DE2234675A1

DE2234675A1 - Verfahren zur herstellung von thiazolinund thiazolderivaten

Info

Publication number: DE2234675A1
Application number: DE19722234675
Authority: DE
Inventors: Giovanni De Dr Marchi; Carlo Prof Scolastico
Original assignee: PRODOTTI BIOLOG BRAGLIA SpA
Current assignee: PRODOTTI BIOLOG BRAGLIA SpA
Priority date: 1971-07-20
Filing date: 1972-07-14
Publication date: 1973-02-01
Also published as: CH562816A5; JPS5026544B1; FR2146575A5; GB1380507A

Description

DipL-lng. H. MITSCHERUCH 8 MÖNCHEN 22

Dipl.-lng. K. GUNSCHMANN steinsdorfstraße io

. Dr. rer. natr. W. KÖRBER ® pm) «29 66 μ

DipL-lng. J. SCHMIDT-EVERS I4. j_uli 1972

PATENTANWÄLTE

E/Ke

ΙΑΒΟΕΑΪΟΕΙΟ ΡΕΟΙιΟΪΪΙ BI OLOGI Gl

HUGLlA b.p.A.,

Via dei Lavoratori, 54

GIHIbKLLO BALSAMO (riilan) / Italien

P at ent anmeldung

Verfahren zur Herstellung von 'Ihiazolin- und Thiazo!derivaten

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer Klasse von Thiazolinen und Thiazolen, die Arylreste in 2- und 4~ßtellung und einen Eest nach Art einer aliphatischen Säure in 5-^teilung haben.

I3iese Derivate sind
/^ittel verwendbar,

liemgemäss betrifft die Erfindung die Herstellung ' von 2,4-Liarylthiozolinen der allgemeinen.-i?ormel (1)

OH

«Ti cd

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in der R^ und Rp identisch oder nicht identisch sind und jede ein Ärylradikal, substituiert oder nicht substituiert, mono- oder bicyclisch vom aromatischen Typ (z. B. Phenyl- oder Waplithylradikal) oder vom heterocyclischen l'yp (z. B. TliienyΙο der ii'urfurylradikal) darstellt, und R₇ ein aliphatischer Üarbonsäurerest ist, der 2 bis 6 C-Atome mit gerader oder verzweigter Kette hat (z. B. Essigsäure, n-Propionsäure, Isopropionsäure, n-Buttersäure oder Isobuttersäure, oder ein Derivat diesel¹ Säuren wie ein Ester oder Bitril).

Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung von 2,4-Diaryltliiazol-5-alkylcarbonsäuren der allgemeinen I'Ormel (2):

(2)

in der E., lip und R₇ Radikale der im vorhergehenden genannten Art sind.

Diese Verbindungen (2) werden" durch Dehydratisierung den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (i) erhalten.

Das bekannte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ό, beschrieben in der deutschen PS 1 917 432, besteht darin, ein a-Halogenketon der Formel (3) in einem inerten .Lösungsmittel in Gegenwart von Alkalicarbonat zu kondensieren:

H₂ - C - CII - R

ü Halogen ^)

mit einem Thioamid der allgemeinen Formel (4):

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ό ■ SH

_ S - EE ί=ψ E -C^

C I

in der H^ , Hp. und H₇ wie im vorhergehenden definiert sind* läe Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur, die unterhalb der Temperatur liegt, "bei der eine Dehydratisierung erfolgt. Bei diesem Verfahren werden Thioamide verwendet, die ausgehend von entsprechenden l-jitrilen durch Einwirkung von Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Base"wie Pyridin, Triäthylamin, Idäthylamin und dgl. erhalten werden.

iiieses Verfahren ist sehr aufwendig, wenn man optimale Eesultate erreichen will.

Im Gegensatz dazu verwendet man beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmateriai keine Thioamide, sondern geht direkt von Eitrilen der Formel (5) aus:

R₁ CH (5) ,

in die man das Radikal H. eingeführt hat.

l-lan bildet den Thiazolinkern durch Umsetzung eines Uitrils der i'ormel (5) mit einem a-Mercaptoketon der allgemeinen formel (6):

H₀- G - GH - E-, (6)

^ ti I >

■ 0 öH -

Ijie Verbindung der iormel (6) erhält man durch Umsetzung eines tt-Halogenketons der allgemeinen i'ormel (5) (insbesondere, cc-

iir ο ink et on): ·

H₀-C-GH-E^ (3)

C- Il I 0 .

U Halogen -...·■

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mit einer äquimolekularen Henge von Ha- oder K-Thioacetat in einem polaren Lösungsmittel, wie Athano-1, Methanol oder Aceton.

nan erhält mit quantitativer AusLeute ein Thioacetat der allgemeinen iormel (7):

H₀-C- CH - H, (7)

<- Ii ι D

O UCUCH₇ . ' ,

das selbst ohne vorherige Isolierung durch Behandlung mit wässrigem Alkali das a-liercaptoketon (6) bei erhöhter Ausbeute ,liefert.

Die Kondensation zwischen den Verbindungen (5) und (6) zur Bildung der Verbindung (i) erfolgt mit sehr hoher Ausbeute, die gleich oder noch besser ist, als die Umsetzung der Verbindungen (5) und (4). ■

Lie Kondensation erfolgt bei Umgebungstemperatur in Gegenwart einer Base wie {U^L^rJSR., (0_οΕ^)νΰ, gelöst in Methanol. Äthanol, Isopropanol, !Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl. Man kann die Kondensation durchführen im Niveau von balzen von Carbonsäuren (d. h. in dem i'all, in- dem R₇ eine Carboxylgruppe enthält), oder im Niveau von Lstern oder Nitrilen.

Die Verwendung von Natrium- oder Kaliumthioacetat zur Mnführung eines Schwefelatoms in den Thiazolinzyklus macht die Eeafction zwischen den Verbindungen (5) und (6) wirtschaftlich gesehen wesentlich vorteilhafter als die zwischen den Verbindungen (5) und (4), selbst bei gleicher Ausbeute. Insofern ist das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von Thiazolinderivaten der i'ormel (1) besonders interessant und vorteilhaft.

Ausser zur Verwendung als y-- können die Thiazolinverbindurigen der i'ormel (1) als. Zwischenprodukte für die

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2 2 J 4 β 7 ir>

_ 5 —

ytitircic Η)fit*I

byiithese anderer J^ mit einem Thiazolkern der n'ormel (2) dienen. -

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen l'onnel (2) ist bekannt, nie Ub-Patentschrift J 476 766 beschreibt zwei Verfahren, die bestehen aus

a) einer Kondensation eines cc-Halogenketons der i'Ormel (3) mit einem Thiobenzamid der allgemeinen l'Ormel (4) ;

b) aus der Einwirkung von i-hosphorpentasulfid auf a-Acylamiiicarbonyl der allgemeinen Formel (8): ·

IU - C - GH - Ii₀ ■ '

3 Ii ι ^

0 . NH · (8)

Gemäss der Erfindung wandelt man·die Verbindungen (i) in Verbindungen (2) durch eine einfache Dehydratisierung um. Diese kann durch eine einfache verlängerte Erhitzung in einem Lösungsmittel wie Dioxan·, Isopropanol und dgl. erfolgen. Ebenso kann man die Dehydratisierung durch saure Katalyse, z. B. mit Essigsäure, wässriger Essigsäure, Toluolsulfonsäüre, in .Xylol, Toluol, Benzol durchführen, oder mit Salzsäure in Methanol,' Äthanol, Äthylacetat, Dioxan oder Wasser.

In jedem i'all sind die Ausbeuten bei allen Heaktionen ausgezeichnet und gleichwertig in Bezug zur Koridensationsreaktion nach (a) und deutlich überragend gegenüber der Reaktion nach

Die Anwendung des a-Hercaptoketons nach l'ormel (6) anstelle der l'hioamide (4) zur Einführung eines Schwefel atoms macht die Kondensatioiisrealction weniger aufwendig und ist daher in wirtschaftlicher Beziehung vorteilhafter.

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INSPECTED

im. folgenden wird an Hond mehrerer Beispiele das erii genässe Verfahren näher beschrieben, ohne da-iit; den Ir der iii'Iindunc einzuschränken.

Beispiel 1_

3-(p-Ghiorbenzoyl)-3-thi (/propionsäure:

'au. einei* Lösung von ^,Gg Kuliumthioacetab in $0 ml methanol gibt man 13,6 g tiethyl-3-(p-chlorbenzoyl)-3-brompxOpionat in 30 ml^ Webhapi. Es fällt unmittelbar ein Niederschlag von KBr aus ι, ■ ftian I.Li.3st die suspension 10 ninuten a

Idihlt auf Zimmerternx^eratur ab, filtriert und treibt iietlianol bis zur 'Trockene aus. ausbeute: Ί3?2 g n (p-chlort>enzoyl)-3-thioacetylpropionat in u'orai eines oraagegefärbten C-les, das chromatographisch x'ein isü.

Eine buspension von 13^2 g ilebhyl-3~(p-chlorbenzüyl)->- Lhioacetylpropionat in 5^0 ml eines 2ii-wäss3?igen Lösung von LoIi wird 6 btunden lang bei Zimmertemperatur· unter einex* btictcstoffatmosphäre gerührt, dann mit iitLcr extrahiert, nan extrahiert die auf pH 2 mit 2n-HCl eingestellte v/ässrige Phase mit iither und wäscht anschliessend mit Wasser, tx'ockneb über NapöG_z und verdampft zur Trockene.

Ausbeute: 9>Ö g rohe 3-(p-01ilorbenzoyl)--3-tMopropicüsüure. Jurch Umkristallisieren in isopropyläther ex'hält man 8,6 g reines Produkt mit einem schmelzpunkt von 96 bis 97 ^ (Ausbeute: 79 7°) ·

Analyse auf C₁₀IIqU₇GIS:

berechnet %: 0 = 49,09 H = 3,71
gefunden %i G = 49,00 II = 3,69

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BAD ORIGINAL

4-(p-GhIorphenyl)-4-hydroxy^
essigsaure.

Su einer Lösung von 4 g (i6,3-5nu'iol) 3-(p-Chlorbenzoyl)-3-tlii opropionsäure in 50 ml Äthanol (oder '.Cetrahydrofui-an odex¹ Lioxan) gibt man 1,7 ml .(16,35miiol) Benzonitril und 5*05 ml (49,1 rnTIol) Idäthylamin.

Han rührt die lösung 1 Stunde "bei Zimmertemperatur unter Stickstoff atmosphäre, lian erwärmt "bis zur Trockene, nimmt den Rückstand mit 50 ml Äther auf und wäscht mit 30 ml In-HCl, go dann mit Wasser und trocknet über

Hach dem Verdampfcan des Äthers erhält man 5r7 Q Rückstand, der nach dem "ünLiastallisieren in Isopropanol 4,85 g 4-(p-Ghlorpheiiyl) -4^-hydroxy- 2-phenyl- 2-thi azolin- 5-yl essigsäure ergibt. Ausbeute: 85 #j l·¹ = 149 bis 151° G.

imalyse auf C-ylL^ftü^Clk:

berechnet %i G = 58,70, H = 4,OC N = 4,OJ gefunden %: G = 58,64 H = 4-,01 M = 4,Üü ■ . ■ .

B e i s ρ i e 1 2

^- (p-Glilorphenyl)-2-phenylthiazol-5-ylessigsäure.

a) llaii erhitzt bis zum ßieden 15 Stunden lang eine Lösung von 34->8 g ^-(p-ChlQrphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-yl-essigsäure in 5OO ml JJioxan oder Isopropanol.' Man veräaiipft sodann das Lösungsmittel und kristallisiert in Benzol um. iuaii erhält 31,5 S 4-(p-ühlorphenyl)-2-plienylthiazol-5-yl-essigsäure mit einer Ausbeute von 95' % (^' = Ί53 l>is 155° C)

Analyse cuf G-r^II-^HOo

berechnet -jo\ G = 61,9 gefunden 70: G = 62,01

H =	rz	,67	1\ί =	4,	25
H =		,66	N =	4,	22

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b) hau erhitzt bis zum Sieden eine Lösung von 34,8 g 4— (p-Glilorplienyl) -4- hydroxy- 2-phenyl-2--thiazolin- 5- yl- essigsäure in 500 ml ^Oyolger Essigsäure. Kach 1 Stunde kühlt man auf Zimmertemperatur ab, filtriert den niederschlag, wäscht mit, "Wasser und trocknet bei 60 bis zum konstanten Gewicht, han erhält 29,4 g 4-(p-Ghlorphenyl)-2-phenyl-2-thiazol-5-yl~ essigsäure mit einer Ausbeute von 89 °/o (Ϊ = 153 bis 155° ^G)·

Analyse auf G₁₇II

berechnet "/ό: G = 61,9, H. = 3,67 N = 4,25 gefunden ^L/o: O = 6=4?, H = 3,63 N = 4,27

c)-Zu einer Lösung von 4 g 3-(p-Chlorbenzoyl)-3-thiolpropionsäure in 50 ml Äthanol gibt man 1,7 ml Benzonitril und 5*05 ml Diäthylamin. Han rührt die Lösung 60 Minuten bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Man dampft bis zur sirupartigen Konsistenz ein und gibt 60 ml ^O^ige Essigsäure zu, dann lässt man 60 Minuten ruhen. Man dampft bis zu einem geringen Volumen ein, stellt mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf ein pH von 8 ein und extrahiert mit Äther. Man säuert die wässrige Phase mit 2n-HCl bis zu einer Rotfärbung an und extrahiert erneut mit Äther. Man trocknet über NapSO^, und dampft bis zur Trockene ein. Nach dem Umkristallisieren des .Rückstandes in Benzol erhält man 4 g 4-(p-Chlorphenyl)-2-phenyl-thiazol-5-yl-essigsäure. (Ϊ¹ = 152 bis 15^° G) Ausbeute: 74-15 %.

Analyse auf O.nH.gKOgOlS:

berechnet %: G = 61,9 H= 3,67 N = 4,25 gefunden %: C = ^2,0 H = 3,64 N = 4,21

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JB eispiel 3

i^viethyl-4- (p-chlorphenyl) -4-hydroxy-2-phenyl- 2- tlii azolin-5-yl ac et at.

Zu einer Lösung von 12,5 S -i"iethyl-3-(p.-chlorbenzoyl)-3-thiolpropionat in 200 ml Dioxan gibt man 10 ml Diäthylamin und ■ "4,93 ^ml Benzonitril. Nach 2 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt zweimal den Rückstand mit dem Lösungsmittel.bis zum konstanten Gewicht auf. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes in Methanol erhält man 7,9 S d-^es Produktes mit einem χ'' von 130 bis 132⁰C.

Analyse auf	°18	= 59	°3^Glb:	= 4	,4-5	N =	3,	87
berechnet ^ü/6/	G	='60	Q TJ ,d ti.	= 4	,.5	N =	3,	7
gefunden %:	G	4	,0 H
B e i s ρ i	e 1

Methyl-4-(p-chlorphenyl)-2-phenylthiazol-5-ylacetat

Eine Suspension von 10-g nethyl-4r(p-chlo2^henyl)-4-hydroxy 2-phenyl-2-thiazolin-5-ylacetat wird in 200 ml Essigsäure (50?öig) 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man verdampft bis zur Trockene und kristallisiert in Methanol um. Ausbeute: 8,5 g des Produkts mit I' = 84 bis 86° C.

Analyse für G^gH^^NÜ^lS:

berechnet %: · G 62,8 H = 4,1 N = 4,1 gefunden ⁰M G = 61,5 "H = 4,5 N = 3,9

Das erfindungsgemässe Verfahren ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Im Rahmen der Ansprüche sind zahlreiche Ausführungsformen möglich.

Patentansprüche:

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Claims

Patentansprüche

L Verfahren zur Herstellung von Thiazolinderivaten der allgemeinen i'Ormel:

OH E,

^H1

in der R. und Hp identisch oder verschieden sein können, und eine Phenyl-, Haphthylgruppe oder Gruppe mit heterocyclischen! Kern, der ggf. durch ein Alkylradikal^substituiert ist^ ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, ITitro- oder TrifluormethylgruppeVdarstellt, R₇ eine aliphätisclie Garbonsäure mit gerader oder verzweigter kette mit 2 oder 6 C-Atomen, ein Derivat oder Precursor der öäure ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der ij'ormel:

— G — CH — Ii-2
0 SH

mit einer Verbindung der .i'ormel

zur Heaktion gebracht wird, wobei E^,, Hp und H^ wie im vorhergehenden definiert sind.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der formel (1)» dadurch gekennzeichnet, dass R₇. ein .Radikal der Essigsäure, n-Propionsäure, Isopropionsäure, n-Buttersäure, Isobuttersäure oder ein Ester.oder Hitril der üäure ist.

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''j. "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindung der Pormel (6) ein a-Halogenketon. (3) der JJ'ormel: ■ .

K₀' - C - GH - E₇ (3)

<= Il I >'

Il

ü Halogen

mit einer äquimolekularen lienge von Hatrium- oder Kalium thioacetat in einem polaren Lösungsmittel umsetzt, dass nan eine Verbindung der i'ormel (7) ^:

- 0 - .GH - E '■ (7) » ι Ο
.0

bildet und dann diese Verbindung (7) mit wässrigem Alkali zur Bildung der Verbindung (6) behandelt,

4. Verfahren zur Herstellung von Thiazoiderivaten der allgemeinen '!Tonn el: ■ ~

1
in der E^, Ep und E-, wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung (i) nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 3 herstellt und diese durch Erhitzung oder eine saure Katalyse dehydratisiert.

Der Patentanwalt . ■

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