DE2259784B2 - 2-alkylmercapto-5-(3-jodpropargyloxy)-pyrimidine - Google Patents

Description

OH

(H)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Propargylhalogenid in an sich bekannter Weise alkyliert und das entstandene Produkt in 3-Stellung der Propargylkette in an sich bekannter Weise jodiert.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind 2-Alkylmercapto-5-(3-jodpropargyloxy)-pyrimidine der allgemeinen Formel I

RS

CCH₃C S= CJ

(1)

N-

40

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Gegenstand der Erfindung sind ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.

Aus der Literatur sind 3-Jodpropargylaryl- und 3-Jodpropargylbenzyläther, die antimikrobiell wirksam sind, bekannt.

Es wurde nun festgestellt, daß von 2-Alkylmcrcapto-5-hydroxypyrimidinen abgeleiteteÄther, d. h. die obengenannten 5-(3-Jodpropargyloxy)-pyrimidine der allgemeinen Formel 1, im Vergleich zu den bekannten Verbindungen wesentlich stärkere antimykotische Wirkungen besitzen. Das antimykotische Wirkungsspektrum ist sehr breit und richtet sich gegen pathogene sowie saprophyte niedere Pilze (Microfungi, d. h. Phycomycetes, Mycomycetes und Deuteromycetes), also Schimmel- und Hefepilze und den Hefepilzen ähnliche Mikroorganismen.

In Anbetracht ihrer antimykotischen Wirksamkeit und der Breite ihres Wirkungsspektrums übertreffen einige der neuen Verbindungen selbst die wirksamsten der derzeit benutzten synthetischen Antimycotica und Antibiotica, wie Griseofulvin, Nystatin und Amphotericin, und zeigen außerdem eine abtötende Wirksamkeit gegenüber Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus.

Es handelt sich insgesamt um Stoffe mit sehr geringer Toxizkät und ohne merkbare Reizwirkungen auf die Haut. Zum Beispiel verendete nach peroraler Verabreichung von 2-Methylmercapto-5-(3-jodpropargyloxy)-pyrimidin an weißen Mäusen und Ratten in einer Dosis von 3,0 g/kg kein Tier.

Gemäß der Erfindung werden die 2-Alkylmercapto-5 - (3 -jodpropargyloxy) - pyrimidine der allgemeinen Formel 1 dadurch erhalten, daß man ein 2-Alkylmercapto-5-hydroxypyrimidinderivat der allgemeinen Formel Il

RS

OH

(H)

in der R die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einem Propargylhalogenid alkyliert und das entstandene Produkt in 3-Stellung der Propargylkette in an sich bekannter Weise jodiert. Als Propargylhalogenid wird Propargylbromid bevorzugt.

Die Alkylierung mit einem Propargylhalogenid erfolgt zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran. Dioxan, Acetonitril oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines den entstandenen Halogenwasserstoff bindenden Mittels, wie insbesondere von wasserfreiem Alkalimetallcarbonat, bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.

Die nachfolgende Jodierung des 5-Propargyloxypyrimidinderivates führt man am besten mit elementarem Jod in 'rinem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und in Gegenwart einer wäßrigen Alkalimetallhydroxidlösung durch.

Für die Alkylierung des 5-Hydroxypyrimidinderivaics der allgemeinen Formel 11 kann man natürlich auch ein 3-Jodpropargylhalogenid verwenden; dieser Weg ist allerdings nicht besonders vorteilhaft, da das AlkylierungsmiUel schwer zugänglich ist. Die direkte, in den Beispielen angeführte Jodierung ist einfacher und bequemer.

Es folgen Beispiele zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 4,9 g 2-Methylmercapto-5-hydroxypyrimidin und 4,4 g Propargylbromid in 80 ml Aceton gibt man 5,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat hinzu und läßt die Reaktionsmischung unter Rühren und Rückfluß 12 Stunden lang sieden. Danach filtriert man die ausgeschiedenen anorganischen Salze ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Äther, schüttelt die Lösung zunächst mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser aus. Nach Trocknen der Lösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat destilliert man den Äther ab und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Das erhaltene kristalline 2-Methylmercapto-5· propargyloxypyrimidin schmilzt bei 85 bis 87° C.

Zu einer Lösung von 3,8 g 2-Methylmercapto-5-propargyloxypyrimidin in 35 ml Äthanol gibt man unter Rühren gleichzeitig 26,5 ml einer 10%igcn wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 7,15 g Jod hinzu, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Kühlung von außen zwischen 15 bis 20°C hält. Danach rührt man noch 1 bis 2 Stunden weiter und läßt schließlich das Reaktionsgemisch im

Kühlschrank abkühlen. Das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugt und mit 50%igem Äthanol gewaschen. Das erhaltene 2-Methylmercapto-5-(3-jodpiopargyloxyVpyrimidin schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 138 bis 14Γ C.

Beispiel 2
A. Herstellung des Ausgangsmaterials

Zu einer Lösung von 36,4 g 2-MercaptG-4-hydroxy-5-methoxypyrimidin in 275 ml einer 15%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung gibt man unter kräftigem Rühren 35,3 g Diäthylsulfat hinzu und erwärmt das Reaktionsgemisch langsam auf 85° C. Nach 3 Stunden Erwärmeu wird die Reaktionsmischung mit Salzsäure auf pH 2 bis 3 angesäuert und abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugt ynd mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das erhaltene 2-Äthylmercapto-4-hydroxy-5-methoxypyrimidin bei 140 C.

Ein Gemisch aus 31,8g 2-Äthylmercapto-4-hydroxy-5-methoxypyrimidin und 96 ml Phosphoroxychlorid wird 3 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach dampft man das überschüssige Phosphoroxych'orid unter vermindertem Druck ab und verrührt den Rückstand mit zerkleinertem Eis. Das ausgeschiedene Produkt extrahiert man 4mal mit je 50 ml Chloroform, den Extrakt trocknet man mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft ihn zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 650 ml _J0 Äthanol und scheidet das kristalline 2-Äthylmercapto^-chlor-S-methoxypyrimidin durch Zusatz von Wasser aus. Fp. 66 bis 67° C.

In einer Mischung aus 300 ml Wasser, 150 ml Äthanol und 7,5 ml Ammoniak werden 15 g 2-Äthylmercapto^-chlor-S-methoxypyrimidin und 60 g Zinkpulver unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach 4 Stunden filtriert man das Zinkpulver ab und engt das FiI-trat auf etwa \,j des Ausgangsvolumens ein. Den Rückstand extrahiert man mit Chloroform, und nach Trocknen mit Calciumchlorid dampft man den Chloroformextrakt ein. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Das erhaltene 2-Äthylmercapto-5-methoxypyrimidin siedet bei 86° C/0,4 Torr.

In einem Autoklav erhitzt man ein Gemisch aus 2 - Äthylmercapto - 5 - methoxypyrimidin, 9 ml Ammoniak und 5 ml Wasser 6 Stunden auf 180° C. Aus dem Reaktionsgemisch entfernt man dann das nicht umgesetzte 2 - Äthylmercapto - 5 - methoxypyrimidin durch Ausschütteln mit Chloroform und säuert die wäßrige Lösung mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgeschiedene 2-Äthylmercapto-5-hydroxypyrimidin wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das Produkt bei 119 bis 120°C.

B. Herstellung vcn 2-Äthylmercapto-5-(3-jodpropargyloxy)-pyrimidin

Ein Gemisch aus 1,08g 2-Äthylmercapto-5hydroxypyrimidin, 0,88 g Propargylbromid, 1,05 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 16 ml Aceton wird 11 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach saugt man die ausgeschiedenen anorganischen Salze ab, dampft das Filtrat ein und löst den Rückstand in Äther. Die ätherische Lösung schüttelt man mit 5%igem Ammoniak und mit Wasser aus und trocknet sie dann mit wasserfreiem Maenesiumsulfat; nach Filtrieren dampft man das Filtrat zur Trockne ein. Das erhaltene 2-Ätb.ylmercapto-5-propargyloxypyrimidin schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 119 bis 120⁰C.

In eine Lösung von 1,1 g 2-Äthylmercapto-5-propargyloxypyrimidin in 50 ml Äthanol gibt man 7,2 ml eioer 10%igcn wäßrigen Natriumhydroxidlösung und unter Rühren 1,94 g zerriebenes Jod. Nach ^l/₂ Stande Rühren saugt man das ausgeschiedene kristalline

2 - Äthylmercapto - 5 - (3 - jodpropargyloxy) - pyrimidinab;Fp. HO⁰C.

Beispiel 3

A. Herstellung des Ausgangsmaterials

Eine Lösung von 31,6 g 2-Mercapto-4-hydroxy-5-methoxypyrimidin in 500 ml Äthanol vermischt man mit einer Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 9,2 g Natrium und 150 ml Äthanol. Danach gibt man 27 g Propylbromid hinzu und kocht das Reaktionsgemisch

3 Stunden lang unter Rückfluß. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze saugt man noch heiß ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand lest man in möglichst wenig Wasser, und nach Entfärben mit Aktivkohle säuert man die Lösung mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgeschiedene 2-Propylmercapto - 4 - hydroxy - 5 - methoxypyrimidin saugt man ab und wäscht es mit Wasser; Fp. 143 bis 144° C.

Ein Gemisch aus 30 g 2-PropylmeΓcapto-4-hydroxy-5-methoxypyrimidin und 90 ml Phosphoroxychlorid wird 3 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert und der Rückstand mit Eis zersetzt. Das ausgeschiedene ölige Produkt extrahiert man mit Chloroform; nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Calciumchlorid verdampft man das Chloroform und fraktioniert den Rückstand im Vakuum. Das erhaltene 2-PropylmeΓcapto-4-chlor-5-methoxypyrimidin liegt in Form eines Öls vor; Kp. 119³C/0,4 Torr.

Ein Gemisch aus 20 g 2-PrOPyImCrCaPtO^-ChIOr-5-methoxypyrimidin, 80 g Zinkpulver, 10 ml Ammoniak, 200 ml Äthanol und 400 ml Wasser wird 5 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der unlösliche Rückstand wird noch heiß abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Den Chloroformcxtrakt trocknet man mit Calciumchlorid, dampft das Chloroform ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Das erhaltene 2-Propylmercapto-5-methoxypyrimidin ist eine farblose ölige Flüssigkeit mit Kp. 100 bis 105° C/0,6 Torr.

In einem Autoklav werden 3 g 2-Propylmercapto-5-methoxypyrimidin mit 9 ml Ammoniak 6 Stunden lang auf 180° C erhitzt. Danach schüttelt man das Reaktionsgemisch mit Chloroform aus und säuert die wäßrige Schicht mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 an. Das ausgeschiedene 2-Propylmercapto-5-hydroxypyrimidin schmilzt nach Ausfällen mit verdünntem Ammoniak bei 101 bis 102^f C.

B. Herstellung von 2-Propylmercapto-5-(3-jodpropargyloxy)-pyrimidin

Ein Gemisch aus 0,8 g 2-Propylmercapto-5-hydroxypyrimidin, 0,6 g Propargylbromid, 0,71 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 13 ml Aceton wird 8 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach filtriert man die ausgeschiedenen anorganischen Salze ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein

und löst den Rückstand in 50 ml Äther. Die ätherische Lösung schüttelt man mit 5%igem Ammoniak (2mal mit je.20 ml) und Wasser aus, trocknet sie dann mit Magnesiumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Das 2-Propylmercapto-5-proparpyloxypyrimidin erhält man in Form eines dunkelbraunen UIs, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Zu einer Lösung von 0,8 g rohem 2-Propylmercapto-5-propargyloxypyrimidin in 35 ml Methanol gibt man langsam unter Rühren zunächst 4,8 ml einer 10%igen wäßngen Natriumhydroxidlösung und dann 1,3 g zerriebenes Jod hinzu. Man rührt 1 Stunde bei 20⁰C und bringt dann durch Zutropfen von 3 ml Wasser das 2- Propylrr-ercapto-5-(3-jodpropargyloxy)-pyrimidin zur Ausscheidung, das abgesaugt und mit 50%igem Methanol gewaschen wird; Fp. 90⁰C.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 2,0 g 2-w-Butylmercapto-5-hydroxypyrimidin, 25 ml Aceton, 1,39 g Propargylbromid und 1.64 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird 10 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach saugt man den ungelösten Anteil ab und dampft das Filtrat ein. Den dunkelbraunen Rückstand löst man in 50 ml Äther und schüttelt die Lösung 3mal mit je 20 ml einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und 2mal mit einem gleichen Volumen Wasser aus. Die so behandelte ätherische Lösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Äthanol und entfärbt die Lösung mit Aktivkohle. Das Filtrat wird durch Destillation vom Äthanol befreit und das erhaltene ölige 2-n-Butylmercapto-5-propargyloxypyrimidin in Rohform weiterverarbeitet.

Zu einer Lösung von 1,63 des obigen Rohproduktes in 20 ml Äthanol tropft man langsam unter Rühren und äußerem Kühlen 9,6 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung unter gleichzeitiger Zugabe von 2,6 g Jod hinzu. Die Reaktionsmischung wird noch 1 Stunde lang gerührt und dann im Eisbad abgekühlt. Das ausgeschiedene 2-n-Butylmercapto-5-(3-jodpropargyloxy)-pyrimidin wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert;Fp. 78'C.

Beispiele 5 bis 10

Im folgenden werden zur Veranschaulichung des therapeutischen Effekts der erfindungsgemäßen Verbindungen Vergleichsverbindungen gegenübergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Vergleichsverbindungen und die erzielten Ergebnisse lassen sich der folgenden Tabelle 1 entnehmen. Die Arbeitsweise zur Erzielung dieser Ergebnisse wird nachstehend an Hand des 2-Methylmercapto-5-(3-jodpropargyloxy)-pyrimidins näher erläutert.

Akute Toxizität
(Beispiel 5)

60

LD₅₀ (210mg/kg), Mäuse, intraperitoneale Verabreichung. Nach peroraler Applikation ist die akute Toxizität sehr gering, denn nach einer Dosis von 10 g/kg verendete bloß 1 Tier von 10. Bei Ratten beträgt LD₅₀ nach intraperitonealer Verabreichung 118 mg/kg; nach peroraler Applikation verendete nach einer Dosis von 7,5 g/kg 1 Tier von 10.

Dreimonatiger Toxizitätstest
(Beispiel 6)

Der geprüfte StolT (0,5%ige Lösung in 70%igem Äthanol) und das benutzte Lösungsmittel wurden 3 Monate lang auf die Haut von in Gruppen gehaltenen Hunden (Beagie Rasse) 1- bis 3rnal täglich aufgetragen. Pathologisch-anatomische und histopathologische Untersuchungen ergaben keine Gewebeveränderungen, welche mit der Applikation des geprüften Stoffes oder des benutzten Lösungsmittels zusammenhängen könnten.

Prüfung der Reizwirkung
(Beispiel 7)

Diese Prüfung wuide an Ohrenmuscheln von Kaninchen durchgeführt, und zwar durch Auftragen einer 0,l%igen Lösung der Verbindung in 70%igem Äthanol 20 Tage lang. Die histologische Untersuchung ergab keine Veränderungen, die durch die Reizwirkung des Stoffes verursacht wurden.

Bei analogen mit Haloprogin (2,4,5-Trichlorphenyl-3-jodpropargyläther; J. H. W e i k e 1, jr., M. J. B a r t e k, Toxicology Appl. Pharmacol., Bd. 22, 375, 1972) durchgeführten Prüfungen wurden nach der parenteralen als auch nach der peroralen Applikation Zeichen einer Reizwirkung festgestellt. Bei einer Prüfung der subakuten dermalen Toxizität wurden ebenfalls Reizwirkungen beobachtet.

Bewertung der antimykotischen Wirksamkeit in vitro (Beispiel 8)

Die Bewertung wurde mit Hilfe einer Reihe von pathogenen und nichtpathogencn niedrigen Pilzen durchgeführt (vgl. Tabelle 1). Aus der Tabelle 1 kann man entnehmen, daß 2-Methylmercapto-5-(3-jodpropargyloxyVpyrimidin ein Breitspektrummittel darstellt und daß es zu den wirksamsten Antimykotika gehört. Es wurde nach der Methode der minimalen Hemmkonzentration (MHK) gearbeitet. Die Vergleichsverbindungcn:Tolnaftat = O-(2-Naphthyl)-N-methyl-N-(3-tolyl)-thiocarbaminat; Haloprogin = 2,4.,5-Trichlorphenyl - 3 - jodpropargyläther; Clotrimazol = p-Chlorphenyl-diphenylmetnyl-1 -imidazol.

Bewertung der Wirksamkeit
gegenüber Trichomonanden

(Beispiel 9)

2 - Methylmercapto - 5 - (3 - jodpropargyloxy) - pyrimidin weist neben hervorragender antimykotischer Wirksamkeit auch eine gute trichomonadozide Aktivität auf. Die minimale trichomonadozide Konzentration gegenüber Trichomonas vaginalis und T. foetus beträgt etwa 6 mcg/ml.

Klinische Prüfungen
(Beispiel 10)

Die Vorteilhaftigkeit des 2-Methylmercapto-5-(3-jodpropargyloxy)-pyrimidins beruht auf dessen breitem Spektrum der antimikrobiellen Wirksamkeit. Es ist nicht nur gegenüber Schimmelpilzen, sondern auch gegenüber Hefepilzen und ähnlichen Mikroorganis-

men wirksam. Bei klinischen Orienticrungsversuchen wurden Lösungen mit einer Konzentration von 0,1, 0,2 und 0,5% verwendet. Als Lösungsmittel diente 90%iges wäßriges Äthanol mit einem Zusatz von 10% Diäthylenglykol. Eine gute Wirksamkeit zeigte bereits die Lösung mit der niedrigsten Konzentration, ande-

Tabelle 1

MHK-Werte (in mcg/ml) von 2-RS-5-(3-jodpropargyloxy)-pyrimidinen bei 9 Stämmen pathogener und nichtpathogener niedriger Pilze im Vergleich mit MHK-Werten von einigen bekannten Präparaten und Antibiotika.

rerseits war die Anzahl der Fälle der Unverträglichkeit sogar bei der 0,5%igen Konzentration gering.

Das Präparat bewährte sich gut bei durch Schimmelpilze, d. h. Trichophyton-species, und bei durch Hefepilze, d. h. Candida-species, verursachten Dermatomykosen.

Stoff

TM

TR

TV

EF

CT

CN

TC

R = CH₃ 0,6 0,6 0,3 0,6 0,6 0,6 0,6 0,3

C₂H₅ 0,6 0,6 0,3 0,6 0,6 0,6 0,6 0,3

n-C₃H- 0,6 0,6 0,3 0,6 0,6 0,3 0,6 0,1

n-C₄Hc, 0,6 0,6 0,3 0,6 0,6 0,3 0,3 0,05

1-C₄H₉ 0,6 0,6 03 0,6 0,6 0,3 0,3 0,05

Tolnaftat 0,3 0,6 0.3 0,6 0,3 _ _ _

Clotrimazol 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 5,0 5,0 2,6

Haloprogin 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 1,2 0,6 0,6

Nystatin 2,5 15 1,2 2,5 2,5 2,5 2,5 0,6

Amphotericin B 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 1,2

Griseofulvin 2,5 2,5 2,5 5,0 2,5 — — —

Erklärung der Zeichen und Abkürzungen:

TM = Trichophyton mentagraphytes.

TR = Trichophyton rubrum.

TV = Trichophyton verrucosum.

MG = Microsporum gypseum.

EF = Epidermophyton floccosum.

CA = Candida albicans.

CT = Candida tropicalis.

CN = Cryptococcus neofurmans.

TC = Trichosporon cutaneum.

Das Zeichen (-) bedeutet, daß keine Wuchsinhibition bei einer Konzentration von bis zu 50 mcg/ml beobachtet wurde.

0,3 0,3 0,3 0,1 0,1 _

5,0 1,2 1,2 12

Beispiele 11 und 12

Die Bestimmung der Toxizität (Beispiel 11) und weitere übliche vorklinische Prüfungen wurden mit 2 - Methylmercapto - 5 - (3 - jodpropargyloxy)- pyrimidin durchgeführt, das im folgenden der Einfachheit halber als »Methylderivat« bezeichnet wird. Nachfolgend werden Ergebnisse von Vergleichsversuchen mit Haloprogin (2,4,5 - Trichlorphenyl - 3 - jodpropargylather; J. H. We i k e 1, jr., M. J. B a r t e k, Toxicology Appl. Pharmacol., Bd. 22, 375,1972) angegeben:

Tabelle 2
Akute Toxizität

Stoff

Tierart

Verabreichungsweise

LD₅₀ (mg/kg)

Methylderivat	Maus	p.o.	10000
	Maus	i.p.	210
	Ratte	p.o.	7 500
	Ratte	i.p.	118
Halcprogin*)	Maus	p.o.	3000
	Maus	i.p.	183
	Ratte	p.o.	5600
	Ratte	i.p.	152

*1 Diese Werte wurden der Benannten Arbeit entnommen.

Ferner wurde das Methylderivat einer toxikologischen Prüfung (Beispiel 12) mit Wistar-Ratten beiden Geschlechts unterworfen. Die Anzahl der Tiere betrug 27 Männchen und 27 Weibchen in 9 Gruppen. Der Versuch lief 3 Monate; in den einzelnen Tiergruppen wurden folgende Dosen verabreicht:

Tabelle 3

Methyl- 0,5%ige Lösung Haut- 1 χ täglich

derivat bestreichen

0,5%ige Lösung Haut- 3 χ täglich

bestreichen Solvens Haut- 1 χ täglich

bestreichen Haut- 3 χ täglich

bestreichen

Destilliertes Haut- 1 χ täglicl:

Wasser bestreichen

Zusammensetzung des benutzten Solvens

Äthanol 95%ig 835,0 g

Triäthylenglykol 100,0 g

Isopropylmyristat 10,0 g

Destilliertes Wasser 50,0 g

Mit Ausnahme des destillierten Wassers wurden c genannten Stoffe jeweils zwei Tiergruppen verabreicl die erste Gruppe hatte intakte Haut, die zwe

609 508/

skariifiziene Haut. Von der Versuchsstelle wurden nach Beendigung des Versuchs Hautproben zur histopathologisehen Untersuchung genommen. Ergebnis dieser^x ersuche: Das Methylderivat beeinflußt den Zustand vnd das Verhalten der Versuchstiere nicht. Es wurden weder Zeichen einer toxischen Wirkung noch Zeichen einer Lokalreizuns beobachtet. Wiihrend des Versuche* verendete kein Tier; das Körperwachstum und der Nahrungsverbrauch wurden durch den geprüften Stoff nicht negativ beeinflußt. Die im Verlauf und am Ende des Versuches durchgeführte hämatoloeische Untersuchung ereab keine

schädliche Wirkung des verabreichten Stoffes auf die Blutbildung. Ebenfalls zeigten die Ergebnisse einer biochemischen Untersuchung, daß der verabreichte Stoff die verfolgten biochemischen Werte nicht beeinflußt.

Bei der pathologisch-anatomischen und histopathologischen Untersuchung wurden ebenfalls keine Veränderungen festgestellt, welche eine eventuelle toxische Lokal- oder Allgemeinschädigung durch den verabreichten Stoff beweisen wurden. Wiederholte dreimonatige Verabreichung des geprüften Stoffes beeinflußte nicht das Gewicht der untersuchten Organe.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 2 - Alkylmercapto - 5 - (3 - jodpropargyloxy)-pyrimidine der allgemeinen Formel

OCH,C =

(D

IO

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Alkylmercapto-5-hydroxypyrimidinderivat der allgemeinen Formel II