DE2228287A1 - Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE ^ 2 2 ft 2 ft 7

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER LLLQCQ I

DR.-JNG. WOLFRAM BUNTE DR. KARL GEORG LÖSCH

D - 6OOO MÜNCHEN 13 BAUERSTRASSE 22 POSTFACH 780. FERNRUF (OSIl! 37 65 S3

München, den M/12 048

Bristol-Myers Company
345, Park Avenue, New York, N.Y., U.S.A.

j Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft antibiotische Mittel, die bei der Behandlung von Infektionskrankheiten bei Tieren brauchbar sind. Diese Verbindungen können auch als Beifuttermittel und Futtermittelzusätze für Geflügel und andere Tiere verwendet werden. Verbindungen der erfindungsgemäßen Gruppe zeigen antibakterielle Aktivität gegenüber einer Vielzahl gram-positiver und gram-negativer Organismen»

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[../1204S

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind oc-Aminopeni c'.Hin· derivate und die entsprechenden Cephalosporin-Analoga sind von den a-Aminocephalosporinen abgeleitet.

Bisher haben sich Antibiotika, wie die bekannten Benzyj penicilline bei der Behandlung von verschiedenen die sowohl von gram-positiven als auch, in gewissem von gram-negativen Stämmen verursacht sind, recht wirKsam erwiesen. Im allgemeinen waren die bekannten Penicilline, was Stabilität in saurer Umgebung, Absorption aus dem gsdtrcintestinalen Trakt,- und die Befähigung zur Heilunp; von Ii.fOptionen, die von Penicillinase produzierenden Crjanisir.en verursacht werden, anbelangt nicht ganz befriediger.d. Ziel neuerer Forschungen war es, Derivate der bekannten Penic-^lin zu finden und zu entwickeln, die einen oder mehrere diesti· Nacnteile überwinden.

Das Ergebnis dieser Forschungen war die a-Amino-Antibioti..:agruppe. Diese bedeutende Gruppe von Verbindungen ist gekennzeichnet, durch die Gegenwart einer Amino-Gruppe ir> der Ac\lseL .nkette des Penicillins oder Cephalosporins. Diese Aminogruppe findet sich am Kohlenstoffatom, das sich bezüglich der· Caroonylgruppe der Seitenkette in α-Stellung befindet. Bezüglich der Beschreibung solcher Verbindungen und der Verfahren, durch- die sie hergestellt werden, wird auf die USA-Patentschriften 2 985 648, 3 342 677 und 3 140 282 verwiesen.

Zu einer besonderen Untergruppe der a-Amino-Antibiotika genören die Carbonyl-Amin-Addukte, wie die in der USA-Patentschrift 3 198 804 und in der britischen Patentschrift 1 654 Geschriebenen, auf die zum Zwecke der Beschreibung der vorliegenden Erfindung ausdrücklich Bezug genommen wird.

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Diese Verbindungen können im allgemeinen beschrieben werden durch die allgemeine Formel (I), wie sie in der USA-Patentschrift 3 198 804 angegeben ist:

I I

-CH=FCHNO=F=N-

-CH—CH c:

C N CH

-CH. -CH.

COOH

wobei in der obigen Formel (I) R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen, Indolyl-niedrigalkyl, Naphthyl, Benzyl, Furyl und Reste der Formeln

bedeuten kann,

— 3 —

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worin R-^, R₂ und R-*, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Nitro, Di-niedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl (einschließlich geradkettiger oder verzweigter, gesättigter aliphatischer Gruppen mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen), Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Carboniedrigalkoxy, Benzyl, Phenäthyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl bedeuten, worin R₁- ausgewählt ist unter Wasserstoff und Methyl, wobei Rg Niedrigalkyl bedeutet, wenn Rc Methyl bedeutet, und wobei, wenn R,- Wasserstoff bedeutet, Rg ausgewählt ist unter Niedrigalkyl und Resten der Formel

^Cn^H2n

worin R-, , Rp und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und η eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 bedeutet, j und worin R,- und Rg, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an j das sie gebunden sind, Cycloalkyliden mit 4 bis einschließlich | 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die Art der Bindung zwischen den einzelnen Wasserstoff-; Kohlenstoff-, Stickstoff- und Sauerstoffatomen, die in dem j Rechteck von Formel (I) gezeigt sind, hängt von der besonderen ι Struktur ab, die wiederum, unter anderem, von den Verfahrens- j bedingungen abhängt, unter denen die Verbindung gebildet ist.

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Wie in der USA-Patentschrift 3 198 804 und in der "belgischen
Patentschrift 661 232 beschrieben, kann das Produkt die
Struktur einer Schiff'sehen Base oder eine cyclische Struktur
aufweisen, wie nachstehend gezeigt:

Schiffsche Base . Cyclische Struktur

ο -o

R CH C—— R CH C

I I I

N NH N

^R5

Die funktionelle Carbonsäuregruppe des Penicillinkerns kann
verestert oder umgesetzt werden, um ein organisches oder
anorganisches Salz zu bilden. Darüberhinaus kann der basische
Aminstickstoff bei der Bildung von Säureadditionssalzen mitwirken. Demgemäß umfaßt die vorliegende Erfindung die verschiedenen Salze und Ester der beschriebenen Verbindungen.

! Solche nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze
sind beispielsweise (l) nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der sauren Carbonsäuregruppe, wie die . . j Natrium-, Kalium-, Kalzium- Aluminium- und Ammoniumsalze ι

I

und nicht-toxische, substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, \ wie Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-

ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, j

Dehydroabietylamin, NjN'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, j

; N-Niedrigalkylpiperidinen, wie N-Äthylpiperidin und anderen j

^; Aminen, die zur Bildung von Benzylpenicillinsalzen verwendet ,

_y worden sind, und (2) nicht-toxische, pharmazeutisch ver- ■

, trägliche Säureadditionssalze, beispielsweise Salze des

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"basischen Stickstoffs, wie (a) die Säureadditionssalze anorganischer Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, SuIfamat, Phosphat und dergleichen und (b) die Säureadditionssalze organischer Säuren, wie das Maleat, Acetat, •Citrat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Pumarat, Malat, Mandelat, Ascorbat, ß-Naphthalinsulfonat, p-Toluolsulfonat, und dergleichen.

Die Bezeichnungen "nicht-toxisch" und "pharmazeutisch verträglich" bezeichnen Salze, die entweder zur Verwendung als Endprodukt geeignet sind, oder Salze, die in erster Linie zur Verwendung als..Zwischenprodukte bei der Herstellung des Endprodukts bestimmt sind.

Die Säureadditionssalze der hierin beschriebenen Carbonsäureester sind von besonderem Interesse.

Es wurde nun gefunden, daß das a-Amino-Antibiotikum mit einer Carbony!verbindung, insbesondere mit Acetaldehyd, vereinigt werden kann, wobei sich ein antibiotisches Produkt ergibt, das wahlweise die oben aufgeführten Strukturen einer Schiff'sehen Base oder cyclische Struktur aufweist. Durch Durchfürhung der Aldehyd-Additionsreaktion bei einem alkalischen pH in einem im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel, in dem das Reaktionsprodukt im wesentlichen unlöslich ist, kann die Schiffsche Base in im wesentlichen kristalliner Form erhalten werden. Wenn ein Lösungsmittel verfügbar ist, in dem ein gewisser Grad von Löslichkeit besteht, kann die Schiffsche Base in die cyclische Form umgewandelt werden. Der Umwandlungsgrad hängt, zumindest teilweise, von dem Löslichkeitsgrad ab, und es wird angenommen, daß die Cyclisierung in Lösung stattfindet^ Diese Strukturveränderungen sind durch IR- und NMR-Spektren beobachtet und bestätigt worden. Da bei der Aldehydadditionsreaktion 1 Mol Wasser pro Mol gebildetes Produkt entsteht, ist es schwierig, ein völlig wasserfreies System aufrechtzuerhalten. Demgemäß

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wird die Bezeichnung "im wesentlichen wasserfrei" zur Beschreibung eines Systems verwendet, das im wesentlichen frei von Wasser ist, mit Ausnahme des Wassers, das unveneidbar in dem Lösungsmittel anwesend ist, einschließlich des Reaktionswasser, das als Ergebnis der Umsetzung gebildet wird. Wenn die Reaktion in Wasser oder in einer Mischung von Lösungsmitteln, die Wasser enthalten kann, durchgeführt wird, worin etwas Löslichkeit besteht, wird die Schiffsche Base in die cyclische Form umgewandelt.

Beispielsweise kann Kaliumampicillin mit Acetaldehyd in einem Medium umgesetzt werden, das Methylenchlorid und Isopropanol in einem Volumverhältnis von etwa 50 : 1 enthält. Die Reaktionsteilnehmer bilden zuerst eine Aufschlämmung in der Flüssigkeit und nach Auflösung fällt das kristalline Material aus. Die hergestellte Verbindung entspricht der Formel (II)

cook

Das Reaktionsprodukt in Form der Schiff'sehen Base kann gewonnen werden, indem man die Auflösung Verhindert, oder dadurch, daß man das Reaktionsprodukt gewinnt, bevor es in lösung gegangen ist.

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Das Produkt in Form der Schiff'sehen Base kann hergestellt werden, indem man annähernd äquimolare Mengen wasserfreien Ampicillins oder ein Ampicillinsalz in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und das Produkt durch Abfiltrieren gewinnt. Zu den Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Methylenchlorid, Aceton, Isopropanol und vielfältige Mischungen davon. Als besonders brauchbar für diesen Zweck wurde ein Lösungsmittel in einem Volumverhältnis ί : 5 Methylenchlorid und Isopro.panol befunden. Diese Reaktion kann bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch durch die Verwendung niedrigerer Temperaturen kann die Isolierung erleichtert werden, beispielsweise indem man die Temperatur vor dem Abfiltrieren auf etwa 5⁰C bis 1O⁰C senkt.. Abwandlungen bezüglich der Lösungsmittelbestandteile und Lösungsmittelverhältnisse sind bei der Handhabung der verschiedenen Ampicillinsalze nützlich. Beispielsweise können, wenn das Natriumsalz des Produkts gewünscht wird, die Ausbeuten durch Verwendung von Aceton als Reaktionsmedium- verbessert werden.

Demgemäß wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

S
s \

R-X-CH— CH C

Il I ⁵ 0-C — N C-COO-ΚΙ ' H

geschaffen, worin R Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl,

2 O 9 8 B 3 I 1 1 7 3

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X eine Gruppe der Formel

H ι

C ι

oder

Il

H CH₃

NH -

Ry eine Acyloxymethylgruppe bedeuten, oder der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel

R -

II CH-C

NH₂

-NH-CH - CH

' ³

Γ^0Η3 . C- COO-Y I

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y eine Acyloxymethylgruppe oder ein organisches oder anorganisches Salz bedeutet, mit einem Acetaldehyd in einem alkalischen Medium umsetzt, und wenn Y ein organisches oder anorganisches Salz bedeutet, das sich ergebende Penicillinat mit einem Halogenmethylester umsetzt.

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Die vorliegende Erfindung schafft ebenfalls neue Verbindungen der Formel

S - CH₃

R J χ. CH-CH ' \'

jl ι

II = C-N CHCO₂CH₂OCC(CH₃)

worin R Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl und X eine Gruppe der Formel

O λ

NHN _Η. _ra.

! L· ^oder tr

CH₃- H

bedeuten, und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

Der oben genannte alkalische pH-Wert ist im allgemeinen der ι natürliche pH des flüssigen Mediums, das die Reaktionsteilnehmer enthält. Im allgemeinen kann der pH zwischen etwa und 9 liegen, wobei die alkalischeren pH-Werte bevorzugt sind.

- 10 -

2 0 9 R R 3 / 1 1 7

λ\

Zu weiteren Reaktionsbedingungen gehört die Reaktionstemperatur, die im allgemeinen vorteilhafterweise zwischen etwa -20°C und +50⁰C gehalten werden kann.

Die Gewinnung der cyclischen Form des Reaktionsprodukts aus der Lösung kann erreicht werden, indem man den pH der Lösung senkt. Das Produkt fällt aus in Form der freien Säure_im pH-Bereich 4,5 bis etwa 6,5, und als das entsprechende· Säureadditionssalz, wenn der pH weniger als 4,5 beträgt. Beispielsweise kann das Hydrochlorid erhalten werden, indem man die alkalische--Lösung mit Chlorwasserstoffsäure in Wasser oder in etwas mit Wasser mischbarem Lösungsmittel ansäuert. Der für die Gewinnung optimale pH-Wert hängt zumindest teilweise von der Produktkonzentration ab.

Eine der hervorstechenden Eigenschaften des Acetaldehydaddukts von Ampicillin ist sein Verhalten in wässriger Lösung und insbesondere die Stabilität dieses Materials in wässrigen Medien. Wie bereits erwähnt, cyclisiert die Schiffsche Base in Lösung. Im allgemeinen kann eine kleine Menge an Ampicillin in der Lösung festgestellt werden, was anzeigt, daß die cyclische Form des Acetaldehyd/Ampicillin-Addukts mit Ampicillin im Gleichgewicht steht.

Es wurde gefunden, daß dieses Gleichgewicht reversibel ist und vom pH der Lösung abhängt. Im Gegensatz dazu werden Hetacillin und andere Aldehydaddukte vollständig und irreversibel in Ampicillin umgewandelt. Kernmagnetische Resonanz-Versuche mit Lösungen die etwa 40 mg/ml cyclische Verbindung enthalten, ergeben die Anwesenheit von etwa 10 % Ampicillin bei pH 7,4 und von etwa 60 % Ampicillin bei pH 6. Es wurde auch gezeigt, daß während der Hydrolyse gebildeter Acetaldehyd sich mit dem Ampicillin wiedervereinigen kann, wobei sich das cyclische Reaktionsprodukt ergibt.

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Es wurde auch gefunden, daß das cyclische Acetaldehyd/Ampicillin Addukt bezüglich der Gruppierung CH-CH, in zwei isomeren i Formen vorliegt. Obwohl in der racemischen Mischung zuerst das D-Isomere vorherrscht, nimmt die Menge an L-Isomeremmit der Zeit zu. Nach etwa 18 Stunden scheint sich das D : L Verhältnis bei etwa 30 : 70 zu stabilisieren. Im allgemeinen scheint das D-Isomere in nicht-polaren Lösungsmittelnund das L-Isomere in polaren Lösungsmitteln zu überwiegen. In Wasser liegt' ein Gleichgewicht zwischen den D- und j L-Formen bei einem Verhältnis 30 : 70 vor.

J Die nachstehende Tabelle I zeigt die Stabilität bezüglich biologischer Wirksamkeit in wässriger Lösung der cyclischen . Form und der Schiff'sehen Base des Acetaldehyd-Addukts von

Ampicillin verglichen mit dem Aceton-Addukt, das Hetacillin

ι genannt wird. Die Testlösungen werden mit den Kaliumsalzen

j der 6-[D-a-Aminophenylacetamido]-penicillanat-Addukte

hergestellt.

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TABELLE

Verlust an biologischer Aktivität in %

25° C

4° C

Hetacillin cyclische Form Schiffsche Base

Tag 1

27 % 6,5 %

Tag

28,3 % 20 %

Tag 1

21,4 %

Tag 14

5,1 % 11,6%

Orale LD™ Intravenöse LD^q Intraperitoneale

Mäuse

>10 000 mg/kg 390 mg/kg

Ratten

>8 000 mg/kg

425 mg/kg

3 300 mg/kg

Verabreicht man die' Schiffsche Base des Acetaldehyd-Addukts von Ampicillin als das Kaliumsalz, so ist sie bezüglich Toxicität mit Ampicillin vergleichbar. Bei Mäusen hat diese Verbindung einen LDcQ-Wert von >10 000 mg/kg und 420 mg/kg bei oraler und intravenöser Verabreichung. Die entsprechenden Werte bei männlichen Ratten sind >8 000 und 480 mg/kg.

Zwei Beagle-Hunde, die die Verbindung in einer einmaligen oralen Dosis von 1 000 mg/kg erhalten haben, zeigen während einer Beobachtungszeit von 3 Tagen keine klinischen Anzeichen für Drogen-Toxicität.

Das cyclische Analogon, nämlich die Verbindung gemäß Beispiel 2 der vorliegenden Anmeldung, ist mit folgenden Ergebnissen auf Toxicität hin untersucht worden:

Diese Verbindung ist 3 Hunden in einer Einzeldosis von 1 000 mg/ kg verabreicht worden. Nach einer 3-tätigen Beobachtungszeit j zeigen diese Hunde keine klinischen Anzeichen für Drogen- | toxicität. ι

- 13 _-_ ; I

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Das antibakterielle Spektrum der Schiff'sehen Base und des cyclischen Acetaldehyd-Addukts von Ampicillin werden bezüglich einer Reihe von Test-Organismen durch Reihenverdünnung bestimmt. In den nachstehenden Tabellen II und HC sind die minimalen Hemmkonzentrationen, verglichen mit Ampicillin, •aufgeführt.

TABLLE II

Organismus

MIC (γ/ml)
Ampicillin cyclisches Addukt

D. pneumoniae A-9585 0,016 St. pyogenes A-9604 0,008 S. aureus A-9537 0,031

S. aureus A-9537 0,062 (+ 50 % Serum)

S. aureus A-9606 " 100.,

S. aureus A-963I 50,

E. coli A-15119 3,1 SaI. enteritidis A-9531 00,125 SaI. typhosa A-9498 0,4 K. pneumoniae A-9977 0,8 Ps. aeruginosa A-9843 >100,

0,016 0,008 0,062 0,062

100,
50,
3,1
0,125 0,8
1,6
>100,

- 14 -

2 0,9 8 5 3 / 1 1 7 3

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TABELLE III

Organismus

MIC (γ/ml)

Ampicillin Schiffsche Base-Addukt

D. pneumoniae A-9585 0,008 (+ 5 % Serum)

St. pyogenes A-9604 0,008

S. aureus Smith A-9537 · 0,06

ι S. aureus Smith A-9537 0,06 j (+ 50 % Serum) -

I S. aureus BX1633-2 A-9606 250

! SaI. enteritidis A-9531 0,13

! E. coil Juhl A-15119 2

I E. coli A-9675 125

j K. pneumoniae A-9.977 0,5

! K. pneumoniae A-15130 125

: Pr. mirabilis A-9900 0,3

Pr.morganii A-15153 63

I Ps. aeruginosa A-9843A >250

j Ser. marcescens A-20019 32

0,016

0,016

0,08

0,08

16 0,16 2 63

0,3 125

0,16 125 >250 32

Eine wichtige Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Acyloxymethylester der hierin beschriebenen cyclischen Antibiotika-rStrukturen. Von besonderem Interesse sind die Acyloxymethylester der Benzyl- und Thenyl-Verbindungen, die in den USA-Patentschriften 2 985 648 und 3 342 677 aufgeführt sind.

— 15 —

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_Γ 7728287

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Diese Ester haben folgende allgemeine Formel

I \/

NH N CH CH C-CH,

\/ ι ■ · ³

C- q _{N c} COOR₇

worin R, R,- .und Rg die für Formel (I) angegebenen Bedeutlangen besitzen und Rr₇ eine Acyloxymethylgruppe, insbesondere die Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

Man erhält die Ester durch Veresterung der Carboxylgruppe der in Formel I gezeigten Säure. Die Veresterung kann wie in dem nachstehenden Beispiel 4 gezeigt, oder wie von v. Daehne et al., J. Medicinal Chemistry, 1970, Band 13,. Seiten 607 bis 612, beschrieben, erreicht werden.

Die veresternde Gruppe sollte so sein, daß sie in dem tierischen Organismus, der behandelt wird, leicht hydrolysierbar ist. Gleichzeitig sollte der Ester in Anwesenheit von Säuren und Basen einigermaßen stabil sein. Die Auswahl einer bestimmten veresternden Gruppe beruht zumindest teilweise auf einem Kompromiß"zwischen Resistenz gegen Hydrolyse durch Säuren und Basen und leichter Hydrolysierbarkeit durch Enzyme.

Zu verfügbaren aliphatischen verzweigtkettigen Säuren, die zur Herstellung eines Halogenalkylesters vorwendet werden können, der zur Umsetzung mit dem Antibiotikum geeignet ist, gehören Pivalinsäure, 2,2-Dimethylpentansäure, 2,2-Dimethyloctansäure, 2,2-Dimethyldecansäure und dergleichen.

- 16 209 853/117?

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Dies sind alles Säuren mit folgender allgemeiner Formel

R₁-¹

C- COOH
t

. worin R^, R^ und R-? im allgemeinen Alkylgruppen bedeuten.

j Die sterische Hinderung der Alkylgruppen am α-Kohlenstoff

j "beeinflußt die Hydrolyse verglichen mit weniger gehinderten

Analoga.

Beispiel 1

Kalium-6-(D-a-äthylidenaminophenylacetamido)-penicillinat

Eine Mischung von 388 g (1,0 Mol) Kalium-6-[-a-aminophenylacetamido]-penicillinat (Kaliumampicillin), 65 ml Acetaldehyd (1,17 Mol, basierend auf einer Dichte von 0,7951 bei 4⁰C), 250 ml Methylenchlorid und 1450 ml Isopropylalkohol wird bei Umgebungstemperatur 40 Minuten lang aufgeschlämmt. Währen .

- 17 -

2 0 9 8 S 3 / 1 17

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dieser Zeit wird ein allmähliches Zunehmen der Viskosität beobachtet und durch Beobachtung unter einem polarisierenden Mikroskop wird ein Kristallwechsel festgestellt. Das Produkt wird durch Absaugen und Filtrieren gewonnen und völlig unter Vakuum getrocknet. Das Trockengewicht beträgt 372,6 g weißes, völlig kristallines Produkt (festgestellt unter dem polarisierenden Mikroskop). F = 196⁰C (Zers.).

Dieses Produkt ergibt bei einer IR-Analyse folgende Ergebnisse:

, IR (KBr) (cm"¹) 1780 (ß-Lactam C=O), 1618 (COO-), 1515 (CONH), j NMR (DMSO) (ppm) 8,05 (d,l,J=8Hz, CONH), 7,7-8,0 (q,l,J=5Hz, j

N=CH) 7,0-7,5 (s,5,Phenyl), 5,3 - 5,7 (m,2,C₅-H₊C₆-H), 4,93 (s,l, , 0-C-H), 3,98 (a,1,C₃-H), 1,95 (d,3,J=5Hz, N=C-CH₃), 1,5 ; (s,6,C(CH₃J₂)."

Beispiel 2

Kalium-6-(2-methyl-5-oxo-4-D-phenyl-l-imidazolidinyl)-■ penicillinat

2 Π 9 fi !- : / 1 1 7

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_; Eine Mischling von 500 g (1,287 Mol) Kalium-6-[D-oc-aminophenylacetamidol-penicillinat (Kalium-Ampicillin), 71,5 ml _: Acetaldehyd (1,287 Mol, beruhend auf einer Dichte von 0,7951 : bei 4⁰C), 33 ml Isopropylalkohol und 1650 ml Dichlormethan wird bei Umgebungstemperatur 3 Stunden gerührt, wobei sich eine Lösung ergibt. Rührt man weiter, so erfolgt in den ! nächsten beiden Stunden starke Kristallisation. Man läßt in einem geschlossenen Behälter 15 Stunden lang (über Nacht) bei Umgebungstemperatur weiter kristallisieren, wonach das

■ Produkt durch Absaugen und Abfiltrieren gewonnen und völlig

■ unter Vakuum getrocknet wird. Das Trockengewicht beträgt

j 487,3 g zu >80% kristallines Produkt (festgestellt unter dem polarisierenden Mikroskop), F = 202⁰C (Zers.), das folgende IR-Eigenschaften aufweist:

j IR (KBr) (cm"¹) 3400, breit, (NH), 2980 (CH₃), 1770 (ß-Lactam C=O), 1705 (Imidazolidinon C=O), 1615 (COO"), NMR (D₂O) (ppm) 7,0-7,5 (s,5,Phenyl), 5,3-5,6 (m,l,J=4H₂ C₅-H)₉ 4,8-5,2 (d,l, j

. j=4Hz C₅-H), 4,5-4,8 ^;(q,l,J=6Hz, CH₃-CH), 4,5-4,6 (DOH+0CH) j

4,25 (s, 0,3, C₃-H), 4,20 (s, 0,7, C₃-H), 1,2 - 1,7 (m,9, CH-CH^ + C(CH₃)₂. ^;

Beispiel

Umwandlung der Schiff'sehen Base in die cyclische Form

Eine Mischung von 41,6 g Kalium-6-(D-a-äthylidenaminophenylacetamido)-penicillinat gemäß dem obigen Beispiel 1, 2 ml Methylalkohol, 300 ml Methylenchlorid und 1 ml Acetaldehyd wird bei Umgebungstemperatur 48 Stunden lang aufgeschlämmt und dann bei 4°C gekühlt. 4 Tage später ergibt eine Beobachtung unter polarisiertem Licht einen Wechsel in der Kristallform zu haarähnlichen Nadeln, die für die in Beispiel 2 gezeigte cyclische Form typisch sind. Sie werden durch Abfiltrieren

- 19 -

a»

unter Vakuum gewonnen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 28,2 g Kalium-6-(2-methyl-5-oxo-4-D-phenyl-l-imidazolidinyl)~ penicillinat ergeben. IR-Analyse ergibt, daß die Struktur des Produkts mit der des Produkts gemäß Beispiel 2 in Einklang ι steht.

Beispiel 4

Pivaloyloxymethyl-6-(2-methyl-5-oxo-4-D~phenyl-l-imidazolidinyl) ■ penicillinat-hydro-chlorid j

Eine Mischung von 10,35 g (0,025 Mol) Kalium-6-(2-methyl-5-oxo-4-D-phenyl-l-imidazolidinyl)-penicillinat, 4,32 g (0,0275 Mol) Chlormethylpivalat, (0,3725 Mol) Natriumiodid und 125 ml ■ Ν,Ν-Dimethylacetamid wird bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt. Die sich ergebende Lösung wird in eine kalte Mischung von 250 ml Wasser und 250 ml Äthylacetat gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 250 ml Anteilen 5 %-igem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann unter verringertem Druck zu 10 g eines rotbraunen Öls konzentriert. Dieses Öl wird in 50 ml Äther gelöst, dann werden 5 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Abfiltrieren entfernt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei sich 2,7 g kristallines Produkt (festgestellt unter polarisierendem Mikroskop) ergeben. F = 129 bis 131° (Zers.), [α] + 232° . (c = 0,1 in Methanol), λ 5r?^H 260 nm ( ς 42).

IR (KBr) (cm"¹) 2980 (CH₃), 1790 - 1700 (C=O's). NMR (DMS0-d₆) (ppm) 7,7 bis 7,3 (m, 5 H's, Phenyl), 5,7 (AB, J=6Hz, 2 H's, OCH₂O) 5,6 (d, 1 H, J = 4 Hz, Cg-H), 5,5 (s, IH, 0-CH-), 5,4 (d, 1 H, J = 4 Hz, C₅-H), 5,2 (q, 1 H, J = 6 Hz, CH₃-CH), 4,6 (s, 1 H, CH-CO₂), 1,7 (d, 3 H's, J = 6 Hz, CH₃-CH),

- 20 -

20-9853/11 73

2Ώ8ΖΒ7

M/12048 . .

4.6 (s, 1 H, CH-CO₂), 1,7 (d, 3 H's, J = 6 Hz, CH₃-CH),

1.7 und 1,5 (2 s, 6 H's, C(CH₃)₂), 1,2 (s, 9 H's, C(CH₃)₃).

Dieses Produkt ist gekennzeichnet durch eine cyclische Struktur

-CO₂CH₂OCOC(CH₃)

Beispiel 5

Kalium-6-(2-methyl-5-oxo-4-D-(2'-thienyl)-1-imidazolidinyl)-penicillinat

Kalium-6-[D-a-amino-(2-thienyl)-acetamido]-penicillinat wird in 50 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und 0,5 ml Triäthylamin werden zu der Aufschlämmung gegeben. Zu der sich ergebenden Mischung werden nacheinander 2,4 ml Acetaldehyd und 1,5 ml Methanol gegeben. Die Mischung wird Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 25⁰C und 30⁰C gerührt. Etwa 560 mg ungelöstes Material werden durch Abfiltrieren entfernt.

- 21 -

20985

Man erwärmt das Filtrat in einem Wasserbad und gibt langsam 150 ml Methylenchlorid zu der erwärmten Flüssigkeit. Man stellt mäßige bis starke Kristallisation fest. Die sich ergebende Mischung von Flüssigkeit und Feststoff wird 2 Stunden lang gerührt und dann über Nacht auf 4⁰C gekühlt. Der kristalline .Niederschlag wird dann durch Abfiltrieren entfernt und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 9»53 g eines weißen kristallinen Pulvers mit einer Aktivität von 855 γ/mg. Das IR-Spektrum steht im Einklang mit dem eines Produkts folgender Struktur:

- 22 2 0 9 8 5 3/11

Claims (10)

1. .M/12048

   Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

   S CH₃

   R-X- CHr- CH C — CHo

   [I I

   O=C — N C — COO

   ; worin R Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl, X eine Gruppe der Formel

   O

   Γ I

   ^H f ^oder / \

   - ^CH3 ' " H CL

   und Ry eine Acyloxymethylgruppe bedeuten, oder der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   - 23 -

   2098 5 3/1-173

   2228787

   M/12048

   O S CHo

   Il S \ S ^D

   R - CH - C - NH - CH — CH C - _CH

   ι -|l|³

   NH₂ 0-C — N C- COO-Y

   worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und

   Y eine Acyloxymethylgruppe oder ein organisches oder anorganisches Salz bedeutet,

   mit einem Acetaldehyd in einem alkalischen Medium umsetzt, und wenn Y ein organisches oder anorganisches Salz bedeutet, das sich ergebende Penicillinat mit einem Halogenmethylester umsetzt.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines im wesentlichen wasserfreien

   j Lösungsmittels, in dem das Reaktionsprodukt im wesentlichen i unlöslich ist, durchgeführt wird.

   ■
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   !die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, in dem das

   !Reaktionsprodukt löslich ist, durchgeführt wird.

   I
4. 4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, I dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur in dem !Bereich von -2O⁰C bis 50⁰C gehalten wird.

   - 24 -

   209853/1173

   M/12048
5. 5. Verbindungen der Formel

   /^S\ /^H3

   R - X - CH- CH C^cjjo

   O=C-N CHCO₂CH₂OCC (CH₃ )₃

   worin R Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl und X eine Gruppe der Formel

   .ι—ι ϊ

   NHN '

   „ \ C -^ oder n

   ι c·

   CH / \

   ³ H

   ! bedeuten, und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditions salze davon.
6. 6. Verbindung gemäß Anspruch' 1, worin X eine Gruppe der Formel -

   HN VN

   c/ ;

   bedeutet. J

   9851/1173

   M/12048
7. 7. Pivaloyloxymethyl-β-(2-methyl-5-oxo-4-D-phenyl-limidazolidinyl)-penicillinat-hydrochlorid gemäß Anspruch
8. 8. Verbindung gemäß Anspruch 1 folgender allgemeiner Formel

   S^

   II

   _CH C _s CH- -

   NH- N—■ CH — CH ⁰^CHo ν / I il 3

   ^NCH C — N — CHCo₂CH₂OCOC(CH)

   CH₃ 0 :

   und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
9. 9. Verbindung gemäß Anspruch 1 folgender Formel

   Il

   CH ·"""* C ' S

   NH N — CH - CH C ^ _„

   \ / I « ι ^CH3

   CH C - N — CHCO₀CHoOCOC(CH) I Il *

   und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

   - 26 209853/1173

   M/1₂O4B
10. 10. Verbindung der Formel (l), hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.

    - 27 -

    ! ■ V

    S" *

    209853/1173