DE2241566B2

DE2241566B2 - 1-geschweifte Klammer auf 1-eckige Klammer auf 3-(p-Fluorphenylthio)-1-propenyl eckige Klammer zu-4-piperidyl geschweifte Klammer zu-2-oxo-benzimidazolin

Info

Publication number: DE2241566B2
Application number: DE2241566A
Authority: DE
Inventors: Shigeho Takarazuka Inaba; Isamu Minoo Maruyama; Masaru Nakao; Kikuo Sasajima; Hisao Nishinomiya Yamamoto; Izumi Osaka Yanagihara
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-08-26
Filing date: 1972-08-24
Publication date: 1975-09-25
Also published as: DE2241566A1; AU4594572A; BE788050A; SE399263B; CA986105A; CH551413A; FR2150880B1; AU451875B2; NL7211619A; FR2150880A1; JPS4832878A; DE2264668A1; JPS5511671B2; SE395892B; SE7505022L; US3840529A; GB1363195A

Description

-S-CH₁CH = CH- Z (11)

in der Z ein Halogenatom bedeutet, mit H4-Piperidyl)-2-oxobenzimidazolin der Formel 111

N-H

UH)

umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsproddiil übfuht

man in an sich bekannter Weise ein 3-p-Fluor- 20 dukt in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Erfindung betrifft l-{1-[3-(p-Fluorphenylthio)-l-propenyl]-4-piperidyU-2-oxo-benzimidazolinderFormel I

-S-CH₂CH=CH-

dessen pharmazeutisch verträgliche Salze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Diese Verbindungen sind als antipsychotisJhe, beruhigende, analgetische, antikonvulsive, antihypertensive und antiinnammatorische Mittel wertvoll.

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-p-Fluorphenylthio-l-propenylhalogenid der allgemeinen Formel II

2-oxo-benzimidazolin der Formel III

Η —Ν

J-NH

"6

(HD

- CH₂CH = CH- Z (II)

^4S

in der Z ein Halogenatom bedeutet, mit 1 -(4-Piperidyl)-umsetzt und erforderlichenfalls das erhaltene Reak* tionsprodukt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon überführt.

Die als Ausgangsmi»terialien gemäß der Erfindung eingesetzten Propenylhalogenide der allgemeinen Formel II lassen sich leicht nach üblichen Verfahren entsprechend der folgenden Reaktionsgleichung herstellen:

F-/~Y-SH + Z-CH₂CH = CH-Z Dehydrohalogenierungsmittel

• F—^~\-S — CH₂CH = CH — Z

Der Rest Z besitzt hierbei die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Umsetzung wird gemäß der Erfindung bei einer Temperatur zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des in Anwesenheit oder Abwesenheit eines geeigneten Dehydrohalogenieruhgsmittels verwendeten Lösungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Pyridin, Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder Gemischen hiervon durchgeführt.

Beispiele für verwendbare Dehydrohalogenierungsmittel sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalibicarbonate wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkylamine wie Triethylamin und ähnliche Materialien.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I bildet Säureadditionssa'ze mit einer Vielzahl von an-

organischen .oder organischen Säuren, wie Salzsäure, BroJTiwasserstoflsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäurc, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Ameisensäure oder Essigsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegenüber den Verbindungen der schweizerischen Patentschrift 488708 deutlich überlegen, wie sich aus den folgenden Vergleichsversuchen ergibt.

Es wurden folgende Testverfahren angewandt:

Apomorphin-Antagonismus

Die Versuchsverbindungen wurden subkutan jeweils an Gruppen von drei männlichen Wistar-Ratten im Gevfich» von WO bis 240 g verabfolgt. Eine Stunde nach der Verabfolgung der Verbindung erhielt jede Ratte eine intravenöse Injektion von 1,25 mg/kg Körpergewicht an Apomorphin-Hydrochlorid. Nach 5,10 und 20 Minuten wurden die Tiere von einem Beobachter während einer Minute beobachtet, der die erteilte Behandlung nicht kannte. Das Ausbleiben der typischen Nagebewegungen unmittelbar nach der Injektion des Apomorphins wurde als Verbindungseffekt (poitiver Effekt) bewertet. Der durch eine Probit-Analyse bestimmte ED₅₀-Wert ist die Doms in mg/kg Körpergewicht, der bei subkutaner Verabfolgung positive Effekte bei 50% der untersuchten Tiere ergab.

Akute Toxizität (LD₅₀)

Die akute Toxizität (LD₅₀) wurde durch orale Verabfolgung bestimmt. Jede Gruppe bestand aus drei Mäusen. Der LD₅₀-Wert wurde durch Probit-Analyse nach 10 Tagen der Beobachtung berechnet. Die Werte bind in folgender Tabelle I zusammengefaßt.

Apo- LD«,

morphin- <P-O.) Antagonismus

EDj₀

(subkutan)

LD

'40

ED.

'50

IO 600

60

Tabelle I

Apo-

morphin-

Anta-

gonismus

ED₅₀

(subkutan)

LD₅

LD₅,

ED„

Erfindungsgemäße

Verbindung

1 -{1 -[3-(p-Fluorpheny It hio)-1 -propenyl]-4-piperidyl}-2-oxo-benzimidazolin-oxalat

0,85
(mg/kg)

200 (mg/kg)

245 Verbindung gemäß
der schweizerischen
Patentschrift 4 88 708

l-[3-(p-Fluorben- 10

zoylj-propyl]-

4-<l-hydroxyäthyl)-is piperazin

Es ergibt sich aus der vorstehenden Tabelle, daß die erfindungsgemäße Verbindung einen äußerst starken Antiapomorphineffekt zeigt, so daß diese Verbindung als antipsychotisches Mittel äußerst wertvoll ist. Sie ist in dieser Hinsicht den Verbindungen der schweizerischen Patentschrift 4 88 708 um mehr als das lOfache überlegen.

Zum Nachweis der technischen Überlegenheit der Verbindungen gemäß der Erfindung gegenüber dem aus der BE-PS 6 26 307 bekannten »Benperidol« wurde folgender Vergleichsversuch ausgeführt.

Weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 250 g wurden in getrennte Metallkäfige gebracht und einem auf 22 Stunden festgelegten Nahrungsentzug unterworfen, wobei ihnen Standard-Pellets in unbestimmtem Ausmaß zwischen 10 und 12 Uhr vormittags und 2 bis 4 Uhr nachmittags angeboten wurden. Wasser wurde den Tieren stets frei zur Verfugung gestellt. Jede Ratte wurde vor und nach der Freßzeit gewogen, um die Gewichtszunahme zu bestimmen. Der Nahrungsverbrauch in Gramm je 2 Stunden und die Fäkalausscheidung (Anzahl von Pellets je 22 Stunden nach jeder Freßperiode) wurden ebenfalls bestimmt. Nach einigen Wochen der Durchführung dieses Nahrungsentzugplanes erreichten die täglichen Werte von den nachstehend genannten 3 Parametern überraschenderweise konstante Maximalwerte, während das vor der Nahrungsaufnahme bestimmte Körpergewicht anfing, allmählich und langsam zuzunehmen. Zu diesem Zeitpunkt wurden Gruppen mit 3 Ratten gebildet, um die Drogenwirkung zu untersuchen. Nach 2 Kontrolltagen wird die Droge einer Gruppe von entsprechend vorbehandelten Ratten ¹Z₂ Stunde vor der üblichen Fütterungsperiode von 2 Stunden subkutan verabreicht. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabellen aufgeführt.

Tabelle II

Apomorphine
Antagonismus
ED₅₀ (SC)

!W-Toi* I
(SC)

(PO)

Verbindung gemäß Erfindung

—CH₂CH=CH—

Ν' NH 0,85 mg/kg

0,85 mg/kg
4,25 mg/kg

200 mg/kg

Fortsetzung

Apomorphine Antagonismus ED₅₀ (SC)

iSCj

₅₀ (POl

Benperidol

^-CO-CH₂CH₂CH₂-N

*) Anorexie Aktivität ( I W-Test).
■fl- = Starke Anorexie-Aklivität.
— = Keine Änorexie-AktivHät.

N NH 0,03 mg/kg

0,03 mg/kg -I- 20OnIgICg

Die Prüfung auf Apomorphin-Antagonismus und LD₅₀ erfolgte wie oben angegeben.

Diese Versuchsergebnisse zeigen, daß die Verbindung gemäß der Erfindung im Gegensatz zu dem bekannten Mittel Benperidol keinerlei unerwünschte Änorexie-Aktivität zeigt. Obgleich die Verbindung gemäß der Erfindung, verglichen mit Benperidol, einen schwäscheren Apomorphin-Antagonismus aufweist, ist sie somit dem bekannten Benperidol, das bei Verabreichung in wirksamer Menge den unerwünschten Nebeneffekt einer Änorexie-Aktivität zeigt und daher bei Verwendung als Arzneimittel bestimmten Beschränkungen unterliegt, überlegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit oral als antipsychotische, beruhigende, analgetische, amkikonvulsive, antihypertensive oder antiinflammatorische Mittel in üblichen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Elixiere od. dgl. verabfolgt werden.

Eine typische Tablette enthält beispielsweise 1 bis 20% Binder, beispielsweise Traganth, 5 bis 20% Gleitmittel, beispielsweise Talcum, Magnesiumstearat u. dgl., eine Durchschnittsdosis des aktiven Bestandteils und gegebenenfalls bis zu 10% Füllstoff, beispielsweise Lactose. Die übliche orale Dosierung beträgt 1 bis 100 mg täglich.

Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel

Ein Gemisch aus 2.23 g Hp-Fluorphenylthio)-3-chlor-2-propen, 2,17 g H4-Piperidyi)-2-oxobenzimidazolin, 0.52 g Natriumcarbonat und 30 ml Dimethylformamid wurde auf eine Temperatur von 80 bis 90 C während 12 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Das Extrakt wurde dann unter verringertem Druck abgedampft. Der ölartige Rückstand wurde in Isopropylalkohol gelöst, und zu dieser Lösung wurde eine warme Lösung von Oxalsäure in einer Menge äquimolar zum Reaktionsmaterial in Isopropylalkohol zugesetzt. Nach der Abkühlung wurde das ausgefällte Oxalat abfiltriert und getrocknet und das l-{l-[3-(p-Fluorphenylthio) - 2 - propenyl] - 4 - piperidyl} - 2 - oxobenzimidazolinoxalat mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 170° C (Zersetzung) erhalten. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198 C (Zersetzung).

Claims

Patentansprüche:

1. l-{ 1 -[3-(p-FluorpiienylthioH -propenyl]-4-piperidyl}-2-oxobenzimidazolin der Formel 1

-S-CH₂CH=CH-N^N-N

und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß phenylthio-l.-propenylhalogenid der allgemeinen Formel Π