicher Fleisch liefernder Tiere.

In dieseii) Zusammenhang ist es seit langem bekannt, daß männliche Rind- und Schweinearten keip besonders geeignetes Fleisch liefern. Es ist weiters bekannt, daß das männliche Tier rascher wächst, gewöhnlich mehr wiegt und einen magereren Körper hat, als die entsprechende weibliche Art. Ein Versuch, das Männchen in eine geeignetere wirtschaftliche Fleischquelle zu verwandeln, war die chirurgische Kastration (d.h. Entfernung, der Androgen-Quellc). Diese Methode war jedoch nicht vollständig zufriedenstellend, da sie ein zeitraubendes Verfahren ist und oft zu nachchirurgischen Problemen, wie z.B. Infektion, führt. Es wurde festgestellt, daß durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel I die oben genannten unerwünschten Fleischwachstuiuseigenschaften beseitigt oder vermindert werde«,' und daß weiterhin der dem Fleisch männlicher Tiere anhaftende schädliche Geruch vermieden oder verringert werden kann. Dieser schädliche Geruch wird besonders beim Schwein festgestellt, wobei das Fleisch des männlichen Tieres beim

309827/1171

ÄAD ORIGINAL

Erkalten den wohlbekannten und recht abstoßenden "Eber-Geruch" abgibt, der das Fleischprodukt unappetitlich macht. Außer bei Schweinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der chemischen Kastration von anderen Tierarten, wie z.B. Rindern, Pferden, Schafen, Ochsen, Wildschweinen, Ziegen, und bei Vogelarten, wie z.B. Enterichen, Gänserichen und Truthähnen, Verwendung finden.

Das beschriebene chemische Kastrationsverfahren kann auf zwei liegen erfolgen. Bei dem ersten, auf Säugetiere anwendbaren Verfahren wird dem trächtigen Säugetier kurz vor und/oder während der Periode der fötalen Geschlechtsteilbildung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht. Diese Verabreichung hat zum Ergebnis, daß der Wurf keine Männchen enthält und nur aus Weibchen und "Ilermaphrodi t&n" besteht.

Beim zweiten Verfahren wird eine therapeutisch Airirksame Menge einer Verbindung der Formel I ßinem männlichen Tier einer bestimmten Gattung kurz vor und/oder während der Entwicklung seiner sekundären Geschlechtsmerkmale verabreicht, so daß eine antiandrogene Wirkung während und nach dieser Periode eintritt.

7/1171

2261793

In einer weiteren ihrer Anwendungen können die erfindungsgcKiäßen Verbindungen einem ausgewachsenen männlichen Tier verabreicht werden, um die agressiven Neigungen der männlichen Tiere einer bestimmten Gattung zu veraindcrn oder vorbeugend zu vermeiden. In diesem Zusammenhang zeigen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als besonders geeignet, in der Behandlung von wertvollen zoologischen Gattungen, wie z.B. Löwen, Tigern und Elefanten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als wirksamer Bestandteil in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben, in Verbindung mit einem geeigneten Träger vorliegen. Bei Verwendung für menschliche oder tierische Zwecke können die Verbindungen der allgemeinen Formel I oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Zweckmäßigerweise sind die Zusammensetzungen als Dosiseinheiten formuliert, insbesondere in der Art einer geformten Dosiseinheit, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees oder Zäpfchen. Eine Dosiseinheit kann im typischen Fall 5 bis 500 mg des wirksamen Bestandteiles enthalten. Die Zusammensetzungen können aber auch in Form von unmittelbar vor Gebrauch zu messenden Präparate vorliegen, z.B. als Suspensionen, Syrups oder Elixiere, und diese können gecigneterweise mit Geschmack versehen sein.F

3 0 9 8 2 7/1171 ' ' $m original

- 25 - 2261793

Injizierzwecke kann die Zusammensetzung als z.B. in Ampullen abgefüllte sterile pyrogen-freie inj.izierbare Lösung oder Suspension vorliegen.

Geeignete Träger für feste Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung bestehen aus Bindemitteln, wie z.B. Stärke, Laktose u.a. Zucker, Gelatin, Gummi, Polyäthylenglykole und Gleitmitteln, wie z.B. Talk und Magnesiunistearat. Geeignete Träger zur Verwendung in flüssigen Zusammensetzungen bestehen aus Wasser und/oder einem oral annehmbaren Öl in Verbindung mit anderen allgemein verwendeten Zusätzen, wie z.B. Puffermitteln, Einulsionsmitteln, Geschmacksstoffen u.dgl. Für Injizierzwecke ist der Träger für wässerige Präparate ein steriles pyrogen-freies Wasser; ein solches Präparat kann zusätzlich auch wieder allgemein verwendete Zusätze, wie z.B. Puffermittel, Emulsionsmittel, Konservierungsmittel u.dgl. enthalten.

Wie oben ausgeführt, können die obigen Zusammensetzungen sowohl für menschliche als auch für tierische Zwecke angewendet werden. Bei ihrer tierischen Anwendung sind die Zusammensetzungen auch zur Behandlung von Haustieren wie Hunde und Katzen geeignet.

309877/1171.

2261793

Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Verab— reichung an Fleisch liefernden Tieren gedacht sind, können die Zusammensetzungen auch als Futterzusatz verabreicht werden. In diesem Fall stellt der Futterzusatz den Träger dar.

Eine beispielsweise Formulierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird im folgenden Beispiel Λ erläutert,

Beispiel Ai

Tabl ett en f orinul i erung

Formulierung Λ (5 mg) Milligrams per Tablette

Äthyl-N-('i-nitro-3-trifluormethylphenyl)-isobutyrimidat......... 5_t0

Stärke für Genußzwecke.. 5»0

Laktose, U.S.P. (sprühgetrocknet).... 89_f5 Magnesiumsteaiat, U.S.P.............. 0,5

100,0

Formulierung D (25 mg)

Äthyl-N-(^/i-nitro-3-trifluormethylphenyl)-isobutyrimidat.».» 25,0

Stärke für Genußzwecke '<.. 10,0

Laktose, U.S.P. (sprühgetrocknet)..... Ιβ'ι,Ο

Magnesiuuietearat, U,S,P...........,,, 1,0

200,0

309827/1171

Das Äthyl-N~(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-isobutyrimidat wird durch eine Ilochgeschwindigkeitsmühle^ie mit einem 100 bis ISO Maschensieb ausgerüstet ist, hindurchgefUhrt und dann wird das gemahlene Produkt mit der Stärke in einem geeigneten Mischkessel vermischt. Eine gleiche Gewichtsmenge der sprühgetrockneten Laktose wird der Mischung hinzugefügt und es wird bis zur Gleichmäßigkeit gemischt. Die sich ergebende Mischung wird mit dem Rest der sprühgetrockneten Laktose vereinigt und wieder gemischt, bis eine gleichmäßige Mischung erhalten wird. Das Magnesiumstearat wird mit einem Teil dieser Mischung vermischt und dann wird das Produkt mit der übrigen Mischung gemischt. Es wird kontinuierlich bis zur Gleichmäßigkeit gemischt. Es wird zu Tabletten mit dem gewünschten Gewicht verpreßt (100,0 mg für_Tabletten mit 5 mg Wirkstoff und 200,0 mg für Tabletten mit 25 mg Wirkstoff). . .. -

309827/1171

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. N-Arylimidat-Verbindungen der allgemeinen Formel

   OR₁

   I
   =C—A—Z

   R₁ niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl ist,

   X Nitro, Trifluormethyl oder Halogen ist,

   Y Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyl, niederes Polyfluoralkoxy, niederes Polyfluoralkyl oder Trifluormethylthio ist, R.

   A die Gruppe —C bedeutet, worin Rp und R, un-

   abhängig Z-substituiertes Alkyl sind, worin der Alkylteil geradkettig oder verzweigt ist und bis zu 5 Kohlenstoff atome enthält, oder R₂ und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Z-substituiertes Cycloalkyl bedeuten, worin der Cycloalkylteil bis zu 5 Kohlenstoffatome enthält, und

   Z Wasserstoff, Halogen oder eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist,

   mit der Maßgabe, daß wenn X und Y beide Chlor sind oder wenn X Chlor und Y Methyl ist, R₁ niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl oder Aralkyl ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

   309827/1171

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A-C

   und Rp und R, unabhängig Z-substituiertes Alkyl bedeuten.

   R₂

   R₃

   3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, worin Z Wasserstoff ist.

   ¹J. Verbindungen nach Ansprüchen 1-3, worin die Gruppe -A-Z die Formel _nu bedeutet.

   CH,

   5. Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 2, worin eine der Gruppen Z Halogen oder eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und die andere Wasserstoff ist.

   6. Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 5> worin die Gruppe Z Halogen oder eine freie> verätherte oder ver- . esterte Hydroxygruppe₄ gebunden an ein tertiäres Kohlenstoffatom j ist.

   7. Verbindungen nach Ansprüchen l_s 5 und 6, worin die Gruppe -A-Z die Formel ,. CH, bedeutet,

   - C - OH

   8. Verbindungen nach Ansprüchen 1 - 7» worin R^ niederes Alkyl ist,

   9. Verbindungen nach Ansprüchen 1-8, worin R^ Äthyl ist,

   lo.. Verbindungen nach Ansprüchen 1-9» worin X Nitro, 3098,27/1171 - ί-

   Jod, Brom oder Chlor und Y Trifluormethyl sind.

   11. Verbindungen nach Ansprüchen 1 - 9i worin X Nitro und Y Brom oder Chlor sind.

   12. Äthyl N-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-i8O-butyrimidat.

   13. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäss Ansprüchen 1-12, zusammen mit einem geeigneten Träger.

   14. Verfahren zur Herstellung von N-Arylimidatverbindungen nach Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß/ein N-Arylimidohalogenid der allgemeinen Formel

   Hai

   worin X, Y und A die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, Z Wasserstoff, Halogen oder eine verätherte Hydroxygruppe ist und Hai Halogen bedeutet, der Alkoholyse unterwirft durch Umsetzung mit einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel

   R₁OH (III)

   oder einem Salz davon, worin R₁ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.

   15. Verfahren nach Anspruch 1^, dadurch gekennzeichnet, daß Hai in der Formel (II) Chlor ader Brom ist·

   16. Verfahren nach Ansprüchen 1*1 und 15» dadurch gekennzeichnet , daß die Alkoholyse mit einem Sa> äer Verbindung der allgemeinen 'Formel (III) durchgeführt wird»

   309927/1171

   17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz ein Alkalisalz ist.

   309827/1171