DE2210620A1 - Neue bis-alkanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue bis-alkanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2210620A1 DE19722210620 DE2210620A DE2210620A1 DE 2210620 A1 DE2210620 A1 DE 2210620A1 DE 19722210620 DE19722210620 DE 19722210620 DE 2210620 A DE2210620 A DE 2210620A DE 2210620 A1 DE2210620 A1 DE 2210620A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Description

  • Neue bis-Alkanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung unu ihre Verwenuung Die Erfindung betrifrt neue Bis-Alkanolamine und ihre Säureaaditionssalze, uie Verwendung der neuen Verbinaungen als Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel In dieser Formel sind die Reste R1 bis R4 wie folgt definiert: R1 bedeutet einen Rest mit der Teilformel (CH2)x-CN, (CH2)x-NH2 (CH2)x-NH COOR3 (wobei R5 einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen bedeutet), (CH2)x-NH-Acyl (wobei Acyl vorzugsweise aliphatisches Acyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzoyl darstellt), (CH2)x-NHCO-NR6R7 (wobei R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Alkenylrest mit ,-5 C-Atomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocy@lus, vorzugsweise einen Piperidyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- oder Pyrimidinylrest bedeuten) wobei x in den vorstehenden Fällen Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt. R1 kann ferner bedeuten: OH, -COOH, COOR (wobei R einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, bedeutet), CONH einen Alkylrest mit 4 oder 5 C-Atomen (vorzugsweise tert. Butyl oder tert. Amyi), einen Alkoxyrest mit 4 oder 5 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3-5 C-Atomen (vorzugsweise Allyl), einer; Alkinylrest mit 2-5 C-Atomen (vorzugsweise Äthinyl), einer Alkenyloxy- oder Alkinyloxyrest mit 3-S C-Atomen (vorzugsweise den A@@ioxy- oder Propargyloxyrest), einen Acylrest (vorzugsweise aliphatisches Acyl mit 1-) C-Atomen ouer einen ggf. mit Ha@@gen, Niederalkyl, Nideralkoxy substituierten aromatischen Acylrest mit @@@@ C-Atomen), einen Alkylthiorest mit 1-4 C-Atomen, No2, einen Hydroxyalkylrest mit 1-5 C-Atomen (vorzugsweise den Hydroxymethyl- oder Hydroxyäthylrest), CF@, einen @@@. mit Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierten Aryl-, Ary@niederalkyl-, Ary@oxy-, Ary@amino-, Arylniederalkoxy- oder Aryloxyniederalkylrest, dessen Arylteil @-10 C-Atome hat, einen Cycloalkylrest mit @-7 C-Atomen, einen Alsoxyalkylrest mit 2-4 C-Atomen oder einen Alkyl- bzw. Dialkyl-(vorzugsweise Methyl bzw. Dimethyl) sulionylamidorest mit 1-4 C-Atomen pro Alkylgruppe.
  • R1 kann ferner, laufs R4 ungleich H ist, Alkyl oaer Alkoxy mit l-) C-Atomen oder Halogen bedeuten, bedeutet Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-oder Alkenyloxygruppe mit bis zu 5 0-Atomen, bedeutet liasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 5 0-Atomen, R2 und R konnen zusammen auch einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring (z.B. den Naphthyl-, Tetralyl-oder Indanylrest) oder einen heterocyclischen hing wie aen Indolylring bilden, bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit bis zu @ 0-Atomen, n bedeutet eine ganze Zahl von 1 - 10. Die neuen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden: 1.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in aer R1 bis R@ aie oben genannte Bedeutung haben und Z die Gruppe oder
    -CH-CH2Hal
    1
    OH
    (Hal = Halogenatom) bedeutet, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel R4HN-(CH2)n-NHR4 (III) in der R4 und n die oben genannte Bedeutung haben.
  • 2.) Umsetzweg einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R1 bis R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Alkylen@ihalogenid der allgemeinen Formel Hal-(CH2)n-Hal (V) in der @ und Hal die oben genannte Bedeutungung haben. Die Reaktion ver äuft in 2 Stufen unter intermediärer Bildung einer Verbindung @er Formel
    -OCI I2-CIIOH-CH2-(-( CH),-Hal (VI)
    ,
    2
    worin R1 bis 1 @ n unu Hal die oben bezeichnete Bedeutung haben. Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I ist auch direkt aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung mit einer Ver@indung aer allgemeinen Formel IV moglich 3.) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verpindungen der allgemeinen Formel VIII in der H1 bis R sowie n die oben genannte Bedeutung haben und G eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe (beispielsweise eine Acyi- ouer eine Acetalgruppe) bedeutet.
  • 4.) Abspaltung einer Schutzgruppe Sch aus einem bis-tertiärem Amin Qei. allgemeinen Formel VIII in der H1 bis R@ sowie n die oben genannte Bedeutung haben und Sch eine leicht abspaltbare Amino-Schutzgruppe, wie z.B. den Benzyirest, bedeutet. Dieses Verfahren führt zu Verbindungen bei denen 4 in Formel I Wasserstoff bedeutet.
  • 5.) Alkylierun einer Verbin@@@@ der allgemeinen Formel @@ @@ @@@@ @@@@ @@@ @ die @@@@ genannte @@@@@tung haten, @.@ ourch Umsetzung mit einer elektrophilen Verbindung @@@ Formel R@-X@, in der R4 @ie oben genannte Bedeutung ha@ @@@ X einen @eicht @@ioniset @@spa@tberen Rest, wie z.B. sin Halogenatom oder einen Alkyl- (@@@. Aryl-) sulfonylrest @edeutet, oder durch Umsetzung mit einem dem Rest R@ entsprechenden aliphatischen Keton unter reduzierenden Bedingungen. Weitere Herstellungsmoglichkeite@ für die Verkinoungen der allgemeinen Formel I sind z.B. @@@urch gegeben, @as man Ausgangsmaterial, bei dem die Bis-(aryioxypropanoiamin)-alkyl@nstruktur bereits vorhanden ist, @@@ dem aber einer der Substituenten, z.B. CN noch fehit bzw. erst in Form eine~ Vorsture vorhanden ist, durch Einführung des f@hlenden Substituerten oder duren Umwandiung der Vorstufe des Substituenten in den Substituenten CN in die Endverbindung der Formel I überführt.
  • So kann man z.B.
  • 6.) Verbindungen der allgemeinen Formel X in Üer R2 bis R@ und n aie oben genannte Bedeutung haben und eine nc den iiblichen Methoden in R1 überführbare Gruppe, wie z.B. @ie -CONH2 oder die CH=NOH-G@uppe (gehen durch Wasserabspaltung in die CN-Gruppe über) oder eine Aminogruppe (geht durch Diazotieren und Erhitzen mit Kupfer (I)-Cyan@d @@ @@@ Cyanogruppe über) bedeutet, in Verbindungen der Formel I @berführen, indem man die jeweils ertorderlichen @blichen Ma@nahmen $Wasserabspaltung, Diazotieren und Erhitzen mit einem Kupier-I-Salz) anwendet.
  • Die Verbindungen e Formel X enthalten bereits das fertige Bis-(aryloxypropanolamin)-alkylen-Gerüst und lassen sich daher auaiog zu Verfahren 1.) herstellen. Wenn A für eine NH2-Gruppe steht, wird diese zweckmäßigerweise durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung gewonnen. Steht A @@@ eine COOH-Gruppe, so wira aiese durch Verseifung einer Cyano- @der einer Estergruppe erhalten. Eine Hydroxyalkylgruppe läßt sich durch Hydrolyse der entsprechenden Halogenalkylgruppe oder durch Spaltung einer Acyloxyalkylgruppe au@ hydrolytischem oder hydrogenolytischem Wege gewinnen.
  • Ferner kann mann 7.) Verbindungen aer allgemeinen Formel XI in der R4 und n die oben genannte Bedeutung haben und Ar den Rest oder den Rest bedeutet (wobei R1 und R3 @ @. R1 und R2 @@@ oben g@@@@@te Bedeutung haben) halogeni@@en. Dies @@@@ @@ispielsweise durch Umsetzung mit Chlor oder Brom in F@@@säure oder @it einem Gemisch aus Wasserstoffperoxid und der betreffenden Halogenwasserstoffsäure bei erhohter Temperatur erfolgen.
  • Eine weitere Herstellungsmöglichkeit für die Verbindungen der allgemeinen Formel I ergibt sich dadurch, daß man 8.) Verbindungen der allgemeinen Formel XII in der R1 bis R4 und n die oben genannte Bedeutung haben, mit Verbindungen aer aLlgemeinen Formel II umsetzt.
  • Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auch dadurch erfolgen, daw man s.) Verbindungen der allgemeinen Formel XIIa worin H4, n und Z die oben bezeichnete Bedeutung haben mit Phenolen der allgemeinen Formel XIII worin R1 bis R3 die oben genannte Bedeutung haben, oder deren Salzen herstellen. Das Verfagren ist vornehmlich für die Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet, bei denen R4 Alkyl bedeutet.
  • Die Ausgangematerialien der allgemeinen Formeln II bis XIII sind teils bereits bekannt. Soweit sie nicht bekannt. sind, können sie nach üblichen Methoden hergestellt werden. So kann man Epoxide der allgemeinen Formel II durch Reaktion der entsprechenden Phenole der Formel XIII oder ihrer Salze (vorzugewe)se Alkalisalze) mit Epichlorhydrin verhalten, die Halogenhydrine der allgemeinen Formel II lassen sich daraus durch Spaltung mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure HHal erhalten.
  • Veroindungen der allgemeinen Formel III, worin R4 Alkyl bedeutet, lassen sich aus aen entsprechenden Verbindungen der aljgemeinen Formel III, bei denen R4 Wasserstoff bedeutet, mit üblichen Alkylierrngsmitteln R4-X (X = Rest eineR reaktionsfähigen Esters, belspielsweise Ha@ogen oder der Toluolsulfonyloxyrest) erhalten.
  • Sekundäre Alkylgruppen konnen auch durch reduktive Aminierung mit dem entsprechenden Keton (z.B. Aceton) und NaBH4 erhalten werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden zweckmäßig durch Umsetzung von Verbin@ungen der Formel II mit Aminen NH2-R4 R4 wie oben definiert) erhalten.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel V sind aus den entsprechenden Dialkoholen HO-(CH2)n-OH durch Umsetzung mit üblichen Halogenierungsmitte@n wie SOCl2 oder PCl2 erhältlich.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden zweckmäßig durch Reaktion der entsprechenden Halogenalkylamine de allgemeinen Formel XIV R4NH-(CH2)-Hal (XIV) in aer 4 } n und Hal aie oben genannte Bedeutung haben? hergestellt, indem man diese auf Verbindungen der allgemeinen Formel II einwirken lädt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich ais Halogenhydrinen aer allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit üblichen Acylierungs- bzw. Acetalisierungemitte@n wie Acetylchlorid oder Tetrahydropyranyläther und anschließende Umsetzung der so erhaltenen Zwichenprodukte der allgemeinen F@@mel XV
    1
    I
    lt
    (XV) worin R1 bis R@@ G und Hal die oben bezeichnete Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III herstellen.
  • Verbindungen aer allgemeinen Formel VIII werden zweckmäßig durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Diaminen aer allgemeinen Formel SchHN-(CH2)n-NHSch worin Sch und It aie oben genannte Bedeutung haben, hergestellt.
  • Die Verbinaungen der allgemeinen Formel XVI lassen sich aus solchen Verbineungen aer allgemeinen Formel III, bei denen R4 Wasserstoff bedeutet, herstellen, indem man letztere mit üblichen Schutzgruppen @@bildenden Reagentien (z.B. Benzylbromid, Acetylchlorid, Carb@ben@@xychlorid) umsetzt.
  • Bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln IX bis XI ist bereits die Bis-Arylosypropanolamin)-alkylenstruktur vorhanden.
  • Sie lassen sich aaher mit Hilfe der unter 2.) näher beschriebenen Verfahrensweise gewinnen, wobei die Substitution des Phenylteils der Verbindungen der Formel II der des gew(inschten Zwi.chenproauktes der Formeln IX, X oder XI entsprechen muß.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden zweckmäßig durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI (deren Herstellung oben erläutert ist) mit Aminen NH2-R4 (R4 wie oben definiert) erhalten.
  • Verbindungen aer allgemeinen Formel XIIa lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel III dadurch erhalten, daß man letztere mit Epichlorhydrin umsetzt. Die so erhaltenen Halogenhydrine der Formel XIIa können mittels wäßriger Natronlauge in die Epoxide der Formel XIIa überführt weraen.
  • Die ertindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen zwei asymmetrische C-Atome und kommen daher als Racemat wie auch in Form aer optischen Antipoden vor. Sie können mit optisch aktiven Hilfassäuren, wie z.B. Di-O,O-p-toluyl-D-Weineäure getrennt werden.
  • Mit physiologisch veriräg@@hen, @@@@@@@@@@@@@@@, @@@@säure, B@@@-wasserstollsäure, Maleinsaure, Mil@@@@@@@@@@ hansulfonsäure, Oxalsäure, Schweifel@@ure oder einsä@re können die V@@bindungen in ihre Sä@readditionssalse @berführt werde@@ Die Verbin@ungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben im Tierversuch wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische und antihypertensive Eigenschaften gezeigt. Von besonderer Bedeutung ist die cardioselektive Blockierung der ß-Rezeptoren des Herzens, die sogenallllte -Wirkung, die durch die genannten Verbindungen hervorgerufei wird. Die Verbindungen können daher zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des Herzens oder der Herzkranzgefäße und des Blutdrucks in der Humanmedizin eingesetzt werden.
  • Besonders wertvoll sina dabei Verbindungen, bei denen R1 einen in - oder p-Stellung zur Seitenkette stehenden ungesättigten Substituenten wie CN, Ethinyl, Allyl, Allyloxy oder Propargyloxy darstellt. Günstige Auswirkungen auf die Wirkungsstärke hat die Einzelsubstitution mit einer ggf. verzweigten Hydroxyalkylgruppe.
  • Auch Substanz bei denen R1 eine in o- oder p-Stellung zur Seitenkette stehende Acylamino (z.B. Acetamido-) oder Alkyl-(bzw. Dialkyl) sul@onamido (wie die Methyl- und die Dimethylfulsonamiaogruppe) @arstellen, haben wertvolle cardioselektiv @-blockierende Wirkung. Sehr gut cardioselektiv wirksam sind auch Veroindungen der Formel I, bei denen R1 eine COOH-Gruppe n n p-Stellun@ bedeutet. Als besonders wertvoll hervorgehoben sei beispielsweise @as N,N'-Bis[2-hydroxy-3-(2-cyanophenoxy)-@-propyl]-@, @-hexamethylendiamin.
  • Die Einzel@@sis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 1-300 mg, vorzugeweise 1-60 mg (oral) bzw. 0,1-30 mg (parenteral).
  • Die galenische Verarbeitung der erf@ndungsgemäßen Substanzen bzw.
  • ihrer Säureadditionssalze zu den üblichen galenischen Anwendungstormen wie Losunen. Emulsionen, Tabletten, Dragees, Suppositorien ouer Depot@ormen kann in bekannter Weise unter Heranziehen der daf@@ gebräu@@@ichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Bin@@-, Uberzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw.
  • ihre Säurea@dition@@alze eignen sich auch für die Kombination mit anderen Cor@nardilatatoren, Sympathicomimetica oder Tranquilizern.
  • Die folgenden beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken: A. Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2 HC1 (nach Verfahren 1) g (0,1 Mol) 1-(2-Allylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 1)0 ml Äthanol gelöst, 3 g (0,05 Mol) Äthylendiamin zugegeDen und zwei Stunuen am Rückfluß gekocht. Nach Erkalten wird das Lösungsmittel ab@estilliert, der Rückstand in verdünnter HC1 gelöst. Unlösliche Anteile werden abgetrennt und die wäßrige Lösung mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden mit Äther extrahiert, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet.
  • Nach Abdestillieren des Äthers verbleiben 13 g Rückstana, die in wenig Äthanol gelöst und mit ätherischer HC1 versetzt werden.
  • Das ausfallende Hydrochlorid wird aus Methanol zweimal umkristallisiert, anschließend in H2O digeriert, abgesaugt und getrpcknet.
  • Ausbeute 4,5 g, Fp.: 248-251°C.
  • beispiel 2 N,N'-Bis-[2-hydroxy-@-(2-hydroxymethylphenoxy)-@-propyl]-1,4-butylendiamin 2 HCl (nach Verfahren 1) 12 g (0,0@@ Mol) @ - (3-Hydroxymethylphenoxy-2,3-epoxypropan werden in 100 ml Äthanol mit 2,93 g (0,033 Mol) 1,4-Diaminobutan 2 Stunden am Rück@@@@ gekocht. Nach Abuestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthanol gelost und ätherische HCl zugegeben. Das Hydro@@lorid fällt als viskoses Cl aus. Es wird mehrmals mit Äther uigeriert und s'cann mit Äthanol aufgekocht.
  • Es wird nach Erkaiten ein farblose Kristallisat (5,4 g) gewonnen, das, auch Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert, bei 189-190°C schmilzt.
  • Beispiel 3 N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(2-cyanophenoxy)-1-propyl]-1,4-diaminobutan 2 2 HCl (nach Verfahren 1) 20 g (0,114 Mol) 1-(2-Cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan und 3,7 g (0,042 Mol) 1,4-Diaminobutan werden in 100 ml Methanol 2 St@@-den am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Methanols wird der verbleibende Rückstand in Äthanol gel@st und mit ätherischer HCl angesäuert. Das austallende Kr@stallisat wird aus Methanol umkristallis@ert.
  • Fp.: 227-228°C, Ausbedte ,5 g.
  • Beispiel + N,N'-Bis[2-hydroxy-3-(2-allyloxyphenoxy)-1-propyl]-1,2-äthyiendiamin 2 2 HC1 (nach Ver@ahren 1) 10,3 g (0,05 Mol) 1-(2-Allyloxyphenoxy)2,3-epoxypropan und 1,5 g (0,025 Mol) Äthylendiamin werden in 100 ml Äthanol 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungemittels wird der feste Rückstand (12,6 g) aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Die Base wird in Methanol gelost und ätherische HC1 zugegeben. Das auskristallisierende Hydrochlorid wird nochmais aus Methanol umkristailisiert.
  • Ausbeute 3,4 g, Fp: 258-260°C.
  • Beispiel 5 N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(4-acetylaminophenoxy)-1-propyl]-1,6-hexamethylendiamin (nach Verfahren 1) 20,7 g (0,1 Mol) 1-(4-Acetylaminophenoxy)-2,3-epoxypropan werden mit 5,8 g (0,05 Mol) 1,6-Hexamethylendiamin in 200 ml Äthanol 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten wird das Di@minderivat als rarbloses Kristallisat isoliert und aus Methanol mehrmals umkristallisiert.
  • Fp.: 179-181°C, Ausbeute 5,8 g.
  • Beispiel 6 N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(2-cyanophenoxy)-1-propyl]-1,6-hexamethylendiamin 2 HCl (nach Verfahren 1) 87,5 g (0,) Mol) 1-(2-Cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan werden mit 29 g (0,25 Mol) Mexamethylendiamin in 750 ml Methanol gelöst und unter Rückfluß drei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit ca.
  • 700 ml verdünnter HC1 digeriert und unlösliche Anteile abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit IJaOH fraktioniert, alkalisch gestellt, wobei die zwischen pH 7,5 und 8,5 ausfallenden basischen Anteile in Äther aufgenommen und mit H20 gewaschen werden.
  • Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers verbleiben etwa 16 g Base, die in Methanol gelöst und mit alkoholischer HCl angesäuert werden. Durch Zugabe von Äther kristallisieren 9 g analysenreines Hydrochlorid mit Schmelzpunkt 200-203°C aus.
  • Beispiel 7 N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(2-hydroxycarbonylphenoxy)-1-propyl]-1,2-äthylendiamin 2 HCl (nach Verfahren 6) 8,> g N,N'-Bis-02-hyuroxy-3-(L-eyanophenoxy)-i-propy1]-1,2-athylenuiamin weraen @ Stunden in einer alkalischen Mischung aus 20 ml NaOH. und 80 ml H2O am Rückfluß gekocht, wobei die Substanz in Lösung geht. Nach Erkalten fällt aie freie Säure durch Ansäuern mit veraunnter HC1 kristallin aus. Sie wird abgesaugt und aus H2O unkristallisiert.
  • Ausbeute: 3,5 g, Fp.: 263-266°C.
  • Beispiel d N,N'-Bis-isopropyl-N,N'-bis-[2-hydroxy-3-(3-t@loxy)-1-propyl]-l,2-äthylendiamin 2 (-COOH)2 (nach Verfahren 2) 22, g (0,1 Mol) 1-(3-Tolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol werden mit ,5 g (0,05 Mol) Äthylen-1,2-di-bromid und 12,6 g (0,15 Mol) Natriumbikarbonat in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Dimethylformamid unter Rühren 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel wird mit verdünnter HC1 angesäuert, zweimal mit CHCl3 ausgeschüttelt, die organische Phase mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das CHCl2 abdestilliert. Der verbleibende Rückstand (19 g) wird mit H20 aigeriert, abgesaugt und mit verdünnter NaOH versetzt. Die ausfallenden basischen Anteile werden in Ether aufgenommen; die organische Phase wird mit H20 gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers verbleibt ein Rückstand, der in Aceton gelöst und mit einer Lösung on Oxalsäure in Aceton versetzt wird. Nach Zugabe von Äther scheidet sich das Oxalat viskos ab. Es wird aus Acetonitril umkristallisiert.
  • Fp.: 75-80°C, Ausbeute 4 g.
  • Beispiel 9 N,N'-Bis-r2-hydroxy-3-(4-aminophenoxy)-diamin (nach Veriahren 6) ,5 g (0,007S Mol) N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(4-nitrophenoxy)-l propyl]-l,4-butylendiamin werden in 50 ml Methanol über Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wassersto£faui'nahme wird der Katalysator abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert und der viskose Rückstand mit Essigester aufgekocht. Die Base scheidet sich nach Erkalten als farbloses Kristallisat ab, das abgetrennt und nochmals umkristallisiert wird.
  • Fp.: 105-108°C, Ausbeute 2,2 g.
  • Analog zu Beispiel 3 (Verfahren 1) wurden noch folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem entsprechenden Epoxid aer Formel II und dem entsprechenden Alkylendiamin der Formel III hergestellt: R1 R2 R3 R4 n Fp des Hydrochlorids CN H H H 2 212-215°C 2-CH2-CH=CH2 H H H 6 165-168°C 2-O-CH2-CH=CH2 H H H 6 133-137°C 2-CN H H H 8 193-195°C 2-CN H H H 9 182-185°C 2-CN H H H 5 202-204°C 4-NO2 H H H 4 217-219°C 3-CF3 H H H 6 190-193°C 4-CH3-CONH- H H H 7 240-242°C 4-CH3-CONH- H H H 3 271-273°C 4-CH3-CONH- H H H 4 268-271 0C 4-CH3-CONH H H H 10 177-178°C (Base) 4-CH@-CONH H H H 2 270-272°C 2-CN H H H 5 219-2200C 2-CN H H H 7 187-190°C H H H b 205-207°C R1 R2 R R4 n Fp des Hydrochlorids 4-H2@@-Co- H H H 6 252-254°C 2-CONH2 H H H 6 175-180°C (Base) 4-H3C-CO-NH-CH2- H H H 6 176 - 178°(Base) 4-H2CO-CO- H H H 4 156-157°C (Base) 2-CH2-C@CH H H H 6 86-89°C (Base) 2-CN 5-CH3 H H 6 206-209°C 4-NO2 H H H 6 196-198°C 4-H3CO-CO- H H H 2 238-240°C 2,3-Benzo- H H H 6 198-200°C 4-CN H H H 6 210-211°C 2-OCH3 4-CN H H 6 178-182°C 4-OH2OH H H H 6 285-288@C 2-C@CH H H H 6 140-142°C 2-NH-CO-NHCH3 H H H 6 150-153°C (Base) 2-OH2OH H H H 6 156-158°C 2-C6H11 H H H 6 2,4-@@-@@ 6-CN H H 5 4-CH2-NH-CO-NHCH3 H H H 6 4-tert.C4H9 H H H 6 3,4-(CH2)3- H H H 6 2,3-(CH2)4- H H H 6 Beispiel 10 N,N'-Bis-isopropyl-N,N'-bis[2-hydroxy-3-(2-cyan@phenoxy)-1-propyl]-@,@-hexamethylendiamin 2 HCl (@ach Verfahren 2) 11,1 g (0,05 Mol) 1-(2-Cyanophenoxy)-@-isopropylamino-2-propanol weraen mit b,£ g (0,025 Mol) 1,7-Dibromhexa@ in 80 ml Äthanol in Gegenwart von 5 g (0,06 Mol) NaHCO3 a@ Rückfluß unter Rühren erhitzt. Nach 20 Stunden wira das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit vera. NaOH digeriert und die basischen Anteile in CHCl, aurgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und uber Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des CHCl3 wird der viskose Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • Die Base wira in wenig Äthanol gelöst una ätherische HC1 zugegeben. Das Hydrochloria kristallisiert nach Zugabe von Äther farblos aus.
  • Ausbeute 4,5 g @@ : 189-192°C.
  • Beispiel @@ N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(3,5-dibrom-4-aminophenoxy)-1-propyl]-1.6-hexamethylendiamin 4 HBr (nach Verfahren 7) 1,115 g (0,0025 Mol) N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(4-aminophenoxy)-1-propyl]-1,6-hexamethylendiamin werden zusammen mit 12 ml 65%iger HBr und 4 ml H20 auf 4 oO erwärmt. Unter Rühren werden 1,2 g (0,01 Mol) 30*iges H202 zugetropft. Bei der exothermen Reaktion bilden sich gelbe Kristalle, die nach Beendigung des Versuchs abgesaugt werden. Die Rohsubstanz (2,5 g) wird aus Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
  • Ausbeute 2,1 g, Fp.: 228-230°C Beispiel l N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(2-aminomethylhenoxy)-1-propyl]-1,6-hexamethylendiamin 2 HCl (nach Verfahren 6) 7,1 g (0,0152 Mol) N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(2-cyanophenoxy)-1-propyl]-1,6-hexamethylendiamin werden in einer Mischung aus 250 11 Methanol und 20 ml NH3 in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert.
  • Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verb@eibende Rückstand von 5, g wird in Methanol gelöst, alkoholische HC1 zugegeben, filtriert und das Filtrat mit Äther versetzt. Das Hydro@@@@id kristallisiert farblos aus.
  • Ausbeute 4,9 g, Fp.: 223-226°C, Analog zu Beispiel 9 (Verfahren 6) wurde N,N'-Bis-[2-hydroxy-A-(4-aminophenoxy)-1-propyl]-1,6-hexamethylendiamin 4 4 HCl hergestelit. Fp.: 129-@@@°C (Baseo Beispiel 1@ N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(2-hydroxycarbonylphenoxy)-1-propyl]-1,4-tetramethylendiamin @ 2 HCl (nach Verfahren 6) 6,7 g N,N'-Bis-[2-hydroxy-2-(2-cyanophenoxy)-1-propyl]-1,4-tetramethylendiamin weraen in einer Mischung aus 20 ml 40%iger NaOH und 80 ml H2O o Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit HC1 angesauert. Die ausfallende Festsubstanz wird abgetrennt und aus Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
  • Ausbeute 2,4 g, Fp.: 208-209°C.
  • Beispiel 14 N,N'-Bis-[2-hydroxy-@-(4-hydroxycarbonylphenoxy)-1-propyl]-1,4-tetramethylendiamin @ 2 HCl (nach Verfagren 6) @,@ g N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(4-methoxycarbonylphenoxy)-1-propyl]-1,4-tetramethylendiamin 2 2 HC1 werden in HC1 @ Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen kristallisiert die freie Säure aus.
  • Wie wird aus H20 umkristallisiert.
  • Ausbeute 4,4 g, Fp.: 293°C.
  • In Analogie dazu wurden noch folgende Verbindungen erhalten: N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(4-hydroxycarbonyl)-1-propyl]-1,6-hexamethylendiamin 2 2 HC1, Fp.: 287-288°C.
  • N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(4-hydroxycarbonylphenoxy)-1-propyl]-äthylendiamin @ 2 HCl, Fp.: 300°C.
  • Beispiel 15 N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(4-cyanophenoxy)-1-propyl]-1,6-hexamethylendiamin @ 2 HCl (nach Verfahren 6) 1.) Herstellung der Mischung A: 1,114 g (0,0025 Mol) N,N'-Bis-r2-hydroxy--(4-aminophenoxy)-l propyl]-1,6-hexamethylendiamin werden in 2 ml HC1 conc. und 10 ml H20 gelöst, eine Lösung von 0,67 g (0,01 Mol) NaNO2 in 5 ml H2O bei 5°C zugetropft und 30 Minuten bei 10°C belassen.
  • 2.) Herstellung aer Mischung B: 2 D g CuSO4 ) 5 H2O und 2,8 g KCN werden in 15 ml H20 gelöst und auf 3000 erhitzt. In diese heiße Lösung B wird die Lösung A unter Rühren zugetropft und anschließend 30 Minuten bei 80 bis 90°C nachgerührt. Nach Abkiihlen wird mit NaOH alkalisch gestellt und die organischen Anteile in CHCl3 aufgenommen. Die Chloroformlosung wird mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet und schließlich das CHC1 abdestilliert. Der Rückstand wird in etwas Äthanol ge@ost, mit ätherischer HC1 angesauert und Äther zugegeben. Das Hydrochlorid kristallisiert langsam aus. Nach Isolierung wird es getrocknet . Fp.: 20/-209°C. Die Substanz ist identisch mit der nach Verfahren 1 erhaltenen Verbindung. Mischschmelzpunkt: 207-210°C.
  • Beispiel 16 N,N'-Bis-(2-hydroxy-3-α-naphthoxy-1-propyl)-1,6-hexamethylendiamin 2 HC1 (nach Verfahren 4) 3,7 g N,N'-Bis-(2-hydroxy-3-α-naphthoxy-1-propyl)-N,N'-bis benzyl-1,6-hexamethylendiamin werden in 80 ml Methanol bei 5 atü und 60 bis 800C über P5-Kohle hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge und Abkühlung wird der Katalysator abgetrennt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in wenig Methanol gelöst. Es wird mit ätherischer HC1 angesäuert und Äther zugegeben. Das Hydrochlorid kristallisiert farblos aus. Fp.: 197-199°C. Die Verbindung ist identisch milder nach Verfahren 1 gewonnenen.
  • Mischschmelzpunkt: 197-200°C.
  • Beispiel 17 N,N'-Bis-diemthyl-N,N'-bis-[2-hydroxy-3-(2-cyanophenoxy)-1-propyl]-1,2-äthylend@amin . 2 (-COOH)2 (nach Verfahren @) 4,1 g (0,01 Mol) N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(2-cyanophenoxy)-1-propyl]-1,2-äthylend@amin werden in 100 ml@OH mit 2,8 g CH3 J (0,022 Mol) in Gegenwart von 4 g NaHCO3 in der Siedehitze umgesetzt. Nach 3 Stunden wird das Lösungsmittel ab@estilliert, der Rü@kstand mit ve@@. NaCH digeriert, die Base mit CHCl, ausgeschüttelt, d@e organische Phase mit H2O gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des CHCl, wir@ der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Die das reine Diamin enthaltende Fraktion wird im Vakuum eingedampft, der verbleibende Rückstand in wenig Methanol gelöst und eine Lösung von Oxalsäure in Aceton zugegeben. Das Oxa@at kristallisiert nach kurzer Zeit farblos aus.
  • Ausbeute 1,2 g, Fp.: 152-154°C.
  • Beispiel 18 N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(2-cyanophenoxy)-1-pro@@@]-1,6-hex@-methylendiamin . 2 HCl (nach Verfahren 8) 1,45 g (0,005 Mol) 1-(2-Cyanophenoxy)-3-(@-am@nonexylamino)-@-propanol werden in 20 ml Methanol mit 0,88 g (0,005 Mol) 1-(2-Cyanophenoxy)-2,@-epoxypropan 3 Stunden am Rü@kflu@ @@@ hitzt, Nach Erkalten wird das Lösungsmittel eingedampf@ @@@ @@@ Rückstand mit verd. HCl digeriert. Nach Filtraton über Akti@@ kohle wird das Filtrat mit NiOH vorsichtig verseizt, Z@@@@ pH 7,5 und 8,5 ausfa@lende basische Anteile werden in Ather aufgenommen, mit H2O gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der Äther wiro abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst und ätherische HC1 zugegeben. Es kristallisiert ein farbloses Hydroclorid vom Schmelzpunkt 199-202°C aus. Es ist identisch mit dem nach Verfahren 1 (Beispiel 6) gewonnenen Präparat.
  • Beispiel 19 N,N'-Bis-[2-hydroxy-@-(2-cyano-4,6-dichlorphenoxy)-1-propyl] 1,5-pentamethylendiamin . 2 HCl (nach Verfahren 7) 4,52 g (0,01 Mol) N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(2-cyanophenoxy)-1-propyl]-1,5-pentamethy.endiamin werden in O ml conc. HC1 gelost unc aul 40°C erwärmt. Unter Rühren werden 2,42 g H2°2 zugetropit, wobei die temperatur au ca. 60°C steigt. Nach einer weiteren Stunde wird der Ansatz abgekühlt, im Vakuum eingeengt und aer Rückstana nach Extraktion mit Äther unter Zugabe von NaOH alkalisch gestellt. Die basischen Anteile werden in CHCl@ aulgenommen, die organische Phase mit H20 gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das CHCl3 wird abdest@@@iert und das verbleibende Basengemisch säulenchromatographIsch gerelnigt.
  • Das Diamin wird in wenig Äthanol gelöst und ätherische HC1 zugegeben. Die Substanz kristallisiert farblos aus.
  • Ausbeute 0,8 g, Fp.: 227-228°C.
  • Entsprechend Beispiel 1 wurden ferner noch folgende Verbindungen gewonnen: N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(5,6,7,8-t@trahydro1-naphthoxy)-1-propyl] hexamethylendiamin . 2 HCl aus 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthoxy)-2,5-epoxypropan und Hesaxethylendlamin. Fp.: 162-162°C.
  • N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(4-tert. butylphanoxy)-1-propyl]-hexamethylendiamin aus 1-(4-tert. Butylphonoxy)-2,3-epoxypropan und Rezamethylendiamin. 4.: 223-226°C.
  • N,N'-Bie-[2-hydroxy-3-(5-indanyloxy)-1-propyl]-hexamethylendiamin 2 HC1 aus 1-(5-Indanyloxy)-2,3-epoxypropan und Howamethylendiamin. Fp.: 255-258°C.
  • B. Formulierungsbeispiele 1. Tabletten N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(@-acetami@@phenoxy)-1-propyl]-1,2-äthylendiamin . 2 @@@ 20,0 g Maisstärke 164,0 g Calciumphosphat 240,0 g Magnesiumstearat 1,0 g 425,0 g Herstellung: Die einze@nen Bestandteile werde. @@@@@@@ mit@inander vermischt und die Mischung in @@@@@@ Welse granuliert. Das Granulat wir@ sodann z@ 1@@@ Ta@@etten @@@ 425 mg Gewicht verprest, von denen jede 20 mg Wirkst@@ enthält.
  • 2. Gelatine-Kapsein Der Inhait der Kapse@n setz@ s@@@ @@@ @@@gt @@@@mmen: N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(2-cyanoph@@@@)-1-propyl]-1,6-hexamethylen@@@@@@@@@@ 25,0 mg Maisstärke 175,0 mg 200,0 mg Herstellung: Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200 mg-Portionen der Mischung werden in Gelatine-Kapse@n geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 23 mg des Wirkstoffs.
  • @. Injektionslosung Die Lösung wira aus folgenden Bestandteilen hergestellt: N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(3-trifluormethylphenoxy)-1-propy]-1,6-hexamethylendiamin . 2 HCl 1,5 Teile Natriumsalz der EDTA (Äthylendiamintetraessigsäure) aest. Wasser ad 700,0 Teile Herstellung: Der Wirkstoff unu das EDTA-Salz werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgetüllt. Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 1 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jeae Ampulle enthält 15 mg Wirkstoff.
  • . Depotdragees Kern: N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(2-allyloxyphenoxy)-1-propyl]-1,6-hexamethylendizzin . 2 HCL 2f,0 g Oxazepam 20,0 g Carboxymethylcellulose (CMC) 295,0 g Stearinsäure 20,0 g Celluloseacetatphthalat (CAP) 40,0 g 400,0 g Herstellung aer Dragees: Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und aie Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des OAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 400 mg-Kernen verpreXt, aie in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff@der Formel I und 20 mg Tranquilizer-Komponente.
  • 5. Tabletten N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(4-acetamidophenoxy)-3-(4-acetamidophenoxy)-1-propyl]-1,6-hexamethylendiamin 2 HC1 35,0 g 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin Milchzucker - 164,0 g Maisstärke 194,0 g kolloidale Kieselsäure 14,0 g Polyvinylpyrrolidon 6,0 g Magnesiumstearat 2,0 g lösliche Stärke 10,0 g 500,0 g Herstellung: Der Wirkstoff wird zusammen rnit dem Milchzucker, der Maisstärke, der Kolloidalen Kieselsäure und dem Polyvinylpyrrolidon nach Intensiver Durchmischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine wäßrige Lösung der löslichen otärke verwendet. Das Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt und zu 1000 Tabletten von je 500 rng Gewicht gepreßt, die je I mg des ersten und 75 mg des zweiten Wirkstoffs enthalten.

Claims (8)

Patentansprüche
1.) Neue Bis-alkanolamine der allgemeinen Formel I worin R1 einen Rest mit der Teilformel -(CH2)x-CN, -(CH2)x-NH2, (CH2)x-NH COOR5 (wobei R5 einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen bedeutet), -(CH2)x-NH-Acyl (wobei Acyl vorzugsweise aliphatisches Acyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzoyl darstellt), -(CH2)x-NHCO-NR@R7 (wobei Rb und A7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 0-Atomen, einen Alkenylrest mit 3-5 C-Atomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder o-gliedrigen Heterocyclus, vorzugsweise einen Piperidyl-, Piperazinyl-, Morphotinyl- oder Pyrimidinylrest bedeuten) wobei x in @en vorstehenden Fällen Null oder eine ganze Zahl von 1 DiS @ darstellt, oder einen -OH, -COOH, COOR (wobei n einen Alkylrest mit L-4 0-Atomen, vorzugsweise Methyl, beueutet), CONH2, einen Alkyirest mit 4 oder 5 C-Atomen (vorzugsweise tert. Butyl oder tert. Amyl), einen Alkoxyrest mit 4 oder @ C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3-5 C-Tomen (vorzugsweise Allyl), einen Alkinylrest mit 2-5 C-Atomen (vorzugsweise Äthinyl), einen Alkenyloxy- unter Alkinyloxyrest mit )-5 C-Atomen (vorzugsweise den A@@yloxy- oder Propargyloxyrest), einen Acylrest (vorz@gsweise aliphatisches Acyl mit 1-5 C-Atomen oder einen ggf. mit Hal@gen, Niederalkyl, Niederalkoxy subst@tuierten ar@matischen Acylrest mit 7-11 C-Atomen), einen Alkylthiorest mit 1-4 0-Atomen, NO2, einen Hyaroxyalkylrest mit 1-5 C-Atomen (vorzugsweise den Hydroxymethyl- o@er Hydroxyäthylrest), CF3, einen ggi. mit Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy subst@tuierten Aryl-, Aryinie@eralkyl-, Aryloxy-, Arylamino-, Arylniederalkoxy- oder Aryloxyniederalkylrest, dessen Arylteil 6-10 C-Atome hat, einen Cy@loalky@rest mit 3-/ C-Atomen, einen Alkoxyalkylrest mit 2-4 C-Atomen oder einen Alkyl- bzw. Dialkyl-(vorzugsweise Methyl bzw. Dimethyl) sulfonylamidorest mit 1-4 C-Atomen pro Alkyigruppe oder falls i4 ungleich H ist, Alkyl oder Alkoxy mit 1- C-Atomen oder Halogen bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkenyloxygruppe mit bis @@ 5 C-Atomen bedeutet, R@ Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 5 C-Atomen bedeutet und R4 Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen bedeutet sowie n eine ganze Zahl von 1-10 sowie ihre physiologisch verträglichten Säureadditionssalze.
2.) Neue Substanzen nach Formel I, durch gekennzeichnet, daß R1 einen in o-Stellung zur Seitenkette stehenden ungesättigten Substituenten oder eine ggf. verzweigte Hydroxyalkylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine Acylaminogruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Alkyl- bzw. Dialkylsulfon;zLniacgruppc mit 1-4 C-Atomen pro Alkylgruppe oder eine COOH-Gruppe in p-Stellung zur Seitenkette bedeutet und R2 bis R4 sowie n die oben angegebenen Bedeutungen haben sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3.) N,N'-Bis[2-hydroxy-3-(2-cyanophenoxy)-1-propyl]-1,6 hexamethylendiamin sowie seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
4.) Pharmazeutische Präparate auf der Basis von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
D.) Methode zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkransgeräße und der Tachycardie mittels Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säu@eadditionssa@ze.
6.) Methode zur Benanulung uer Hypertonie mittels Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
i.) Verfahren Lur Herstellung von Ver@indungen der allgemeinen Formel in der R1 - H una n die oben bezeichnete Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung aer allgemeinen Formel II in der R1 - @@ die oben genannte Bedeutung hat und Z die Gruppe oder -CH2-CHOH-Hal (Hal = Halogenatom) bedeutet, mit einem AlKylendlamin der allgemeinen Formel III R4HN-(CH2)n-NHR4 (III) in der R4 und n aie oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder daß man b) eine Verbindung ;: er allgemeinen Formel IV @@ der R1 bi@ R @@@ oben genannte Bedeut@ng @@@en, mit einem Alkylndihalogenid der allgemeinen Formel V Hal-(CH2)@-Hal (V) @ @er @ @@@ @@@ die oben genannte Bedeutung naten, umsetzt, @@er da@ man c) eine Verbindung der aligemeinen Formel VI @n der R@ bis R+, n und Hal die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung @er allgemeinen Formel IV umsetzt, oder caß man c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII in aer R1 bis R4 und n die oben genannte Bedeutung haben und G eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, die Gruppe G durch Wasserstoff ersetzt, oder daß man e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 bis R und n aie oben genannte Bedeutung haben und Sch eine leicht abspaltbare Aminoschutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe Sch durch Wasserstofi ersetzt, oder daß man f) Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 bis R3 und n die oben genannte Bedeutung haben,mit einer elektrophilen Verbindung R4-X, in der R4 die oben genannte Bedeutung hat und X einen leicht anionisch abspaltbaren Rest bedeutet, oder mittels eines dem Rest R4 entsprechenden Ketons unter reduzierenden Bedingungen alkyliert, oder daß man g) Verbindungen aer allgemeinen Formel X in der R2 bis R4 und @ die oben genannte Bed A eine in R1 überführbare Gruppe bedeutet, in an sich bekannter Welse uurch Umwanulung von A in R1 in Verbindungen der Formel I überführt, oder daß man h) Verbindungen der allgemeinen Formel XI in der R4 und n die oben genannte Bedeutung haben und Ar den Rest bedeutet (worin R1 un R3 bzw. R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben) halogeniert, oder daß man i) Verbindungen der allgemeinen Formel tII worin R1 bis R4 und n die oben genannte Bedeutung haben mit Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt, oder daß man k) Verbindungen der allgemeinen Formel XIIa worin H4, n und Z die oben genannte Bedeutung haben, mit Phenolen der allgemeinen Formel worin R1 bis X3 die oben genannte Bedeutung haben, oder deren Salzen umsetzt und die nach einem der Verfahren a) bis k) erhaltenen Basen gewünschtenfalls durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
8.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit geeigneten Hilfssäuren in ihre diastereomeren Salze überführt, @etztere durch fraktionierte Kristallisation trennt und gewuns@ntenfa @@s in andere physiologisch verträgliche Säureadditionssalze @berführt.
). ) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 4@ dadure gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen sowie gewünschtenflls weiteren pharmakodynamisch wirksamen Substanzen zu @blichen pharmazeutischen Anwendungsi rmen verarbeitet.
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