DE2219439A1 - Geradkettige oligopeptide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Geradkettige oligopeptide und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DiPL-CHEIvI. DR. VOLKER VOSSIUS
DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE
S MÖNCHEN 23. ' ΑΓ^ ^'' L
CLEMENOSTRASSE
TELEFON 345067 TELEGfiAMM.-ADRESSE: INVENT/MONCHEN
TELEX 5-23G86
u.Z. G 933 C (Vo/Mi/bgr) Case S-2021
Sagaini Chemical Research Center Tokyo, Japan
"Geradkettige Oligopeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung"
| Priorität: | 20. | April | 1971, | Japan, |
| 22. | April | 1971, | Japan, | |
| 23- | April | 1971, | Japan, | |
| 23- | April | 1971, | Japan, | |
| 23. | April | 1971, | Japan, | |
| 9- | Juni | 1971, | Japan. |
Nr. 24909/71
Nr. 25673/71
Nr. 26065/71
Nr. 26066/71
Nr. 26067/71
Nr. 40125/71
Die Erfindung betrifft neue geradkettige Oligopeptide der allgemeinen
Formel
TOS - Nc/- OBZL
- (GIy)x-(Hy0rn)y - (GIy)2, . OR3
2 3
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe s R ein
Wasserstoffatom oder eine CarboxyIschutzgruppe, χ eine ganze Zahl
mit einem Wert von 0 oder 1, y'eine ganze Zahl mit einem Wert von
0 oder
1, 2 oder 3 und zyeine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 ist,
3Q985Q/11S8
wobei die Summe von x, y und ζ den Wert 3 bis einschließlich 6 hat;,
TOS-N^-OBZL bonzyloxy-
und GIy einen Glycylrest una HyQrn einen N ό -Tosyl-N°- ,/.
ornithylres't der folgenden Formel
-NHCHCO-
bedeutet und deren Additionssalze mit Säuren.
Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind:
N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycin,
Di-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyl-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin,
Di-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycin,
N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyldiglycylglycin,
Tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycinj
Di-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyldiglycylglycin,
Tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyldiglycylglycin,
Glycyl-tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycin.
Beispiele für a-Aminoschutzgruppen sind die Carbobenzoxy-,
tert.-Butoxycarbonyl- und p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und
Beispiele für Carboxylschutzgruppen sind Alkylreste.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Ver-
3098 50/1158
bindungen der Erfindung. Das Verfahren der Erfindung kann nach
folgenden Reaktionsschemata durchgeführt werden:
(Λ) * - ■
TOS-N^-OBZL ■ ·
R-(HyOm)-OH (II) + H-(GIy)5-OR1-EX (III)
TOS-N0-OBZL
TOS-N^-OBZL R-(HyOm)-OH (II)
+ H-(HyOm)-(GIy)5-OR1. HX (IV)
TOS-N^-OBZL
R^-(HyOm)2-(GIy)5-
R^-(HyOm)2-(GIy)5-
TOS-N^-OBZL TOS-N^-OBZL
I ο I' * " "
R-(HyOm)-OH (II) + R^-(Hy0m)2-(Gly)5-0R:).HX (V)
^"
L I
309850/1158
TOS-N^-OBZL
P ' τ.
ir-(HyOrn)J-(GIy)j-OR^ (I)
(B)
3ZL
OJOS-N^-OBi
I
I
R-(HyOm)-OH (II)
+ H-(GIy)9-OR1·HX (Vl)
TOS-N^-OBZL P I ζ
R^-(HyOm)-(GIy )2~0R
TOS-N^-OBZL
TOS-N^-OBSL
R-(HyOm)-OH (II) +. H-(HyOm)-(GIy)^-OR1-HX (VII)
TOS-K^-OBZL R2-(Hy0rn)2-(Gly)2-0Ii:
TOS-N^-OBZL
I
R-(HyOm)-OH (II)
R-(HyOm)-OH (II)
TOS-N^-OBZL '
+ H-(HyOm)2-(GIy)2-OR'.HX (VIII)
I
3098-50/1169
-N^-OBZL
TOS-N ^-
R-(GIy)-OH (IX) + H-(HyOm)5-(GIy)2-OR1 · HX (X)
i ^ J
TOS-EI^-QBZL E^-(GIy)-(HyOm) 3- ( GIy ) 2-0R^ (I)
Bruchstückskondensationsverfahren
R-(HyOm)5-OH (XI) + H-(GIy^-OR1'HX (XII)
309850/1UÖ
— Cj _
TOS-N^-QBZL
HyQi-EUX- ,
In diesen Reaktionsschemata haben GIy7\. ./Ii und R die vorstehend
angegebene Bedeutung und R bedeutet eine Aminoschutzgruppe
1 !
und R eine Carboxylschutzgruppe. Das Symbol ', bedeutet die Umsetzung, bei der die Schutzgruppe entfernt werden
kann.
Bei der stufenweisen Verlängerung nach Verfahren (A) kann die Ausgangsverbindung
der allgemeinen Formel (II) N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin,
dessen a-Aminogruppe mit einer Schutzgruppe versehen ist, aus N-Tosyl-N-benzyloxy —ornithin hergestellt werden,
welches seinerseits durch Hydrolyse eines a-Äcylamino-tü-(0,N-disubstituiert-hydroxylamino)-alkylmalonsäureesters
(beschrieben in der Japanischen Patentschrift 2k 763/19TO) hergestellt werden
kann. Insbesondere kann aus dem nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten N -Tosyl-N -benzyloxy-DL-ornithin durch
Trennung der optischen Antipoden die entsprechende L-Aminosäure gewonnen werden und anschließend ihre a-Aminogruppe mit einer geeigneten
Schutzgruppe versehen werden. Als weitere Ausgangsverbindungen
können Additionssalze von Diglycylglycinalkylestern mit Halogenwasserstoffen verwendet werden, Diese Verbindungen
werden üblicherweise bei Peptidsynthesen verwendet und sind im Handel erhältlich.
1 :
Die Umsetzungen zwischen der Ornithinverbindung der allgemeinen Formel (II).und den Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
(IV) oder (V) sind Kupplungsreaktionen, die jeweils bei Raumtemperatur in Gegenwart eines 4-nerten Lösungsmittels, wie Tetra-
309850/1158
hydrofuran oder Dimethylformamid,durchgeführt werden können.· Die
Kupplungsreaktion ist üblicherweise nach etwa 10 bis 50 Stunden,
beendet. Es können Kondensationsmittel, die üblicherweise beim Carbodiimidverfahren, .beim Verfahren mit einem
gemischten Säureanhydrid und beim Woodward-Verfahren verwendet werden, eingesetzt werden, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder
Woodward-Reagenzien, insbesondere Woodward-Reagenz K (N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-j5l-sulfohat).
Bei der stufenweisen Verlängerung nach Verfahren (B) kann die Ausgangs
verbindung der allgemeinen Formel (VI), d.h. ein Alkyl- oder '
Arylester von Glycylglycin,nach einem bekannten Verfahren hergestellt
werden. Beispielsweise kann der Ester der allgemeinen Formel (VI) nach dem Phosphoazo-Verfahren hergestellt werden, d.h.
durch Umsetzung eines Glycinalkylester-hydrochlorids mit einem geschützten Glycin. Die Umsetzungen zwischen der Verbindung der allgemeinen
Formel (II) und den Verbindungen der allgemeinen Formeln. (VI), (VII) oder (VIII) sowie die Umsetzung von mit einer Aminoschutzgruppe
versehenem Glycin der allgemeinen Formel (IX) mit
können der Verbindung der. allgemeinen Formel (X) /in einem inerten.
Lösungsmittel, wie Nitromethan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart
eines Kondensationsmittels gemäß Verfahren (A) und einer neutralisierend wirkenden Verbindung, z.B. Triäthylamin oder N-Alkylmorpholin,
durchgeführt werden. Diese Umsetzungen werden innerhalb von
24 bis 48 Stunden . _o * . . ^ „ '
etwa / bei Temperaturen von OC bis etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Die Reaktanten werden jeweils vorzugsweise in .äquimolaren
Mengen verwendet. . . . .'
309850/1 iS8 ., .
Beim Bruchstückskondensationsverfahren kann die Ausgangsverbin-'dung
der allgemeinen Formel (XI) Di-N ~tosyl-N —benzyloxy-L-orhithyl-N
-tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin, dessen a-Aminogruppe
geschützt ist, leicht durch Umsetzung von N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyl-N
-tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin, dessen a-Aminogruppe
geschützt ist, mit einem N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin-alkyl-
werden. allgemeinen
ester erhalten / Die so erhaltene Verbindung der/Formel (XI)
kann anschließend mit einem Diglycylglycin-alky!ester
der allgemeinen Formel (XII). in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid,
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Trimethylamin, zu den gewünschten Hexapeptiden der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen von O0C bis Raumtemperatur
unter Verwendung von äquimolaren Mengen der Verbindungen der aligemeinen
Formeln (XI) und (XII) durchgeführt werden.
Die Entfernung der Schutzgruppen von den Tripeptiden, Tetrapeptiden,
Pentapeptiden oder Hexapeptiden kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel kann die Schutzgruppe bei jedem
Reaktionsschritt unter Verwendung von Chlorwasserstoff und Dioxan oder Essigsäureäthylester oder durch katalytische Reduktion entfernt
werden.
Unter dem Ausdruck "Alkylester" sind in der Peptid-
synthese übliche Esterschutzgruppen zu verstehen, wie Methyl-, Äthyl- Benzyl-und Nitrobenzylester.
309850/1158
Die Oligopeptide der Erfindung sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Deferrichrom und Ferrichr'om.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindungen
ferrider Erfindung als .Zwischenprodukte zur Herstellung von Deferri- /
chrom und Ferrichrom.
-ferri * ' Hexapeptids
Deferriichrom kann durch Cyclisierung eines linearen / der Erfindung
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, Entfernung der Hydroxylaminoschutzgruppe und' Acetylierung des Cyclisierungsproduktes
hergestellt werden. Ferrichrom kann durch Umsetzung des er-
-ferri
haltenen Deferrijchroms mit einem dreiwertigen Eisensalz hergestellt
haltenen Deferrijchroms mit einem dreiwertigen Eisensalz hergestellt
werden.
Perrichrom ist ein wichtiger Wachstumsfaktor für Mikroorganismen
und eignet sich deshalb als Zusatz bei der Züchtung von Mikroorganismen (vgl. Britische Patentschrift 1 029 737). Außerdem ist
Ferrichrom als wertvolles Arzneimittel mit antianämischer Wirkung oder zur Behandlung von hämatischen Störungen bekannt; vgl.
Deutsche Patentschrift 439 586 und Britische Patentschrift
1 011 358.
Aus den Oligopeptiden der Erfindung läßt sich Ferrichrom leichte.r
als nach den bisher vorgeschlagenen Verfahren (vgl. Helvetica
Chimica Acta, Bd. 52 (1969), S. 603) herstellen.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 7,43 g Dicyclohexylcarbodiimid in 80 ml Dimethylformamid
wird bei einer Temperatur von -10 C zu einer Lösung von 17,15 g N -tert-Butyloxycarbonyl-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin,
10,40 g Diglycylglycinäthylester-hydrobromid, 8,05 g N-Hydroxysuccinimid
und 3,98 ml N-Methylmorpholin in 370 ml Dimethylformamid
gegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,und
das Lösungsmittel -wird unter vermindertem Druck entfernt.
Der erhaltene ölige Rückstand erstarrt nach Versetzen mit Wasser und Kratzen mit einem Glasstab. Das Produkt wird filtriert und
nacheinander mit lOprozentiger wässriger Zitronensäure, 3prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und
Ligroin erhält man 20,0 g Na-tert.-Butyloxycarbonyl-N -tosyl-N benzyloxy-L-ornithyldiglycylglycinäthylester mit einem P. von
980C bis 1020C in einer Ausbeute von 83,02 der Theorie.
nacheinander mit lOprozentiger wässriger Zitronensäure, 3prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und
Ligroin erhält man 20,0 g Na-tert.-Butyloxycarbonyl-N -tosyl-N benzyloxy-L-ornithyldiglycylglycinäthylester mit einem P. von
980C bis 1020C in einer Ausbeute von 83,02 der Theorie.
| 55 | C | H | N | ,125? | |
| ber. | 55 | .55* | 6,56* | 10 | ,19* |
| gef. | ,9H | 6,43* | 10 | ||
Beispiel 2
18 g Na-tert.-Butyloxycarbonyl-N -tosyl-H -benzyloxy-L-ornithyldiglycyiglycinäthylester
werden in einem Gemisch aus 100 ml Essig-
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- ie -
säureäthy!ester, der 6,3 η an Salzsäure ist, und 50 ml Essigsäureäthylester
suspendiert,und die Suspension wird zwei Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandene Lösung wird unter
vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene öl mit 200 ml Diäthyläther versetzt. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Di-
A Si äthyläther erhält man 15,8 g N -Tosyl-N -henzyloxy-L-ornithyldiglycylglycinäthylester-hydrochlorid
von P. 115°C bis 1280C in einer Ausbeute von 96,8% der Theorie. [ofL· = +21,7° (c = l;
in Methanol).
Gemäß Beispiel 1 werden 16,8 g N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornith'yldiglycylglycinmethylester-hydrochlorid
(hergestellt gemäß Bei-
JP Jt
spiel 2) und 13*1 g Na-tert.-Butyloxycarbonyl-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin
zu 20,8 g Na-tert.-Butyloxycarbonyl-di-N -tosyl-N
-benzyloxy-L-ornithyldiglycylglycinäthyles-ter umgesetzt. Nach
dem Umkristallisieren aus heißem Methanol weist das Produkt pinen P. von 155°C bis 157°C auf.
9,
| C | ,4558 | H | |
| 57 | ,50$ | 6,335S 1 |
|
| 57 | 6.05$ | ||
| ber. | |||
| gef. |
3098 5 0/1158
Gemäß Beispiel 3 hergestellter Na-tert.-Butylaxycarbonyl-di-N -
tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyldiglycylglycinathylester wird gemäß
α'
Beispiel 2 zur Entfernung der N -Schutzgruppe behandelt. Man er-
Beispiel 2 zur Entfernung der N -Schutzgruppe behandelt. Man er-
hält Di-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyldiglvcylgly/cinäthylesterhydrochlorid
von F. 1960C bis 201°C in einer Ausbeute von 98,2%
der Theorie, [a] ^ = +17,9° (c = 1; in Methanol).
Gemäß Beispiel 2 werden 18,6 g Di-N -tosyl-N -benzy/loxy-L-ornithyldiglycylglycinäthylester-hydrochlorid
(hergestellt gemäß Beispiel 4) und 9,09 g Na-tert.-Butyloxycarbonyl-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin
zu 24,6 g Na-tert.-Butyloxycarbonyl-tri-N -tosyl-N benzyloxy-L-ornithyldiglycylglycinäthy!ester
umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus heißem Methanol schmilzt das Produkt bei
192°C bis 195°C. [a]p5 = -5,2° (c = 1; Methanol).
C7oH89N9°l8S3:
| C | ,35% | 6 | H | 8 | N | |
| ber. | 58 | ,49% | 6 | »23Ϊ | 8 | ,75% |
| gef. | 58 | ,09% | ,67% | |||
30985 0/1158
Eine Suspension von 18.,5 g Na~tert .-Butyloxycarbonyl-tri-N --tosyl
N -benzyloxy-L-ornithyldiglyeylglycinäthylester in 250 ml Aceton
wird mit 40 ml 1 η Natronlauge versetzt. Man läßt das Gemisch
zwei Tage stehen^ wobei es verseift wird, säuert es anschließend mit Zitronensäure an und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck. Das erhaltene ölige Produkt erstarrt nach dem Kratzen bei Temperaturen von 0 G bis 5 C. Nach dem Filtrieren und
Waschen mit Wasser erhält man 17,4 g N '-tert.-Butyloxyearbonyltri-N
-tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyldiglycylglycin von' P. 122 C
bis 1290C in einer Ausbeute von 96,3$ der Theorie, fa]^5 = -2,0
(c = 1; in Methanol)'.
C68H85N9°18S3:
| C | 6 | H | CXD | N |
| 57,81% | 6 | ,07% | CXD | ,92% |
| 57,94% | ,09% | ,87% | ||
ber. ge f.
Beispiel '7
α 6 δ
Gemäß Beispiel: 2 wird N -tert.-Butyloxycarbonyl-tri-N -tosyl-N benzyloxy-L-ornithyldiglycylglycin
(hergestellt gemäß Beispiel 6)
α
zur Entfernung der N -Schutzgruppe behandelt,. Das erhaltene Hydro-
zur Entfernung der N -Schutzgruppe behandelt,. Das erhaltene Hydro-
chlorjdwird anschließend mit Ammoniak in Dimethylformamid behandelt
und das Produkt wird aus einer Mischung von Essigsäure und Wasser umkristallisiert. Man erhält Tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-orriithyldiglycylglycin
von F. 257°C bis 26O°C (Zersetzung) in
309850/1158
einer Ausbeute von 55,2$ der Theorie.[<-<J * = +3,6° (c = 1; in
Methanol).
| C63H77H9°16S3 | ber. | 57 | C | 5 | H |
| gef. | 57 | S65£ | 5 | ||
| ,78% | ,8258 | ||||
9,61%
Eine Suspension von 9»86 g Na-tert.-Butyloxyearbonyl-N -tosyl-N5-benzyloxy-L-ornithin
und 5sO7 g Woodward Reagenz K (N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat)
in 80 ral Nitromethan wird bei 5°C
mit 2,93 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden oder
bis zum Entstehen einer klaren Lösung in einem Eis-"Wasserbad gerührt.
Anschließend wird die Lösung bei 5°C mit 4,54 g GIycylglycinmethylester-hydrobromid-und
2,93 ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
und anschließend wird die Lösung bei einer Temperatur von 50°C unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand
wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Wassers dreimal mit 1 m Natriumhydrogencarbonatlösung.
dreimal mit 1 η Salzsäure und schließlich einmal mit Wasser gewaschen. Anschließend trocknet man über Magnesiumsulfat und
dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einem geringen Volumen Essigsäureäthylester unter Zusatz von Petroläther umkristallisiert.
Man erhält 10,5 g Na-tert.-Butyloxycarbonyl-N5-tosyl-N
-benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester in einer
309850/1158
Ausbeute von 8*ΐ Jf der Theorie-/^-7^ = +7,0° (c = 1; .Methanol).
| C | H | N | |
| bei*. | 56,11/5 | 6,50$ | 9,03^ |
| gef. | 6,68# | 8,91^ |
Beispiel 9
Eine Suspension von 22,0 g Na-tert.-Butyloxycarbonyl-N -tosyl-N benzyloxy-L-ornithylglyeylglycinmethylester
in 90 ml Essigsäureäthylester wird! mit 236 nil einer 3s0 η Lösung von Chlorwasserstoff
in Essigsäureäthylester versetzt. Die Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend unter vermindertem
Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird aus einem geringen
Volumen Essigsäuireäthylester unter Zusatz von wasserfreiem
Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 18,0 g N6-Tosyl-N6-benzyloxy-L-ornithylglyeylglycinmethyIester-hydrochlorid
vom P. 1380C bis ll|2°C In einer Ausbeute von 91,4%. der Theorie. '
o]^5 = +23,6° (c = 1; In Äthanol) .
C24H N4O SCl: C HN
ber. 51,74^ 5,9735.» 10,065?
gef« - "51,6735 6,16%' 9
309850/1H8
Beispiel 10
Eine Suspension von 5s01 g Na-Carbobenzoxy-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin
und 1,33 ml Triäthylamin in 47>5'ml Tetrahydrofuran
wird auf eine Temperatur von -100C bis -150C abgekühlt und an-
butylester versetzt, schließend mit 1,28 ml Chloramüisensäureiso / Das Gemisch
wird 12 Minuten gerührt und anschließend mit einer Suspension von 2,16 g ßlycylglycinmethylester-hydrobromid und 1,33 ml Triäthylamin
in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde in einem Eis-Wasserbad und anschließend 15 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Sodann wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Konzentrat mit Wasser versetzt. Das erhaltene öl
wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, nacheinander mit Wasser, 1 η Salzsäure, Wasser, 0,5 m Natriumhydrogencarbonat-
mit
lösung und schließlich /Wasser gewaschen. Man trocknet über wasserfreiem
Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält kristallinen Na-Carbobenzoxy-N -tosyl~N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester
in einer Ausbeute von 88$ der Theorie.
Eine Suspension von 13,8 g Na-tert.-Butyloxycarbonyl-N^-tosyl-N^-
benzyloxy-L-ornithin und 7,2 g Woodward-Reagenz K (N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-j5'-sulfonat)
in 100 ml Nitromethan wird mit A,18 ml Triäthylarriin versetzt. Das Gemisch wird H Stunden oder
bis zum Entstehen einer klaren Lösung in einem Eis-Wasserbad gerührt. Anschließend versetzt man mit 15,6 g N^-Tosyl-N^-benzyloxy-
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L-ornithylglycylglycinmethylester-hydrochlorid und 4,18 ml Triäthylamin.
Das Gemisch wird 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bei 500C unter vermindertem Druck eingedampft.
Nach Zusatz von Wasser wird das öl aus einem geringen Volumen
Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 27,2 g Na-tert,- "<
Butyloxycarbonyl-di-N -tosyl-N.-benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester
in einer Ausbeute von 97*6% der Theorie. [a]D'J = +2,5°
(c = 1; in Methanol).
C48H62°13N6S2: CH N
ber. 57,93$ 6,28$ 8,45$
gef. 57,84$ 6,31$ 8,25$
Eine Suspension von 28 g Na-tert,-Butyloxycarbonyl-di-N -tosyl-N benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester
in 100 ml Essigsäureäthylester wird mit 80 ml einer 5,7 η Lösung von .Chlorwasserstoff
in Essigsäureäthylester versetzt. Man läßt das Gemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft anschließend unter vermindertem
Druck zu einem öl ein. Unter Zusatz von wasserfreiem Diäthyläther kristallisiert man das öl aus einem kleinen Volumen
Essigsäureäthylester. Man erhält Di-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester-hydrochlorid
vom P. 112°C bis 120°C in einer Ausbeute von 98$ der Theorie. [a]D = +16,0°
(c = Ij in Methanol).
3 09850/1158
| 1* | 55 | C | 5 | H * | 9 | 2219439 | |
| 55 | ,44% | 6 | ,95% | 8 | N | ||
| ber. | ,22% | ,17% | ,02% | ||||
| gef. | 92<g | ||||||
Eine Suspension von 4,4θ g Na-Carbobenzoxy-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin
and 1,17 ml Triäthylamin in 42 ml Tetrahydrofuran wird auf etwa -100C gekühlt und mit 1,13 ml Chlorameisensäureisobutylester
versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit einer Suspension von 5,04 g N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethyle.ster-hydrochlorid
und 1,17 ml Triäthylamin in 15 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird
eine Stunde in einem Eis-Wasserbad und 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft,und das Konzentrat wird mit Wasser versetzt, wobei
ein öl erhalten wird. Dieses öl wird mit Essigsäureäthylester
extrahiert, und der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, In Salzsäure,
Wasser, 0,5 m Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschließend zur Trockne eingedampft. Man erhält
Na-Carbobenzoxy-di-N -tosyl-N - benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethy!ester
als Peststoff in einer Ausbeute von 89% der Theorie.
309850/1158
Beispiel Ik Eine Suspension von 10,2 g N^-tert»-Butyloxycarbonyl-N -tosyl-N benzyloxy-L-Ornithin
und 5,2 g N-A
sulfonat (Woodward-Re.agenz K) in 80 ml Nitromethan wird mit 3,3 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden oder bis zum Entstehen einer klaren Lösung in einem Eis-Wasserbad gerührt» Die Lösung wird mit 19,2 g Di-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycyl- ■ glycinmethylester-hydroehlorid und 3,3 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 36 Stunden bei Raumtemperatur.gerührt und anschließend bei einer Temperatur von 50 C unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird aus einem geringen Volunen Dimethylformamid unter Zusatz von Wasser kristallisiert. Man erhält 27,8 g N -tert.-Butyloxycarbonyl-tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester vom F. 1380C bis 15H0C in einer Ausbeute von 98% der Theorie. [Vjn- +1,8 (c = 1; in Methanol).
sulfonat (Woodward-Re.agenz K) in 80 ml Nitromethan wird mit 3,3 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden oder bis zum Entstehen einer klaren Lösung in einem Eis-Wasserbad gerührt» Die Lösung wird mit 19,2 g Di-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycyl- ■ glycinmethylester-hydroehlorid und 3,3 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 36 Stunden bei Raumtemperatur.gerührt und anschließend bei einer Temperatur von 50 C unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird aus einem geringen Volunen Dimethylformamid unter Zusatz von Wasser kristallisiert. Man erhält 27,8 g N -tert.-Butyloxycarbonyl-tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester vom F. 1380C bis 15H0C in einer Ausbeute von 98% der Theorie. [Vjn- +1,8 (c = 1; in Methanol).
c67H84°l7N8S3:
ber. gef.
| G | 6 | H | 8 | N | |
| • 58 | »75% | 5 | ,18% | 7 | ,18% |
| 58 | ,81?* | ,97% | ,93% | ||
Beispiel 15'
. a ι
Eine Suspension von 28,4 g Na-tert .-Butyloxycarbonyl-tri-N'S-tosyl-N^-benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester
in 100 ml Essigsäureäthylester wird mit 100 ml einer 5,7 η Lösung von Chlorwasserstoff
in Essigsäureäthylester versetzt. Man läßt die Lösung drei
3098 60/11-6.8
Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann unter vermindertem
Druck ein. Das erhaltene öl wird mit wasserfreiem Diäthylather
versetzt und aus einem kleinen Volumen Essigsäureäthylester kristallisiert. Man erhält 26,4 g Tri-N -tosyl-N -beiizylcxy-L-ornithylglycylglycinmethylester-hydrochlorid
vom P. ll6°C bis 119°C in einer Ausbeute von 98,1% der Theorie. [ct]fp= +9,2 (c = 1]
in Methanol)...
c62H77°i5S3C1:
ber.
gef.
| C | H | 8 | N | |
| 57 | ,02% | 5,94% | 8 | ,53% |
| 56 | ,52% | 6,05% | ,23% | |
Beispiel l6
Eine Suspension von 4,40 g Na-Carbobenzoxy-N^-*tosyl-Nfi-benzyloxy-L-ornithin
und 1,17 nil Triäthylamin in 40 ml Tetrahydrofuran wird
auf etwa -100C gekühlt und anschließend mit 1,13 ml ChIorameisensaureisobutylester
versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und dann mit einer Suspension von 8,15 g Di-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglyiylglycinmethylester-hydrochlorid
und 1,17 ml Triäthylamin in 15 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird
eine Stunde in einem Eis-Wasserbad und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann unter vermindertem
Druck eingedampft, und das Konzentrat wird mit Wasser versetzt, wodurch ein öl erhalten wird. Dieses öl wird mit Essigsäureäthylester
extrahiert,und der Extrakt wird nacheinander mit Wasser,
309 8S0/11B8
Zi
1 η Salzsäure, Wasser, 0,5 m Natriumhydrogencarbonatlösung und
Wasser gewaschen und schließlich zur Trockne eingedampft. Man 'erhält kristallinen Na-Carbobenzoxy-tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester
in eine.r Ausbeute von" 80% der Theorie.
C7OH82N8°17S3:
ber. gef. .
59,90% 59,84%
5,89%
6,17%
6,17%
N
7,9835
7,9835
8,03%
Beispiel 17
3,24 g Na-Carbobenzoxy-tri-N^-tosyl-N^-benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester
werden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 4,7 ml. einer 20prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure behände
It,und das entstandene Öl wird aus einer Mischung von Methanol
und Äthanol kristallisiert. Man erhält Tri-N"-tosyl-N^-benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester-hydrobromid
vcm P. 131°C bis 134°C in einer Ausbeute von 92% der Theorie.
C62H77N8O15S3Br:
.ber. gef.
| C | • | 5 | H | 8 | N | |
| 55 | ,14* | 5 | ,75% I |
8 | ',38% | |
| 55 | ,07% | ,69% ■■ | ,28% | |||
309850/115 8
Beispiel l8
Eine Suspension von 3,52 g tert.-Butoxycarbonylglycin und 5,1 g
N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'~sulfonat (Woodward Reagenz K) in l60 ml Nitromethan wird mit 3,0 ml Triäthylamin versetzt,und das
Gemisch wird drei Stunden oder bis zum Entstehen einer klaren Lösung in einem Eis-Wasserbad gerührt. Diese Lösung wird mit
26,3 g Tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester-hydrochlorid
und 3,0 ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend
unter vermindertem Druck (20 Torr) bei einer Temperatur von 5O0C
eingedampft. Schließlich wird der Rückstand mit Wasser versetzt und man erhält 26,7 g Na-tert.-Butoxycarbonylglycyl-tri-N -tosyl-N
-benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester in einer Ausbeute
von 9k% der Theorie. [a]^5 = +2,3 (c = 1; in CHCl ).
C69H87N9°18S3:
| C | 6 | H | ■ N | |
| ber. | 58,08$ | 6 | ,15$ | 8, |
| gef. | 57,94$ | ,11$ | 8, | |
B e i s ρ i.e 1 19
22,02 g Na-tert.-Butyloxycarbonylglycyl-tri-^^-tosyl-N^-benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester
werden in 150 ml Aceton suspendiert und anschließend mit 20 ml 1-n Natronlauge versetzt. Das
Gemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 1 m Zitronensäurelösung auf den pH-Wert 4 gebracht. Das
309850/1 1 58
Gemisch wird anschließend unter vermindertem Druck eingedampft Das erhaltene kristalline Produkt wird aus einer Mischung von
Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 16,2 g N -tert.-Butyloxycarbonylglycyl-tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycin
vom P. 146°C bis 1580C in einer Ausbeute von 7*1,5% der Theorie, [a]Z? - +19,3 (c = Ij in Chloroform).
C69H87N9°18S3
ber.
geT.
geT.
| C | H | 8 | N | |
| 57 | ,81% | ■ 6,07%" | 8 | ,92% |
| 57 | ,56% | 5,88% | ,66% ■ | |
Beispiel "20 · ■
1O3O g N -tert.-Butyloxycärbonylglycyl-tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycin
werden in 60 ml Essigsäureäthylester suspendiert und anschließend mit 60 ml einer 5,7 η Lösung von Chlorwasserstoff
in Essigsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird vier Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene
Lösung wird socUmn unter vermindertem Druck eingedampft und der
20 ml
Rückstand mit/Diäthyläther versetzt. Man erhält 9,4 g kristalli-
Rückstand mit/Diäthyläther versetzt. Man erhält 9,4 g kristalli-
nes Glycyl-tri-N -tosyl-N -ben-zyloxy-L-ornithylglycylglycinhydrochlorid
vom P. 122°C bis l48°C in einer Ausbeute von 98,2% der Theorie. [a]p5 = -3,2 (c = 1; in Methanol); '
| C6 | 3H73N9O16S3C: | ber. | C | 5 | H | 9 | N |
| gef. | "56,09% | 6 | ,83% | ,35% | |||
| ^5,94% | ,06% | ,10% | |||||
309850/1158
Beispiel 21
9,58 g Glycyl-tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglyeinhydrochlorid
werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst und mit 20 ml einer lOprozentigen wässrigen Ammoniaklösung versetzt. Das
Gemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck (20 Torr) eingedampft. Nach
Versetzen mit Wasser und Abfiltrieren erhält man 8,6 g freies
Glycyl-tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyl-
glycylglycin vom P. 212°C bis 2l8°C in einer Ausbeute von 92,2%
der Theorie. L0OD = ~5S6 (c = 0,5; in Essigsäure).
| C63H77N9°16S3: | ber. | C | ,65% | 5 | H | 9 | N |
| gef. | 57 | ,3^% | 5 | ,91? | 9 | ,61% | |
| 57 | ,8OJS | ,30% | |||||
Eine Suspension von O3 M$h g p-Methoxybenzyloxycarbonylglycin
und 0,289 ml Triäthylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wird auf eine Temperatur von etwa -100C gekühlt und mit 0,279 ml Chlorameisensäureisobutylester
versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 2,78 g Tri-N^-tosyl-N^-
benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester-hydrobromid und 0,289
ml Triäthylamin in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt,und das erhaltene
Gemisch wird eine Stunde in einem Eis-Wasserbad und I5
309850/1158
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend dampft man unter vermindertem Druck ein und versetzt das erhaltene. Konzentrat mit
Wasser, wobei sich ein öl bildet. Dieses öl wird mit Essigsäureäthylester
extrahiert 'und der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, 1 η Salzsäure, Wasser,0,5 m Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Der gevraschene Extrakt wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, und dann zur Trockne eingedampft. Man erhält N -p-Methoxybenayloxycarbonylglycyl-tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycinmethylester
vom P. l68°C bis 171 C in einer Ausbeute von '(0% der Theorie.
°73H87M9°19S3
| C | H | N- | S | |
| ber. | r— O Q A Of 5 ο ,ol/j |
5,88% | 8,46% | 6,45% |
| gef. | (—0 Q rs of 50 ,oy% |
5,71% | 8,32% | 6,55% |
Beispiel 23 . .
Eine Lösung von 2,37 g Na-Carbobenzoxy-N^-tosyl-N^~benzyloxy-L-ornithyl-N^-tosyl-N^-benzyloxy-L-ornithinmethylester
in 11 ml Dioxan wird mit 1,56 ml 2 η Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird
drei Stunden bei 100C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt, wodurch der Ester verseift wird. Un.ter Kühlen wird die
Lösung mit 1 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 gebracht und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat
wird mit Essigsäure äthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Man filtriert ab und dampft das Piltrat zur
3 0 9 8 5 Q / 11.5 8
Trockne ein. Es verbleiben 2aO3 g halbfestes N -Carbobenzoxy-
Jt
/ξ
3?
~J>
N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyl-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin
in einer Ausbeute von 86% der Theorie.
N ber.: ' 6,05$
gef.: 6,03$
Beispiel 2k
Eine Suspension von 2,03 g H -Carbobenzoxy-N -tosyl-N -benzyloxy-L-omithyl-N
-tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin wird mit 0,34 ml
Triäthylamin und einer Lösung von 0,57 g N-Äthyl-5-phenylisoxazc-
t (Woodward Reagenz K) in 7 ml Dimethylformamid,
wurde,
die vorher auf 5°C gekühlt / versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 5°C gerührt und anschließend mit 1,01 g N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylmethylester-hydrochlorid und einem Gemisch aus 0,3^ ml Triäthylamin und 1 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird sodann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt^ und der dabei entstehende Niederschlag wird abfiltriert» nacheinander mit 1 η Salzsäure, Wasser, 0,5 m Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1,6 g N0i-Carbobenzoxy-di-N ^-tosyl-N ^-benzyloxy-L-ornithyl-N ^-tosyl-N <$- benzyloxy-L-ornithinmethylester vom P. 1210C bis 133°C. JV^5= -0,9° (c = 2; in Essigsäureäthylester).
die vorher auf 5°C gekühlt / versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 5°C gerührt und anschließend mit 1,01 g N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylmethylester-hydrochlorid und einem Gemisch aus 0,3^ ml Triäthylamin und 1 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird sodann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt^ und der dabei entstehende Niederschlag wird abfiltriert» nacheinander mit 1 η Salzsäure, Wasser, 0,5 m Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1,6 g N0i-Carbobenzoxy-di-N ^-tosyl-N ^-benzyloxy-L-ornithyl-N ^-tosyl-N <$- benzyloxy-L-ornithinmethylester vom P. 1210C bis 133°C. JV^5= -0,9° (c = 2; in Essigsäureäthylester).
309850/1 168
- »ff -
| Jf | H | 2219439 | |
| N | |||
| ber. | - 61,47% | 5,81* | 6,52% |
| gef. | 60,68% | 6,43% | |
Beispiel 25 Gemäß Beispiel 23 werden 14,5 g Na-Carbobenzoxy-di-N -tosyl-N -
1 6 6
benzyloxy-L-ornithyl-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin aus 1,48 g
gemäß Beispiel 2k hergestelltem Na-Carbobensoxy-di-N -tosyl.-N benzyloxy-L-ornithyl-N
-tosyl-N -benzyloxy-L-ornithinmethylesterhergestellt.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1,28 g reines kristallines Produkt von P. 139PC bis l46°C in
einer Ausbeute von 87% der Theorie.
C65H7A°15S3: C H ·Ν S
ber. 61,20% 5,85% 6,59% 7,
gef. 61,24% 5,98% 6,78% 7,
1,765 g N a-tert.-Butyloxycarbonyl-Ni-tosyl-N^-benzyloxy-L-ornithin
und 0,908 g N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3f-sulfonat (Woodward v
Reagenz K) werden in 20 ml Nitromethan suspendiert. Die Suspension
wird in einem Eis-Wasse-rbad abgekühlt und tropfenweise mit
0,55 ml Triäthylamin versetzt. Nach 30 Minuten wjyrd 4as. Gemisch
wieder auf Raumtemperatur erwärmt und solange gerührt, bis ein
3 098 50/1158 ■
homogenes System entsteht. Die Lösung wird wieder im Eis-Viasserbad
gekühlt und mit 2,93 g Nö-Tcsyl-N -benzyloxy-L-ornithin-N^-tosyl-N
-benzyloxy-L-ornithinmethylester und anschließend mit 0,55 ml
Triäthylamin versetzt. Das erhaltene Geraisch wird 36 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und anschließend bei einer Temperatur unter 50 C eingedampft. Sodann wird ein geringes Volumen Dimethylformamid
zugesetzt und wieder eingedampft. Das erhaltene Konzentrat wird mit Wasser verrieben3 bis Kristalle entstehen. Die Kristalle
werden abfiltriert und gründlich nacheinander mit Wasser, 1 η Salz1-säure
und 1 m Natriurnnydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach dem
Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther erhält man 4S26 g Na-tert.-Butyloxycarbonyl-di-N -tosyl-N
-benzyloxy-L-ornithyl-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithinmethylester
vom P. 1100C bis ll8°C in einer Ausbeute von 9^,87$ der
Theorie. [0O0 =-l,3°(e = 1; in Essigsäureäthylester); [α]ρ5= ±0
(c = 1; in Methanol).
| C68H78°l5N6S3: | ber. | 60 | C | 6 | H | 6 | N |
| gef. | 59 | ,26? | 6 | ,26? | 6 | ,69? | |
| ,92% | ,51* | ,42? | |||||
Beispiel 27 " «
2,33 g Na-tert.-Butyloxycarbonyl-di-N^- tosyl-N^-benzyloxy-L-ornithyl-N^-tosyl-N^-benzyloxy-L-ornithinmethylester
werden in 13 ml Essigsäureäthylester gelöst und anschließend mit 13 ml
einer 5,8 η Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester
3098B0/11S8
versetzt. Man läßt das Gemisch unter gelegentlichem Schütteln zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird das'
Reaktionsgemisch eingedampft und das Konzentrat in einem kleinen
Volumen wasserfreiem Methanol gelöst und mit wasserfreiem Di- ■,
äthyläther versetzt. Der ölige Niederschlag wird zerrieben,und die dabei entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit wasser-freiem
Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther erhält man
1,96 g Di-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyl-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithinmethylester-hydrochlorid
vom F. 97°C bis 1020C in einer
Ausbeute von 88,W der Theorie. [of)p5 = +83l°(c = 1; in Methanol).
C58H71°13N6S3C1:
| C | H | N | |
| ber. | 58,44$ | 6,00£ | 7,055? |
| gef. | 58 j90% | 5,9955 | 6,76% |
Beispiel 28
Eine Suspension von 4,47 g N^Carbobenzoxy-tri-N^-tosyl-N^-benzyloxy-L-ornithyl-N5-tosyl-N^-benzyloxy-L-ornithin
und 0,89 g N-Äthyl-5-phenylisoxazoliufii-3'-sulfonat (VJoodward Reagenz K) in
14-ml Dimethylformamid wird auf 0°C bis 5°C gekühlt und mit 0,536
ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis eine homogene Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit einer Lösung
von 0,84 g Diglycylglycinmethylester-hydroehlorid und Os536 ml
Triäthylamin in 3S5 ml Dimethylformamid versetzt,und das erhaltene
30 9 850/1158
Gemisch wird eine Stunde bei einer Temperatur von O0C bis 5°C
und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend dampft man unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit
Wasser und verreibt ihn so lange, bis ein Pest stoff entsteht. Der Feststoff wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser, 1 η
Salzsäure, Wasser, 0,5 m Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen
und schließlich über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach ^Umkristallisieren aus Methanol erhält, man 3,35 g Na-Carbobenz-
oxy-tri-N -tosyl-N -benayloxy-L-ornithyldiglycylglycinmethyleste.r
als farblose amorphe Kristalle vom P. l8l°C bis l84°C in einer Ausbeute von 65,5% der Theorie. [VL = -2,9 (c = 2; in Essigsäure).
C72H85N9°18S3
| 59 | C | 5 | H | 8 | N | 6 | S | |
| ber. | 59 | ,20% | 5 | ,87% | 8 | ,63% | 6 | ,57% |
| gef. | ,27% | ,88% | ,74% | ,66% | ||||
Zu Vergleichszwecken wird auf die gleiche Weise das D,D,D-Isomere
hergestellt. Dieses Isomere hat die folgenden Eigenschaften: P. 181°C bis 189°C; j>J^5 = +3,1°(c = 2; Essigsäure).
C72H85N9°18S3:
| 59 | C | 5 | H | 8 | N | 6 | £.·■■■■ | |
| ber. | 58 | ,20% | 5 | ,87% | 8 | ,63% | 6 | ,57% |
| gef. | ,68% | ,76% | ,64% | ,75% | ||||
3038E0/ 1 1 58
2218439
Eine Suspension von 1,46 g Na-Carbobenzoxy-tri-N -tosyl-N -benzyl-
di ·
oxy-L-ornithyHiglycylglycinmethylester in 4,2 ml Dioxan wird auf
0 C bis 5 C gekühlt und anschließend mit 0^6 ml 2 η Natronlauge
versetzt. Das Gemisch wird sodann dreieinhalb Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, wiederum gekühlt, mit 1 η Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird verrieben, bis ein Peststoff entsteht.
Dieser wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über
Phosphorpentoxid getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus
Phosphorpentoxid getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus
Jt Jt
Äthanol erhält man 1,22 g Na-Carbobenzoxy-tri-N -tosyl-N -benzyl-
di
oxy-L-ornithyl'glycylglycin als farblose amorphe Kristalle vom
oxy-L-ornithyl'glycylglycin als farblose amorphe Kristalle vom
P. 159°C bis 162°C in einer Ausbeute von 84,2% der Theorie.
. - -3*2°(c = 2; in Essigsäure).
. - -3*2°(c = 2; in Essigsäure).
C71H83N9°18S3:
ber. gef.
59*01*
5,785? 5,"
8,712
8,822
8,822
6,652 6,52%
Zu Vergieichsz'.vecken wird auf die gleiche Weise das DaDjD-hergestellt.
Dieses Isomere hat folgende Eigenschaften:
P. .159-0C bis 164°C; [a]^5 = +2,9° (c = 1,98; in Essigsäure)
P. .159-0C bis 164°C; [a]^5 = +2,9° (c = 1,98; in Essigsäure)
309850/1158
Beispiel 30
li^5 g N -Carbobenzöxy-tri-N^-tosyl-N^-benzyloxy-L-ornithyldi-
werden
glycylglycin / drei Stunden bei Raumtemperatur mit 6 ml einer Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (20g/100 ml) behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wird
glycylglycin / drei Stunden bei Raumtemperatur mit 6 ml einer Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (20g/100 ml) behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wird
behandelt bei einer Temperatur
von 40 C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
schließlich mit einer 0,25 m Natriumhydrogencarbonatlösung verrieben.
Der erhaltene Peststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Das erhaltene Produkt
wird sodann in einem kleinen Volumen Dimethylformamid gelöst und mit einem großen Volumen Äthanol versetzt, wobei sich farblose
längliche Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert,
mit Äthanol und Diäthyläther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,93 g Tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyldiglycylglycin
vom P. 224°C bis 233 C (Zersetzung) in einer Ausbeute
von 71% der Theorie, [α] D = +5>3°(c = 1; in Essigsäure).
O63H77N9O16S3:
| C | ,65% | 5 | H. | 9 | N | S | |
| ber. | 57 | ,55% | 5 | ,9135 | 9 | ,61% | 7>33£ |
| gef. | 57 | ,9235 | ,60% | 7 3^% | |||
Zu Vergleichsswecken wird das entsprechende D,D,D-Isomere auf die
gleiche Weise hergestellt. Dieses Isomere hat die folgenden Eigenschaften:
309850/1158
P. 225°C bis 235°C (Zersetzung); jyjj^ = -5,6°(c = 0,66, in
Essigsäure). .
309650/1158
Claims (1)
- 2213439Paten t_ a η s ρ r ü c h el.J Geradkettige Oligopeptide der allgemeinen FormelTOS - Nc" ~ OBZL? · I 3R- - (GIy)x -(HyOrn)y - (GIy)2 * 0^2 3in der R ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe, R^ einWasserstof'fatom oder eine Carboxy !schutzgruppe, χ eine ganze Zahlmit einem Wert von O oder 1, y eine ganze Zahl mit einem Viert vonO oder
1,2 oder 3 und z,eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 ist,wobei die Summe von x,y und ζ den Wert 3 bis einschließlich 6 hat3und Gly einen Gly-cylrest u^9S~ 1^ " 0B|5;nen N -Tosyl-N -benzyloxy-HyOrn ·*ornithylrest der folgenden Formel-KHCHCO-ί(CH2)-,
ISO0 - N » 0 - CEU V ^bedeutet und deren Additionssalze mit Säuren.δ δ2. N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyl-glycy!glycin,3. Di-N -tosyl-rl -benzyloxy-L-ornithyl-N -toayl-N -benzyloxy-L-ornithin. .·k. Di-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycin,309850/1158- -K K5. N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyldiglycylglycin.6. Tri-N -tosyl-N -benzyli-L-ornithylglycylglycin,7. Di-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyldiglycylglycin.KK8. Tri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-orn-ithyldiglycylglycin.K K9. Glycyltri-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithylglycylglycin,10. Verfahren zur Herstellung von linearen Oligopeptiden derallgemeinen Formel ρTOS-N0-OBZL -R2 - (GIy)-(HyOm)7 - (QIy)? - OR3TOS-N ^-OBZL in der R-", R", GIy und ^ /Tn die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, und deren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Glycin, dessen Aminogruppe geschützt ist, miteinem Ornithinderivat . der allgemeinen Formel TOS-N^-OBZLO < XTOS-N^-OBZLin der R , R , GIy unö ^rrh±e gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe vom erhaltenen Produkt entfernt.11. Verfahren zur Herstellung linearer Oligopeptide der allgemeinen Formel3 0 9 8 5 0/1158TQS-N^-OBZLI-2 3 HyOrn
m der R , R , GIy und ^ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und η eine ganze Zahl mit einem Wert von O, 1 oder 2 ist, und deren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ornithyldiglycylglycin-Verbindung der allgemeinen FormelTOS-N^-OBZLTOS-N^-OBZL H _ (HyOm)n - (GIy)3 - ORHvO rn
in der ύ Α ._, GIy und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit einem Ornithinderivat der allgemeinen FormelTOS-NcT-OBZLr R1 - (HyOrn) - OHTOS-N^-OBZLI
in der Λ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R eine Amxnoschutzgruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe vom erhaltenen Produkt entfernt.12. Verfahren zur Herstellung linearer Oligopeptide·der allgemeinen Forr.el TOS-N^-OBZLR2 - (HyOm)n+1 - (GIy)2 - OR3TOS-N^-OBZL ' ,2 3 HyOrn
in der R , R , GIy und Λ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, und η eine ganze Zahl mit dem Wert 0, 1 oder 2 ist, und deren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man309850/1 1 S8ein Glycylglycinderivat der allgemeinen FormelTOS-N^-OBZLTOS-N^-OBZL η- (HyOrn) - (GIy)5 - ORin der y rnund GIy die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, .mit einem Ornithinderivat der allgemeinen Formel'TOS-N^-OBZLTOS-N^-OBZL R * (HyOrn) - OHHyOrn . λin der Λ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R eine Amino schutz gruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls' die Schutzgruppe vom erhaltenen Produkt entfernt.13. Verfahren zur Herstellung linearer Oligopeptide der allgemeinen Formel TOS-N^-OBZL2 I
R - (HyOm)3 - (GIy)3 - OR3TOS-N^-OBZLP χ HyOrn
in der R , R , GIy und Λ die m Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eineji Diglycylglycinester der allgemeinen FormelH - (GIy)x - OR11 in der GIy die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet., mit einem Ornithinderivat der allgemeinen Formel TOS-N^" OBZL- IR.- (HyOm)3 - OH309850/1158TOS-N^-OBZLin der / rdie' vorstehend angegebene Bedeutung hat und R eine Aminoschutζgruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die Aminoschutzgruppe vom erhaltenen Produkt entfernt.14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel in Segenwart eines Kondensationsmittels und eines Neutralisationsmittels bei Temperaturen von 0 C bis etwa Raumtemperatur durchführt.15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels und eines Neutralisationsmittels bei Temperaturen von 00C bis etwa Raumtemperatur durchführt.17. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei Temperaturen von 00C bis etwa Raumtemperatur durchführt.309850/1158
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