DE2251199A1

DE2251199A1 - Verfahren zur herstellung von pyrazolone enthaltenden tabletten

Info

Publication number: DE2251199A1
Application number: DE2251199A
Authority: DE
Inventors: Hans-Georg Freuer; Dietrich Dr Hiller; Herbert Dr Mueller; Klaus Naperski; Gerhard Dr Ross; Walter Tillmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-10-19
Filing date: 1972-10-19
Publication date: 1974-05-02
Also published as: DE2251199B2; ES419603A1; AT343817B; FR2247207A1; FR2247207B1; BE806290A; ZA738102B; NL180477B; DK144872B; ATA884773A; JPS5217086B2; DK144872C; NL180477C; JPS4971131A; DE2251199C3; NL7314098A; GB1446237A

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & BrüningO 25 1 1 99

Aktenzeichen: UOE 72/F 317

Datum: 10. Oktober 1972 Dr. D/stl

Verfahren zur Herstellung von Pyrazolone enthaltenden Tabletten

Die Erfindung' betrifft die Herstellung von relativ zur VJirkstoff-Dosierung kleinen,-ein oder mehrere Pyrazolone und gegebenenfalls . zusätzlich Coffeinverbindungen enthaltenden, mechanisch stabilen und haltbaren Tabletten. ' .

Die Herstellung von anaigetisch und antipyretisch wirksamen Pyrazolon-Verbindungen enthaltenden Tabletten mit pharmazeutisch und mechanisch guten Eigenschaften ist schwierig und meistens nur zum Teil durch den Zusatz hoher Hilfstoffmengen zu erreichen.

Medizinisch angewandte Pyrazolon-Verbindungen mit und ohne Zusatz von Coffeinverbindungen wie z.B. Dirnethylaminophenyldimethylpyrazolon, Phenyldimethylpyrazolon, Isopropylantipyrin, Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaures Natrium sowie Kombinationen aus Dimethylarriinophenyldimethylpyrazolon und Phenyldimethylpyrazolonmethylamlnomethansulfonsaurem Natrium lassen sich infolge ihrer aerophilen Eigenschaften'nicht ohne Überwindung technischer Schwierigkeiten zu Tabletten verarbeiten.

Die Subs-tanzen zeigen vielfach schlechtes Fließverhalten und müssen deshalb mit relativ hohen Mengen an Hilfsstoffen gemischt werden. Diese Mischungen werden nach .dem Stand der Technik - meist nach vorheriger Feucht- oder Trockengranulation - auf bekannte Weise zu Tabletten verarbeitete

Infolge der schlechten Tablettierungseigenschaften der meist im Bereich von 0,3 bis 0,55 g in. der einzelnen Tablette relativ hoch dosierten Wirkstoffe,, zeigen nach dem Stand der Technik

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hergestellte Tabletten schon hei Herstellung, Verpackung, und Ls-_:i gorung Neigung κ um Deckeln, hohen Abrieb und Brüchigkeit. .Diene·, Tatsache macht es auch problematisch, solche Tabletten in moderne Durchdrückpackungen zu verpacken, weil die Tabletten beim Entnehmen aus solchen Packungen vielfach zerbrechen.

Bei Verpressung mit höhorem Pressdruck verbessern sich die mechanischen Eigenschaften dieser Tabletten nur gering. Ihre Zerfallszeiten steigen jedoch ganz erheblich an.

Die Neigung zum Deckeln der Tabletten tritt ganz besonders stark beim Vorpressen mit bikonvexen und nicht runden Stempeln auf, so daß im allgemeinen nur relativ groß erscheinende runde Tabletten mit flachen Oberflächen industriell herstellbar sind.

Pyrazolone enthaltende Analgetica-Tabletten sind meist entsprechend ihrer Dosie.rung relativ groß. Sie haben z.B. bei einer Wirkstoffmenge von 500 mg Tablettc-nendgewicht bis zu 750 ing bei einem Durchmesser von 13 mm. Solche Tabletten laasn sich nur noch schlecht als Ganzes schlucken. Ihre Zerfallszeit ist vom Pressdruck abhängig. Darüber hinaus zeigen sie auch im Laufe der Lagerung nicht selten Tendenz zur Nachhärtung.

Zahlreiche Versuche, die vorstehend genannten Nachteile zu beseitigen, d.h. mechanische Eigenschaften, Zerfall und Größe von Pyrazolon-Tabletten zu optimieren, haben seit Jahren keine wesentlichen Erfolge gebracht.

Pyrazolone neigen unter dein Einfluß von Sauerstoff, von Licht und/oder Säuren jeder Art leicht zu meist fleckigen :V0PFärbungen und zur Bildung von Eutektica. Aus diesemGrunde kommt der Auswahl geeigneter Hilfsstoffe zur Herstellung von Tabletten ,mit diesen Wirkstoffen ganz besondere Bedeutung für die Stabilität der Zubereitung zu.

Aus der Literatur (H. Böhme, K. Hartke, Deutsches Arzneibuch,

7. Ausgabe 1968, Kommentar, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1969, Seite 1211, vorletzter Absatz) ist z.B.

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bekannt, daß Polyglykole mit einer Reihe von Stoffen unverträglich sind. Von Aminophenazon (Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon') als. Prototyp .der Pyrazolone werden in der obengenannten Literaturstelle Verfärbungen mit Polyglykolen beschrieben.

Nach dem Stand der Literatur war also nicht damit zu rechnen, daß als wasserlösliche Hilfsstoffe (Bindemittel) für Tabletten an sich bekannte Polyglykole sich zur Tablettierung von Pyrazolonen eignen könnten.

Es wurde nun im Gegensatz zum literaturbekannten Stand der Technik' überraschend gefunden, daß man mit geringsten Mengen von Hilfs- stoffen, als Ganzes sehluckbare, relativ zur Wirkstoff-Dosierung kleine und haltbare Pyrazblon-Tabletten auch in gewölbter Oblong- form herstellen kann, wenn man die Wirkstoffe unter Zusatz von 5 bis ¹IO % Polyäthylenglykol 2000 bis 20,000 gegebenenfalls nach vorheriger Granulation und gegebenenfalls unter Zusatz von kleinen Mengen von Gleitmitteln tablettiert. Der Zusatz an Polyglykol beträgt vorzugsweise weniger als 25 %> Jede Tablette enthält vor zugsweise 300 bis 600 rag Wirkstoffe.

Die so erhaltenen Tabletten können praktisch ohne Geschmacksbe lästigung als Ganzes auch ohne Na htrinken von Wasser geschluckt werden. Sie zerfallen in künstlichem Magensaft bei 37°C in einigen Minuten unter Freigabe des Wirkstoffes, da der zugesetzte Hilfsstoff gut wasserlöslich ist. .

Ihre Haltbarkeit ist auch bei den üblichen tropenähnlichen Belastungsprüfungen einwandfrei, vor allem zeigen diese Tabletten praktisch keine Neigung zu fleckiger Verfärbung. Auch die mecha nischen Eigenschaften sind sehr gut, so daß z.B. auch Verpackung in moderne Durchdrückpackungen möglich ist. '

Nicht bekannt und auch für den Fachmann überraschend war es ferner, daß der alleinige Zusatz geringer Mengen an Polyglykolen in Mengenverhältnissen von 5 bis ^O % zu optimalen Tabletten führt, die sich in jeder gewünschten Form (z.B. in Form leicht schluckbarer, ge-

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wölbter Oblorigtab leiten) verprossen lassen und sowohl gute mechanische als auch pharmazeutische Eigenschaften besitzen.

Die Formlinge können zum Schutz gegen U.mwelteinflüsse und zur Geschmackskaschierung mit einem Film oder einer Drageedecke gegebenenfalls mit Aromazusatz überzogen werden.

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Beispiel 1 ~ ⁵ " HOE 72/F

Es werden Tabletten zu 0,5 g Pheny Idi nie thyJpyrasoionme thy land nomethansulioiisaurem Natrium hergestellt,

Zusammensetzung:

Phenyldimethylpyrazolonmethyl- ' 500 mg aminomethansulfonsaures Natrium

Polyäthylenglykol ¹JOOO 47 mg

Magnesiumstearat , 3 mg

550 mg

Herstellung;

Phenyldxmethylpyrazolonmethylaminomethansuifonsaures Natrium wird mit dem Polyglykol auf eine Korngröße zwischen 2 mm und 0,3 mm granuliert. Das Magnesiumstearat kann der Mischung oder dem Granulat zugesetzt werden. ^v

Das Granulat wird zu gewölbten Öblongtabletten (Länge 16 mm, Breite 8 mm) mit einem Endgewicht von 550 mg verpreßt.

Die Tabletten haben ausgezeichnete mechanische Eigenschaften.

Sie sind in künstlichem Magensaft nach der Methode des Deutschen Arzneibuches nach maximal 8 bis 10 Minuten völlig zerfallen,

Beispiel 2 - " . ■

Es werden Tabletten aus

0,2 g Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon und 0,3 g Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaurem Natrium hergestellt.

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HOE 72/]	F 317
200,0	mg
300,0	«ig -
97,0	mg
3,0	mg

-S- Zus ammenset zung:

Dimethylaminopheny.!dimethylpyrazolon Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaures Natrium

Polyäthylenglykol 4000 Magnesiumstearat

. 600,0 mg

Herstellung:

Die Mischung des Dimethy laminopheny ldiiethy Ipyrazolons und des Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsauren Natriums wird mit dem Polyglykol auf eine Korngröße zwischen 2 mm und 0,3 mm granuliert.

Der Mischung oder dem fertigen Granulat wird das Magnesiumstearat zugesetzt.

Das.Granulat wird zu Oblongtabletten (Länge 16 mm, Breite 8 mm) mit einem Endgewicht von βΟΟ mg verpreßt.

Die Tabletten haben ausgezeichnete mechanische Eigenschaften und können bequem als Ganzes geschluckt werden. Sie sind in künstlichem Magensaft nach der Methode des Deutschen Arzneibuches nach etwa 10 Minuten völlig zerfallen.

Beispiel 3

Es werden Tabletten zu

550 mg Phenyldimethylpyrazolon mit Coffeinzitrat hergestellt.

Zusammensetzung;

PhenyldimethyIpyrazolon mit Coffeinzitrat 550,0 mg

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HOE 72/P 3 If

Polyäthylenglykol 4000 74,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

625 mg

Herstellung:,

Pheny ldimethy lpy raz olon mit. Coffeinzitrat wird rait dem Polyglykol auf eine Korngröße'zwischen 3 mm und 0,3 mm granuliert.

Der Mischung oder dem Granulat wird das Magnesiumstearat zugesetzt.

Das Granulat wird zu Oblongtabletten (Länge 17 nun:, Breite 8 mm) mit einem Endgewicht von 625 mg verpreßt. ■

Die Tabletten haben ausgezeichnete mechnische Eigenschaften und können bequem als Ganzes geschluckt werden... Sie sind in künstlichem Magensaft nach der Methode des Deutschen Arzneibuches nach maximal 10 Minuten völlig zerfallen.

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Claims

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Patentansprüche

(l). Verfahren zur Herstellung von relativ zur Wirkstoff-Dosierung kleinen, ein oder mehrere Pyrazolone und gegebenenfalls Coffeinverbindungen enthaltenden, mechanisch stabilen und haltbaren Tab- · ' letten, dadurch gekennzeichnet, daß man als überwiegenden Hilfsstoff Polyäthylenglykole 2000 bis 20.000 in Konzentrationen zwischen 5 und hO % und gegebenenfalls ein Gleitmittel zusetzt und das Geraisch, gegebenenfalls nach vorheriger Granulation,zu Tabletten verpreßt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch aus Wirk- und Hilfsstoffen, granuliert und anschließend zu Tabletten verpreßt. .
3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Hilfsstoff 5 bis 25 % Polyäthylenglykol zugesetzt wird.

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