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Beschreibung Verfahren zur Herstellung von 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylentetracyclin
(Priorität: 5. April 1971 - Jugoslawien - Nr. -P 830/71) Die Erfindung betrifft
eSn Verfahren zur Herstellung von 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylentetracyclin durch
elektrochemische Dehalogenierung von 11a-Halogen-Derivaten des Tetracyclins.
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Es ist bekannt, dass man durch die Dehalogenierung von 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylen-11a-halogen-tetracyclin
der folgenden Formel
in welcher 1R Wasserstoff oder Chlor, n1 Wasserstoff oder die Hydroxy-Gruppe und
X Halogen bedeuten, nach chemischen oder katalytisch-reduktiven Methoden 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylentetracyclin
der Formel
in welcher R Wasserstoff oder Chlor und R1 Wasserstoff oder die
Hydroxy-Gruppe bedeuten, die starke antibakterielle Eigenschaften aufweisen, gewinnt.
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Als chemische Reduktionsmittel werden Metalle in Mineralsäuren, z.B.
Zink oder Eisen in verdünnter Salzsäure, Hydrosulfite von Alkalimetallen, vorzugsweise
Natriumhydrosulfit, ferner Natriumjodid in einem Lösungsmittel, das ein Halogen-Akzeptor
ist, z.B. Aceton oder Methanol, vorzugsweise in Gegenwart von Zink-Metall angewendet.
Die katalytische Reduktion wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren,
z.B. Palladium oder Rhodium, unter Normal- oder Überdruck bis zu 1000 ata, bei einer
Temperatur von C° bis 100°C durchgeführt (USP 3.109,007, USP 3.165,551, USP 3.250,809
und. Brit. Pat. 995.031).
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Es wurde nun gefunden, dass man durch die Dehalogenierung von 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylen-11a-halogen-tetracyclin
auf elektrochemischem Wege in praktisch quantitativer Ausbeute 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylentetracyclin
gewinnt. Überdies können anstelle einer Lösung der reinen Ausgangsverbindung in
einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie verdünnten Alkohol, dem kleine Mengen
eines Elektrolyten, wie z.B.
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einer Säure oder Salzes zugegeben werden, die ursprünglichen Reaktionsgemisches
bei der Herstellung von 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylen-11a-halogen-tetracyclin, gewonnen
bei der Dehydrierung der entsprechenden 11a-Halogenhemiketale mit Mineralsäuren,
verwendet werden. Die elektrochemische Dehalogenierung wird in einer elektrolytischen
Zelle an Metallkathoden, wie z.?,. Quecksilber, Blei, Kupfer, oder aber an einer
Graphitkathode mit einer Platin- oder Graphitanode durchführt. Das elektrochemische
Verfhren wird bei Raumtemperatur ohne Diaphragma unter einem kontrollierten Potential
von -C,2 bis -0,8 V gegen eine gesättigte Kalomelelektrode (in Abhängigkeit vom
Material der Kathode) oder bei einer konstanten Stromdichte, entsprechend de Anfangspotential
der Kathode in einer theoretisch berechneten Dauer der Elektrolyse durchgeführt.
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Die Isolation des Produktes wird mittels Abd.ampfu-ng des organischen
Lösungsmittels bei vermindertem Druck, Eristallisation der erhaltenen Lösung und
Filtrierung durchgeführt. Bei Anwendung des bei der Dehydrierung der entsprechenden
11a-Halogenhemiketale gewonnen Reaktionsgemisches wird das Produkt durch Verdünnung
der elektrolysierten Lösung mit Methanol, anschliessende Neutralisation der überschüssigen
Mineralsäure z.B. mit Ionenaustauschern, Verdampfung des organischen Lösungsmittels
und schliesslich Kristallisation und Filtrierung isoliert.
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Verständlicherweise können für die Isolation der Produkte auch andere
übliche Methoden, wie z.B. die Fällung schwerlöslicher Salze oder Komplexe, angewendet
werden.
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Da das elektrochemische Verfahren sehr leicht zu ltontrollieren ist
und die Reaktionslösung keine Metalle oder Metallsalze enthält oder enthalten muss
wie bei der chemischen oder katalytisch-reduktiven Dehalogenierung ist die Isolation
der Produkte einfacher und die Produkte sind im Prinzip reiner.
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Die Erfindung wird durch folgende Beispiele illustriert: Beispiel
1 0,5 g 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylen-11a-chlortetracyclin werden in einem Gemisch
von 3C ml Prethanol, 15 ml Wasser und 0,1 ml konz. Salzsäure gelöst und in eine
Elektrolysenzelle gegeben. Die Zelle besteht aus einem 100 n.l Becher mit Quecksilber
am Boden, über dessen Niveau eine ringrörmige Anode aus Platindraht in einer Entfernung
von 1 cm angebracht ist. Die Referenzelektrode (G.M.E.) für die Fontrolle des Kathodenpotentials
ist in das Quecksilber eingetaucht. Die Dehalogenierung ?ird unter Rühren bei einem
kontrollierten Potential von -0,3 V (v.G.K.E.) durchgeführt.
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Die Dehalogenierung wird abgebrochen, wenn mittels polaro-XDie physikalischen
Konstanten der Endprodukte entsprechen den in der Beschreibung zitierten Angaben
in der Literatur
graphischer Analyse festgestellt wird, dass die
Welle, die dem Chlor in 11a-Stellung entspricht, nicht mehr nachgewiesen werden
kann. Das Produkt wird durch Verdampfung des Methanols und durch Eiskühlung des
Gemisches unter Rühren im Laufe von 2 Stunden isoliert. Der seidenartige Niederschlag
wird, filtriert, mit C,1 n HCl nachgewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet.
Man erhält 0,46 g (95 %) 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylentetracyclin-Hydrochlorid.
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Beispiel 2 In der gleichen Zelle mit der gleichen Elektrolytlösung
wird wie in beispiel 1 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylen-11a-chlortetracyclin bei konstanter
Stromdichte von 0,18 A/dm2 dehalogeniert. Nach der theoretisch berechneten. Dauer
wird das Produkt auf gleiche Art un<. inlt gleichem Resultat wie in vorhergehendem
Beispiel isoliert.
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Beispiel 3 Die ursprüngliche Lösung von 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylen-11a-chlortetracyclin,
gewonnen durch die Dehydrierung des entsprechenden 11a-Chlor-6,12-hemiketals (0,5
g 11a-Chlortetracyclin-6,12-hemikal werden durch Lösen in 5 ml 60 %-iger Schwefelsäure
unter Rühren und Kühlen auf eine Temperatur ton 5 bis 10°C im Laufe von 2 Stunden
dehydriert) wird mit 35 ml Methanol und 2C ml Wasser verdünnt und wie in Beispiel
1 delageniert. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung mit Methanol auf
250 ml verdünnt und durch eine Kolonne mit Ionenaustauscher Amberlite A-21 geführt.
Das Eluat wird auf ein Volumen von etwa 15 ml eingedampft, abgekühlt, das auskristallisierte
Produkt abfiltriert, mit C,1 n HCl nachgewaschen und bei vermindertem Druck getroc'r,net.
Man erhält 0,38 g (80 %) 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylentetracyclin-Sulfat.
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Beispiel 4 Die ursprüngliche Lösung wie in Beispiel 3 wird nach nach
dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren dehalogeniert. 6-Demethyl-
6-deoxy-6-methylentetracyclin-Sulfat
wird auf gleiche Weise und mit gleicher Ausbeute wie in vorhergehendem Beispiel
erhalten.
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B'eisiel 5 Die elektrolytische Dehalogenierung von 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylen-11a-chlortetracyclin
wird die in Beispiel 1 durchgeführt mit dem Unterschied, dass eine Kupferkathode
und das entsprechende Potential von -0,60 V angewendet wird. Die Resultate sind
mit den in Beispiel 1 angeführten Resultaten identisch.
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Beispiel 6 Die Arbeitsweise und die Resultate sind die gleichen wie
in der Beispielen 1 und 5, es wird Jedoch eine Bleikathode und ein Potential von
-0,55 V angeWendet.
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Beispiel 7 Die Arbeitswoise und die Resultate sind die gleichen wie
in den Beispielen 1 und 5, es wird jedoch eine Graphitkathode und ein Potential
von -0,80 V angewendet.
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Beispiel 8 Die elektrolytische Dehalogenierung von 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylen-11a-bromtetracyclin
wird nach gleicher Arbeitsweise und mit gleichen Resultaten wie in Beispiel.1- durchgeführt.
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Beispiel -9 Die elektrolytische Dehalogenierung von 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylen-11a-bromtetracyclin
viir'd, nach gleicher Arbeitsweise und mit gleichen Resultaten wie in Beispiel 2
durch geführt.
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Beispiel 10 Die elektrolytische Dehalogenierung von 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylen-11a-bromtetracyclin
wird nach gleicher Arbeitsweise und mit gleichen Resultaten vije in Besipiel 5 durchgeführt.
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Beispiel 11 Eine Lösung von 0,5 g 6-Hydroxy-6-demethyl-6-deoxy-6-methylen-11a-chlortetracyclin
in 30 ml Methanol, 15 ml Wasser und C,1 ml konz. Salzsäure wird elektrolytisch nach
der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise dellalogeniert. Man erhält 0,443 g
(95 %) 5-Hydroxy-6-demethyl-6-deoxy-6-methylentetracyclin-Hydrochlorid.
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Beispiel 12 Die gleiche Lösung wie in Beispiel 11 wird nach dem in
Beispiel 2 beschriebenen Verfahren und mit den gleichen Resultaten wie in vorhergehendem
Beispiel elektrolytisch dehalogeniert.
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Beispiel 13 Die ursprüngliche Lösung des 5-Hydroxy-6-demethyl-6-deoxy-6-methylen-11a-chlortetracyclins,
gewonnen durch die Dehydrierung des entsprechenden 11a-Chlor-6,12-hemikals (0,5
g 5-Hydroxy-11a-chlortetracyclin-6,12-hemiketal werden durch Lösen in 4 ml 90 %-iger
Schwefelsäure und 2-stündiges Rühren dehydriert) wird mit 35 Lnl Methanol und 20
ml Wasser verdünnt und wie in Beispiel 1 eiehalovgeniert. Nach beendeter Reaktion
wird das Produkt wie in neispie) 3 isoliert. Man erhält 0,14 g (30 %) 5-Hydroxy-6-demethyl-6-deoxy-6-methylentetracyclin-Sulfat.
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Beispiel 14 Eine Lösung von 0,5 g 7,11a-Dichlor-6-demethyl-6-deoxy-6-methylentetracyclin
wird in 6C ml des Gemisches ethanol-Wasser (3:2), unter Zugabe von 0,1 ml konz.
Salzsäure nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren elektrolytisch dehalogeniert.
Nach beendeter Reaktion wird das Methanol bei vermindertem Druck abgedampft und
durch Zugabe von konz.
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Perchlorsäure das 7-Chlor-6-demethyl-6-deoxy-6-methylentetracyclin-Perchlorat
gefällt. Das Produkt wird filtriert, mit Aceton nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält 0,69 (93%).