DE2226668B2

DE2226668B2 - Oral verabreichbares Antihypertonikum

Info

Publication number: DE2226668B2
Application number: DE2226668A
Authority: DE
Inventors: Kazuhiko Asai; Norihiro Kakimoto
Original assignee: ASAI KAZUHIKO CHOFU TOKIO (JAPAN)
Current assignee: ASAI KAZUHIKO CHOFU TOKIO (JAPAN)
Priority date: 1972-05-25
Filing date: 1972-05-31
Publication date: 1974-03-14
Also published as: DE2226668A1; DE2226668C3; US3793455A; CA970277A; GB1365997A

Description

wobei Y OH, NH, oder O-Alkyl und Z H ode wobei Y OH, NH₂ oder O-Alkyl und Z H oder NH₂ bedeutet, oder dessen Salze als Wirkstoff verwen

iäkh*"""' °^{der deSSen SalZe alS WirkStOff} » ^Typische Vertreter dieser Organogermaniumses

quioxide sind:

Carboxyäthylgermaniumsesquioxid

(GeCH₂CH₂COOH)₂O₃; Carbamyläthylgermaniumsesquioxid

Organogermaniumsesquioxide und insbesondere 25 (GeCH₂ CH₂C ONH₂J₂O₃;

Carboxyalkylgermaniumsesquioxide und Derivate Aminocarboxyäthylgermaniumsesquioxid

derselben sind von K. Asai und N. Kakimoto (GeCH₂CHNH₂COOH)₂O₃.

entwickelt worden. Die Anwendungsmöglichkeiten ... . _Kel,_or,„_t„ _U7 .

dieser Organogermaniumsesquioxide sind intensiv Diese Verbindungen können in bekannter Weis«

untersucht worden. Es ist daher Aufgabe der vorlie- 30 nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden

CH₂=CHCN

CH₂=CHCOOH
Cl₃GeCH₂CH₂COOH

H, O

(GeCH₂CH₂COOH)₂O₃

HGeCI₃

CH₂=C-COOH

CI₃GeCH₂CH₂CN H₂O

Cl

Cl₃GeCH₂CHCOOH

Cl Cl₂

Cl₃GeCH₂CH₂COOH

SOCl,

Cl₃GeCH₂CH₂COCl

' GeCH₂CHCOOH \ O₃

NH₂ J₂

NH₄OH

(GeCH₂CH₂CONH₂J₂O₃

Carboxyäthylgermaniumsesquioxid kann durch Umsetzung von Trichlorgermanium mit Acrylnitril unter Entstehung von /f-Cyanoäthyl-trichlorgermanium als Zwisphenverbindung und nachfolgende Hydrolyse dieses Produkts in Gegenwart von Mineralsäure und Umsetzung mit Thionylchlorid zur Gewinnung von Trichlorgermaniumpropionylchlorid als weitere Zwischenstufe und nachfolgende Hydrolyse dieses Produktes mit Wasser hergestellt werden.

Carboxyäthylgermaniumsesquioxid kann ferner durch Umsetzung von Trichlorgermanium mit Acrylsäure und nachfolgende Hydrolyse des erhaltenen Produktes hergestellt werden. Carboxyäthylgermaniumsesquioxid kann leicht in herkömmlicher Weise in Salze oder Ester umgewandelt werden.

Das Carbamoyläthylgermaniumsesquioxid kanu durch Umsetzung von Trichlorgermaniumpropionyl· chlorid mit Ammoniumhydroxid oder Ammoniak hergestellt werden. Das Amino-carboxyäthyl-ger· maniumsesquioxid kann durch Umsetzung von Trichlorgermaniumchlorpropionsäure mit Ammoniumhydroxid oder Ammoniak hergestellt werden. Die

Trichlorgermaniumchiorpropionsäure kann durch Umsetzung von Trichlorgennanium mit Chloracrylsäure oder durch Chlorierung von Trichlorgermaniumpropionsäure hergestellt werden.

Bei täglicher (oraler) Verabreichung dieser Organogermaniumsesquioxide an Ratten rait spontan hohem Blutdruck (S. H. R.) werden unerwartete Effekte beobachtet. Als typische Organogermaniumsesquioxid-Verbindung wird z. B. das Carboxyäthylgermrmiumsesquioxid der Formel

(Ge ~ CH₂CH₂COOH)₂O₃

verwendet. Die experimentellen Ergebnisse mit dieser Verbindung sollen im folgenden im einzelnen erläu-15 tert werden.

Das Carboxyäthylgermaniumsesquioxid hat eine cehr geringe Toxizität. Der LD₅q-Wert bei oraler Verabreichung an Mäuse liegt bei 6J00 mg/kg, berechnet nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode, d. h.:

Dosis	Zahl der toten Mäuse,
(mg kg)	Gesamtzahl
5000	0/10
5500	2/10
6000	4/10
6500	5/10
7000	7/10
7500	8/10
8000	9/10
9000	10/10

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Ratten mit spontaner Hypertonie (S. H. R.) wurden 1962 durch Okamoto und Aoki an der Kyoto-Universität in Japan gezüchtet. Etwa von der 10. Lebenswoche an steigt der Blutdruck allmählich an, bis er nach der 13. bis 14. Woche bei mehr als 95% einen Wert von bis zu 170 bis 200 mm Hg erreicht Der Blutdruck wurde gemäß F i g. 1 mit Hilfe eines Sphygmomanometers der Universität Kyoto gemessen

Wenn 30 mg/kg Carboxyäthylgermaniumsesquioxid fünfzehn männlichen und fünfzehn weiblichen normalen Wistar-Ratten an 30 aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht werden, so hält sich der Blutdruck im Bereich von 110 bis 140 mm Hg (männlich: Fig. 2; weiblich: Fig. 3). Somit haben die Organogermaniumsesquioxide bei normalen Wistar-Ratten keine Wirkung hinsichtlich des Blutdrucks. Wenn man jedoch die gleiche Dosis zwanzig männlichen und zwanzig weiblichen Ratten des Typs (S. H. R.), welche 16 Wochen alt sind, täglich während 30 aufeinanderfolgender Tage oral verabreicht, so kehrt der Blutdruck dieser Tiere schon innerhalb 7 bis 10 Tagen auf den normalen Wert zurück, und fast 90% der Tiere haben einen normalen Blutdruckwert nach spätestens 20 bis 30Tagen (männlich: Fig. 4; weiblich: Fig. 5). Bei den restlichen etwa 10% der Tiere bedarf es etwa 60 Tage zur Senkung des Blutdrucks auf den Normalwert (Fig. 6). Die Wirkung unterscheidet sich nicht hinsichtlich des Geschlechts.

Die orale Verabreichung (30 mg/kg) der Verbindung wurde nach 30 Tagen unterbrochen, um den Einfluß auf den Blutdruck zu beobachten. 10% der Tiere erreichten am 7. Tag nach der Unterbrechunj die ursprüngliche Hypertonie wieder, etwa 10/0 de Tiere erreichten am 20. Tag und etwa 80% der Tier< erreichten am 30. Tag den ursprünglichen Biutdruct (Fig. 7). Man erkennt somit, daß die Verbrndunj recht langsam auf den Blutdruck von S. H. R. einwirk und daß die Wirkung des Mittels während einer langei Zeitdauer nach Unterbrechung der Verabreichunj anhält.

Die Verbindung wurde ferner 16 Wochen alter S. H. R. oral verabreicht, wobei die täglichen Doser 0,3 bzw. 3 bzw. 30 bzw. 300 mg/kg während 30 Tager betrugen. Bei einer Dosis von 0,3 mg/kg zeigt sich keinf merkliche Einwirkung auf den Blutdruck, währenc bei einer Dosis von 3 mg/kg in einigen Fällen innerhalb 30 Tagen eine Wirkung erzielt wurde, so daß dei Blutdruck bei diesen Tieren gesenkt wurde. Bei einei Verabreichung von 30 mg/kg wurde der Blutdruck in der obenerwähnten Weise gesenkt. Bei einei Erhöhung der Dosis auf 300 mg/kg wurde keine proportionale Steigerung des Effekts beobachtet. Daher ist es nicht sehr wahrscheinlich, daß eine Erhöhung der Dosis über den genannten Wert hinaus zu einer erheblichen Steigerung der Wirkung führt. Es wurde auch nicht beobachtet, daß mit 300 mg/kg eine Hypotonie verursacht wird.

Bei S. H. R. beginnt der Blutdruck von der 10. bis 11. Lebenswoche an zu steigen und erreicht etwa in der 14. bis 15. Woche einen Wert von 170 bis 200 mm Hg. Wenn 30 mg/kg der Verbindung oral an S. H. R. während 6 Monaten verabreicht werden, wobei in der 3. Lebenswoche begonnen wird, so steigt der Blutdruck zunächst bis zur 14. oder 15. Woche noch an und spricht innerhalb dieser Zeit nur gering oder überhaupt nicht auf die Verabreichung des Mittels an. Von der 15. Woche an beginnt der Blutdruck jedoch allmählich zu fallen, und in der 17. Woche erreicht der Blutdruck bei nahezu allen Tieren den Normalwert. Obwohl die orale Verabreichung bis zu 24 Wochen unterbrochen wird, so wird der Blutdruck von fast allen S. H. R. doch wieder auf den normalen Wert zurückgeführt. Ferner wurde erstaunlicherweise beobachtet, daß die Verabreichung der Verbindung zu keinerlei Hypotonie führt.

Während der 6 Monate der oralen Verabreichuni zeigt sich bei etwa 10% der S. H. R. eine temporäre Steigerung des Blutdrucks. Auch in diesen Faller zeigte sich jedoch der normale Blutdruckwert bei der nächsten Prüfung.

Die Verbindung wurde ferner oral an S. H. R. verabreicht, und zwar von der 3 Woche an während 6 Monaten. Danach wurde die Verabreichung unterbrochen, und der Effekt auf den Blutdruck wurde untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß der Blutdruck bis zu 100 Tagen nach der Unterbrechung beeinflußl wurde, wobei mehr als 90% der Tiere normalen Blutdruck zeigten.

Die Ratten (S.H.R.) werden als Modell tür die Hypertonie des Menschen herangezogen.

Tests zeigen ferner, daß sich das erfindungsgemäße Mittel auch hinsichtlich der akuten Toxizität, dei subkutanen Toxizität, der chronischen Toxizität und etwaige Mißbildungen auslösenden Wirkungen befriedigend verhält.

Es muß bemerkt werden, daß auch die Salze, Alkylester und das Amid des Carboxyäthyl-germaniumsesquioxids oder des Amino-Derivats desselben wirksame Mittel zur Behandlune der Hvoertonie sind.

da diese Salze, Alkylester oder das Amid bei der Verabreichung in die entsprechende Säure umgewandelt werden.

im folgenden seien einige pharmazeutische Zubereitungen angegeben:

Tabletten

930 g Lactose, 20 g Stärke und 50 g Carboxyäthylgermaniumsesquioxid werden unter Zugabe von etwas Wasser vermischt und zu 1000 Tabletten tablettiert. Jede Tablette enthält 50 mg des Carboxyäthylgermaniumsesquioxids.

Kapseln

950 g Lactose und 50 g Carboxyäthylgermaniumsesquioxid werden vermischt, und 1000 Gelatinekapseln werden mit der Mischung gefüllt.

Zur Behandlung von erwachsenen Menschen werden zweimal täglich 1 Tablette oder 1 Kapsel verabreicht.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch: gpn*» Erfindung, ein neues Mittel für Blutdruck

Senkung zu schaffen.

Oral verabreichbares Antihypertonikum, da- Diese Aufgabe wird ^"«^ *f** *

durch gekennzeichnet.daßeseinOrgano- löst, daß ein Organogermamumsesquioxid der all germaniumsesquioxid der allgemeinen Formel 5 gemeinen Formel

-CH₂-CH-CO Y

Z
Ge— CH,-CH-CO -Y

Ge—CH,- CH- CO-Y Ge-CH₁-CH-CO-Y