DE2241566A1 - Neue propenylaminderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

DR. E. WIEGAND DIPLWNG. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

München Hamburg TELEFON: 555476 8000 .MÖNCHEN 15, TELEGRAMMe=KARPATENT " NUSSBAUMSTRASSE

24. August 1972 W 41 293/72 - Ko/DE

Sumitomo Chemical Comp., Ltd. Osaka / Japan

Neue Propenylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung befaßt sich mit neuen Propenylaminderivaten, pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon und Verfahren zu deren Herstellung.

Erfindungsgemäß werden neue PropenyIderivate entsprechend der allgemeinen Formel

X-CH₂CH=CHIf 1

(D

worin B..., R«, X und A die nachfolgend angegebene Bedeutung besitzen, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, die als antipsychotische, beruhigende, analgetische, antikonvulsive, antihypertensive und antiinflammatorische Mittel wertvoll sind, angegeben. Die Pro·

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penylaminderivate gemäß der Erfindung können durch Umsetzung der entsprechenden Propenylhalogenide mit einem Aminderivat hergestellt werden.

Insbesondere betrifft die Erfindung neue Propeny1-aminderivate entsprechend der allgemeinen Formel

-CH₂

CH=CHN A

(D

worin R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe, Nitro-, Amino-, niedere Alkanoylamino- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe und A einen Rest aus der Gruppe von

CH - N

worin R« ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe und R- ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen.

worin Rc ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe und R₆ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen,

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IH

worin R₇ ein Wasserstoffatorn, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen, und

^E8

worin Rg ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe und η die Zahlen O₅. 1 oder 2 darstellen, bedeuten.

Die hier angewandten Ausdrücke "niedere Alkylgruppe", "niedere Alkoxygruppe^ und "niedere Alkanoylgruppe" bezeichnen derartige Gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die sowohl geradkettig als auch verzweigtkettig sein können. Der Ausdruck niedere Alkylgruppe umfaßt somit beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, n-Hexylgruppen und ähnliche Gruppen, der Ausdruck niedere Alkoxygruppen umfaßt beispielsweise Methoxy-, ΐ-thoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxygruppen und ähnliche Gruppen und der Ausdruck niedere Alkanoylgruppen umfaßt beispielsweise Acetyl-, Propionylgruppen und ähnliche Gruppen. Mit dem Ausdruck "Halogenatome" werden Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome umfaßt.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß ein Propeny!halogenid entsprechend der allgemeinen Formel

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^Rl

- CH₂CH=CH - Z

(H)

worin R.J, R₂ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel

-O

(III)

worin A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird und erforderlichenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon überführt wird.

Die als Ausgangsmaterialien gemäß der Erfindung eingesetzten Propenylhalogenide der allgemeinen Formel (II) lassen sich leicht nach üblichen Verfahren entsprechend der folgenden Reaktionsgleichung herstellen:

Denydröhalogenierungs-XH + Z - CH₂CH =CH-.Z ^

X - CH₂CH = CH - Z

worin R^, R₂, X und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

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:2i]S6e

Eine Aufgabe der Erfindung besteht deshalb in neuen Propenylaminderivaten entsprechend der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch Yerträglichen Salzen hiervon, welche wertvolle antipsychotische, beruhigende, analgetische, antikonvulsive, antihypertensive und antiinflammatorische Mittel sind.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung der Propenylaminderivate entsprechend der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in pharmazeutischen Massen, welche als aktiver Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder pharmazeutisch verträglicher Salze hiervon enthalten.

Die Umsetzung wird gemäß der Erfindung bei einer Temperatur zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des in Anwesenheit oder Abwesenheit eines geeigneten Dehydrohalogenierungsraittels verwendeten Lösungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Pyridin, Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder Gemischen hiervon durchgeführt.

Beispiele für verwendbare Dehydrohalogenierungsmittel sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalibicarbonate^wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkylamine wie Trimethylamin und ähnliche Materialien.

Die neuen Propenylaminderivate entsprechend der allgemeinen Formel I bilden Säureadditionssalze mit einer Vielzahl von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphor-

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säure, Salpetersäure, Weinsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen.

Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung, die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellt werden können, sind die folgenden:

1-$-/3-(p-Fluorphenylthio)-1~propenyl7~4-piperidyl}-2-oxobenzimidazolin,

1-{1-/3-(p-Fluorphenoxy)-1-propenyl7-4-piperidyl}-2-oxobenzimidazolin,

1-Pheny1-8-/3-(p-fluorphenoxy)-1-propenyl7-4-oxo-1,3,8-triazaspiro/4,^7dekan,

1-/?-(p-Pluorphenoxy)-1-propenyl7-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin,

1-/3-(p-Fluorphenoxy)-1-propenyl/-4-(m-trifluorphenyl)-4-hydroxypiperidin,

1-/3-( p-Fluorphenoxy )-1-propenyl7~-4-( o-methoxyphenyl)-piperazin,

1-/3-(p-Fluorphenylthio)-1-propenyi7-4-(o-methoxyphenyl) piperazin,

1~/3-(p-Fluorphenylsulfinyl)-1-propenyl7-4-(o-methyloxyphenyl)piperazin,

1-/3-(p-I^lluorphenylsulfinyl)-1-propenyl7-4-(o-chlorpheny1)piperaζin,

1-Z3~(p-Fluorphenylsulfonyl)-1-propenyl7-4-(o-methoxyphenyl)piperazin,

1-Fheny1-8-/3-(p-fluorphenylthio)-1-propenyl7-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-4,5-dekan,

1-/3-(p-Fluorphenylthio)-1-propenyl7-4-(p-chlorphenyI)-4-hydroxypiperidin,

1-/3-(p-Fluorphenylthio)-1-propenyl7-4-(m-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin,

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1-/2-(p-Methoxyphenoxy)-1-propenyl7-4-(m-trifluorphenyl)-4-bydroxypiperidin,

1 -l?henyl-8~/3-( p-metboxyphenylthio)-1 -propeny17-4-oxo-1,3,8-tria 25aspiro-4 j 5-cLekan,

1 - f 1 -Z3-(p-Methoxyphenylthio)-1 -propeny l7-*4-piperidyl$ 2-oxobenzimidazolin,

1-{i-Z3-(p-Tolylthio)-1-propenyl7-4-piperidyl(-2-oxobenzimidazolin, ·

1 - [i ~Z3-(p-Uitrophenyltbio)-1-propenyl7-4-piperidylJ-2-oxobenzimidazolin,

1 - {i-Z3-(p-Aminophenylthio)-1-propenyl7-4-piperidyl|- 2-oxobenzimidazolin,

1 - {i -Z5-( p-Acetamidopheny Itbio )-1 -propeny l7-4-piperidylj 2-oxobenzimidazolin.

Die neuen Propenylaminderivate und ibre Säureadditionssalze baben wertvolle pharmacologiscbe Eigenscbaften, insbesondere antipsychotiscbe, beruhigende, analgetiscbe, antikonvuisive, antibypertensive oder antiinflammatorische Aktivitäten.

Die Propenylaminderivate gemäß der Erfindung können oral als antipsychotische, beruhigende, analgetische, antikonvulsive, antihypertensive oder antiinflammatorische Mittel in üblichen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Elixiere oder dergleichen verabfolgt werden.

Eine typische Tablette enthält beispielsweise 1 bis 20 $> Binder, beispielsweise Traganth, 5 bis 20 $>' Gleitmittel, beispielsweise Talcum, Magnesiumstearat und dergleichen, eine Durchschnittsdose des aktiven Bestandteils und gegebenenfalls bis zu 10 $ !Füllstoff, beispielsweise lactose. Die übliche orale Dosierung beträgt 1 bis 100 mg täglich.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung von bevorzugten Ausführungsformen und dienen zur Erläuterung und nicht zur Begrenzung der Erfindung.

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Beispiel 1

Ein Gemiscb aus 2,23 g 1-(p-Fluorphenylthio)-3-c.hlor-2-propen, 2,17 g 1~(4-Piperidyl)-2-oxobenzimidazolin, 0,52 g Natriumcarbonat und 30 ml Dimethylformamid wurde auf eine Temperatur von 80 bis 9O⁰C während 12 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde dann unter verringertem Druck abgedampft. Der ölartige Rückstand wurde in Isopropylalkohol gelöst und zu dieser lösung wurde eine warme Lösung von Oxalsäure in einer Menge äquimolar zum Reaktionsmaterial in Isopropylalkohol zugesetzt. Nach der Abkühlung wurde das ausgefällte Oxalat abfiltriert und getrocknet und das 1-{i-/3~ (p-Fluorphenylthio)-1-propenyl7-4-piperidyl|-2-oxobenzimidazolin-oxalat mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 17O⁰C .(Zersetzung) erhalten. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198⁰C (Zersetzung).

Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten:

1-Pheny1-8-/3-(p-Fluorpbenylthio)-1-propeny17-4-oxo-1,3,8-triazaspiro/4,5_7-dekan, Schmelzpunkt 174 bis 176⁰C, 1-/3-(p-Fluorphenylthio)-1-propenyl7-4-(p-chlorphenyI)-4-hydroxypiperidin-oxalat, Schmelzpunkt 185 bis 186⁰C (Zersetzung).

Die Erfindung wurde im vorstehenden anhand spezifischer Ausführungsformen beschrieben, ohne daß sie hierauf beschränkt ist.

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Claims (5)

1. Patentansprüche

   worin R.. ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe,»eine Nitrogruppe, eine niedere Alkanoylamino- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, Rp ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe und A eine der folgenden
   Gruppen

   •N - H-

   'CH-N "

   R,

   worin R, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe und R. ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder
   eine niedere Alkylgruppe darstellen,

   worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe und Rg ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder
   eine niedere Alkylgruppe darstellen,

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   - ίο -

   worin R₇ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Trifluormethy!gruppe darstellt, und

   worin Rg ein Wasserstoffatom, eine niedere Alky!gruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom-und η die Zahlen 0, 1 oder 2 darstellen, bedeuten, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Propenylaminderivaten der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Propeny!halogenid entsprechend der formel

   X -

   CH₂CH = CH - Z , .

   worin R₁, R₂ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom darstellt, mit einem Aminderivat entsprechend der allgemeinen Formel

   (in)

   worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird und erforderlichenfalls das Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz hiervon überführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels ausgeführt wird.

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4. 4· Verfahren nach Anspruch 2 oder .3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
5. 5. Pharmazeutische Masse, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen derartigen Träger.

   , Φ Vepiafoien zur Ve^HPi-ngerung duroin g^kennzpichnjp*7 daß eine ^^ Mesge einer Verbindung entsprechend I^jafeT I verabfolgt wird.

   <$£ 1-{i-/5-(p-5^lluorphenylthio)-1-propenyl7-4-piperidyl]-2-oxobenzimidazolin.

   -⁷ dt gemäß Eingafcxg {&&>**·****'***?* eingegangen am 7fr0

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