DE2226668B2 - Oral verabreichbares Antihypertonikum - Google Patents
Oral verabreichbares AntihypertonikumInfo
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- C07F7/30—Germanium compounds
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Description
wobei Y OH, NH, oder O-Alkyl und Z H ode
wobei Y OH, NH2 oder O-Alkyl und Z H oder NH2 bedeutet, oder dessen Salze als Wirkstoff verwen
iäkh*"""' °der deSSen SalZe alS WirkStOff » ^Typische Vertreter dieser Organogermaniumses
quioxide sind:
Carboxyäthylgermaniumsesquioxid
(GeCH2CH2COOH)2O3;
Carbamyläthylgermaniumsesquioxid
Organogermaniumsesquioxide und insbesondere 25 (GeCH2 CH2C ONH2J2O3;
Carboxyalkylgermaniumsesquioxide und Derivate Aminocarboxyäthylgermaniumsesquioxid
derselben sind von K. Asai und N. Kakimoto (GeCH2CHNH2COOH)2O3.
entwickelt worden. Die Anwendungsmöglichkeiten ... . Kel,or,„t„ U7 .
dieser Organogermaniumsesquioxide sind intensiv Diese Verbindungen können in bekannter Weis«
untersucht worden. Es ist daher Aufgabe der vorlie- 30 nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden
CH2=CHCN
CH2=CHCOOH
Cl3GeCH2CH2COOH
Cl3GeCH2CH2COOH
H, O
(GeCH2CH2COOH)2O3
HGeCI3
CH2=C-COOH
CI3GeCH2CH2CN
H2O
Cl
Cl3GeCH2CHCOOH
Cl Cl2
Cl3GeCH2CH2COOH
SOCl,
Cl3GeCH2CH2COCl
' GeCH2CHCOOH \ O3
NH2 J2
NH4OH
(GeCH2CH2CONH2J2O3
Carboxyäthylgermaniumsesquioxid kann durch
Umsetzung von Trichlorgermanium mit Acrylnitril unter Entstehung von /f-Cyanoäthyl-trichlorgermanium
als Zwisphenverbindung und nachfolgende Hydrolyse dieses Produkts in Gegenwart von Mineralsäure
und Umsetzung mit Thionylchlorid zur Gewinnung von Trichlorgermaniumpropionylchlorid als
weitere Zwischenstufe und nachfolgende Hydrolyse dieses Produktes mit Wasser hergestellt werden.
Carboxyäthylgermaniumsesquioxid kann ferner durch Umsetzung von Trichlorgermanium mit Acrylsäure
und nachfolgende Hydrolyse des erhaltenen Produktes hergestellt werden. Carboxyäthylgermaniumsesquioxid
kann leicht in herkömmlicher Weise in Salze oder Ester umgewandelt werden.
Das Carbamoyläthylgermaniumsesquioxid kanu durch Umsetzung von Trichlorgermaniumpropionyl·
chlorid mit Ammoniumhydroxid oder Ammoniak hergestellt werden. Das Amino-carboxyäthyl-ger·
maniumsesquioxid kann durch Umsetzung von Trichlorgermaniumchlorpropionsäure mit Ammoniumhydroxid
oder Ammoniak hergestellt werden. Die
Trichlorgermaniumchiorpropionsäure kann durch
Umsetzung von Trichlorgennanium mit Chloracrylsäure oder durch Chlorierung von Trichlorgermaniumpropionsäure
hergestellt werden.
Bei täglicher (oraler) Verabreichung dieser Organogermaniumsesquioxide
an Ratten rait spontan hohem Blutdruck (S. H. R.) werden unerwartete Effekte beobachtet.
Als typische Organogermaniumsesquioxid-Verbindung wird z. B. das Carboxyäthylgermrmiumsesquioxid
der Formel
(Ge ~ CH2CH2COOH)2O3
verwendet. Die experimentellen Ergebnisse mit dieser Verbindung sollen im folgenden im einzelnen erläu-15
tert werden.
Das Carboxyäthylgermaniumsesquioxid hat eine cehr geringe Toxizität. Der LD5q-Wert bei oraler
Verabreichung an Mäuse liegt bei 6J00 mg/kg, berechnet nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode, d. h.:
Dosis | Zahl der toten Mäuse, |
(mg kg) | Gesamtzahl |
5000 | 0/10 |
5500 | 2/10 |
6000 | 4/10 |
6500 | 5/10 |
7000 | 7/10 |
7500 | 8/10 |
8000 | 9/10 |
9000 | 10/10 |
30
35
Ratten mit spontaner Hypertonie (S. H. R.) wurden 1962 durch Okamoto und Aoki an der Kyoto-Universität
in Japan gezüchtet. Etwa von der 10. Lebenswoche an steigt der Blutdruck allmählich an, bis
er nach der 13. bis 14. Woche bei mehr als 95% einen Wert von bis zu 170 bis 200 mm Hg erreicht
Der Blutdruck wurde gemäß F i g. 1 mit Hilfe eines Sphygmomanometers der Universität Kyoto gemessen
Wenn 30 mg/kg Carboxyäthylgermaniumsesquioxid fünfzehn männlichen und fünfzehn weiblichen
normalen Wistar-Ratten an 30 aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht werden, so hält sich der Blutdruck
im Bereich von 110 bis 140 mm Hg (männlich: Fig. 2; weiblich: Fig. 3). Somit haben die Organogermaniumsesquioxide
bei normalen Wistar-Ratten keine Wirkung hinsichtlich des Blutdrucks. Wenn man jedoch die gleiche Dosis zwanzig männlichen
und zwanzig weiblichen Ratten des Typs (S. H. R.), welche 16 Wochen alt sind, täglich während 30 aufeinanderfolgender
Tage oral verabreicht, so kehrt der Blutdruck dieser Tiere schon innerhalb 7 bis 10 Tagen
auf den normalen Wert zurück, und fast 90% der Tiere haben einen normalen Blutdruckwert nach
spätestens 20 bis 30Tagen (männlich: Fig. 4; weiblich:
Fig. 5). Bei den restlichen etwa 10% der Tiere bedarf es etwa 60 Tage zur Senkung des Blutdrucks
auf den Normalwert (Fig. 6). Die Wirkung unterscheidet sich nicht hinsichtlich des Geschlechts.
Die orale Verabreichung (30 mg/kg) der Verbindung
wurde nach 30 Tagen unterbrochen, um den Einfluß auf den Blutdruck zu beobachten. 10% der
Tiere erreichten am 7. Tag nach der Unterbrechunj die ursprüngliche Hypertonie wieder, etwa 10/0 de
Tiere erreichten am 20. Tag und etwa 80% der Tier<
erreichten am 30. Tag den ursprünglichen Biutdruct (Fig. 7). Man erkennt somit, daß die Verbrndunj
recht langsam auf den Blutdruck von S. H. R. einwirk und daß die Wirkung des Mittels während einer langei
Zeitdauer nach Unterbrechung der Verabreichunj anhält.
Die Verbindung wurde ferner 16 Wochen alter S. H. R. oral verabreicht, wobei die täglichen Doser
0,3 bzw. 3 bzw. 30 bzw. 300 mg/kg während 30 Tager betrugen. Bei einer Dosis von 0,3 mg/kg zeigt sich keinf
merkliche Einwirkung auf den Blutdruck, währenc bei einer Dosis von 3 mg/kg in einigen Fällen innerhalb
30 Tagen eine Wirkung erzielt wurde, so daß dei Blutdruck bei diesen Tieren gesenkt wurde. Bei einei
Verabreichung von 30 mg/kg wurde der Blutdruck in der obenerwähnten Weise gesenkt. Bei einei
Erhöhung der Dosis auf 300 mg/kg wurde keine proportionale Steigerung des Effekts beobachtet. Daher
ist es nicht sehr wahrscheinlich, daß eine Erhöhung der Dosis über den genannten Wert hinaus zu einer
erheblichen Steigerung der Wirkung führt. Es wurde auch nicht beobachtet, daß mit 300 mg/kg eine
Hypotonie verursacht wird.
Bei S. H. R. beginnt der Blutdruck von der 10. bis 11. Lebenswoche an zu steigen und erreicht etwa in
der 14. bis 15. Woche einen Wert von 170 bis
200 mm Hg. Wenn 30 mg/kg der Verbindung oral an S. H. R. während 6 Monaten verabreicht werden, wobei
in der 3. Lebenswoche begonnen wird, so steigt der Blutdruck zunächst bis zur 14. oder 15. Woche noch
an und spricht innerhalb dieser Zeit nur gering oder überhaupt nicht auf die Verabreichung des Mittels
an. Von der 15. Woche an beginnt der Blutdruck jedoch allmählich zu fallen, und in der 17. Woche
erreicht der Blutdruck bei nahezu allen Tieren den Normalwert. Obwohl die orale Verabreichung bis
zu 24 Wochen unterbrochen wird, so wird der Blutdruck von fast allen S. H. R. doch wieder auf den
normalen Wert zurückgeführt. Ferner wurde erstaunlicherweise beobachtet, daß die Verabreichung der
Verbindung zu keinerlei Hypotonie führt.
Während der 6 Monate der oralen Verabreichuni zeigt sich bei etwa 10% der S. H. R. eine temporäre
Steigerung des Blutdrucks. Auch in diesen Faller zeigte sich jedoch der normale Blutdruckwert bei
der nächsten Prüfung.
Die Verbindung wurde ferner oral an S. H. R. verabreicht, und zwar von der 3 Woche an während
6 Monaten. Danach wurde die Verabreichung unterbrochen, und der Effekt auf den Blutdruck wurde
untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß der Blutdruck bis zu 100 Tagen nach der Unterbrechung beeinflußl
wurde, wobei mehr als 90% der Tiere normalen Blutdruck zeigten.
Die Ratten (S.H.R.) werden als Modell tür die
Hypertonie des Menschen herangezogen.
Tests zeigen ferner, daß sich das erfindungsgemäße Mittel auch hinsichtlich der akuten Toxizität, dei
subkutanen Toxizität, der chronischen Toxizität und etwaige Mißbildungen auslösenden Wirkungen befriedigend
verhält.
Es muß bemerkt werden, daß auch die Salze, Alkylester
und das Amid des Carboxyäthyl-germaniumsesquioxids oder des Amino-Derivats desselben wirksame
Mittel zur Behandlune der Hvoertonie sind.
da diese Salze, Alkylester oder das Amid bei der Verabreichung in die entsprechende Säure umgewandelt
werden.
im folgenden seien einige pharmazeutische Zubereitungen angegeben:
Tabletten
930 g Lactose, 20 g Stärke und 50 g Carboxyäthylgermaniumsesquioxid
werden unter Zugabe von etwas Wasser vermischt und zu 1000 Tabletten tablettiert.
Jede Tablette enthält 50 mg des Carboxyäthylgermaniumsesquioxids.
Kapseln
950 g Lactose und 50 g Carboxyäthylgermaniumsesquioxid
werden vermischt, und 1000 Gelatinekapseln werden mit der Mischung gefüllt.
Zur Behandlung von erwachsenen Menschen werden zweimal täglich 1 Tablette oder 1 Kapsel verabreicht.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
- Patentanspruch: gpn*» Erfindung, ein neues Mittel für BlutdruckSenkung zu schaffen.Oral verabreichbares Antihypertonikum, da- Diese Aufgabe wird ^"«^ *f** *durch gekennzeichnet.daßeseinOrgano- löst, daß ein Organogermamumsesquioxid der all germaniumsesquioxid der allgemeinen Formel 5 gemeinen Formel-CH2-CH-CO YZ
Ge— CH,-CH-CO -YGe—CH,- CH- CO-Y Ge-CH1-CH-CO-Y
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