DE2166380A1

DE2166380A1 - Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten

Info

Publication number: DE2166380A1
Application number: DE2166380*A
Authority: DE
Inventors: Shigeho Inaba; Kikuo Ishizumi; Masao Koshiba; Kazuo Mori; Hisao Yamamoto; Michihiro Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-08-27
Filing date: 1971-08-19
Publication date: 1973-11-15

Description

" Verfahren zur Horstellung von Chinazolinderivaten " Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten dor allgemenen Pormol I in der R1 und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eiuen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthic- oder Alkylaulfonylrost, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, R3 einen Cyclcalkylrest. eine Pyridyl- oder Thienvlgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellt, in der R4 ein War serstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom, einen niedere Alkyl- oder nioderem Alkenylrest, einen Aralkylrest, einen niederen Cycloalkylalkyl-, nioderen Alkoxyalkyl-, nioderen Halogenalkyl-, nioderen Trihalogenwethylalkyl-, niederen Alkylthioallyl-, niederen Alkyoxycarbonylalkyl- oder niederen Alkanoyloxyalkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formal -OnH2n - oder - CnH2n- darstellt, in der n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist und A und B ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten oder zussmamen mit dem Stickstoffatom. einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoffw oder Schwefelringatom enthalten kann -R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest oder einen Aralkylrest, einen niederen Cycloalkyl kyl- oder niederen Mydroxyalkylrest und 3 eine C2 - C5-Alkylen-oder Alkenylengruppe bedeutet, die in der kohlenstoffkette noch ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome oder eine oder zwei Gruppen der allgemeinen Formel DN - R6 enihalten kann, in der R6 einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest, einen Aralkyl-, einen Acyl- oder einen niederen Alkoxyenrbonylrost, eine Benzolsulfonyl- oder Toluelsulfonylgruppe bedeutet, oder die Alkylen- oder Alkonylengruppe durch einen oder zwei niedere Alkylreste substituiert ist oder zwei vicinale Alkylreste der Alkylen- oder Alkenylengruppe unter Bildung eines Cyclohrxan-, Benzol- oder Naphthalinringes verbunden sind Das Verfahren ist dadurch gekennæeiclmet, dass man ein Trihalogenacetamidophenylketon der allgemeinen Formel II in der R1, R2, R3 und R die vorstehende Bedeutung haben und X1, X2 und X3 gleiche oder verschiedene Halogenatome darstellen, mit einem Amin der allgemeinen Formel III R5 - NH - Z - NH2 (III) in der R5 und Z die vorstehende Bedeutung hatan, oder dessen Salz zur Umsetzung bringt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formol I bedeutet der Alkylrest sowohl unverzweigte als auch verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste. Zu den niederen Alkylresten gehören æ.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, opropyl-, Butyl-, isobutyl- und tert.-Butylgruppe, Beispiele für die Aralkylreste sind die Benzyl-, Phenäthyl-, Chlorbenzyl- und Fluorbenzylgruppe.
Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und tert.-Butoxygruppe. Beispiole für niedere Alkylthioreste sind die Methylthio-, Äthylthiound-Isopropylthiogruppe. Beispiele für die niederen Alkanoyloxyreste sind die Acetoxy- und Propionyloxygruppe, Beispiele für die Trihalogenmethylgruppe sind die Trichlormothyl- und Trifluormethylgruppe. Beispiele für die niederen Alkenylreste sind die Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Butenyl- und Crotylgruppe. Beispiele für die Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl und Cyclohexylgruppe. Die Alkylengruppe CnH2n ist eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen, Äthylen-, l-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- und Trimethylengruppe. A und B können zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden. Beispiele für diese heterocyclischen Reste sid die Pyrrolidino-, Piperidino- und Morpholinogruppe sowie deren substituierte Derivate.
Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Trihalogenacetamidophenylketone der allgemeinen Formel II können z.B. durch Umsetzung des entsprechenden 2-Aminophenylketons der allgemeinen Formel IV in der R1, R2, R3 und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Trihalogancssigeäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat hergestellt werden.
I)as.erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Chinazolinderivate der allgemeinen. Formel I wird vorzugsweise in Gegenwart eines Löswigsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, 2-Äthoxyäthanol, Pyridin, Dimethylsulfoyid und Dimethylformamid. Bei Verwendung des Amins der allgemeinen Formel III im Überschuss kann dieses gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen. Bei Verwendung eines Salzes des-Amins der allgelneinen Formel III wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für verwendbare Basen sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, sowie organische Basen, wie Pyridin, Triäthylamin, Tri-n-propylamin und Dimethylanilin.
Im allgemeinen kann die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt werden, bisweilen können jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewandt werden.
Chinszolinderivate der allgemainen Formel I-b in der R1, R2, R3 und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R5, die gleiche Bedeutung hat wie R5, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, und die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, können in die entsprechenden N-substituierten Chinazolinderivate der allgemeinen Formel I-o unlgewandelt werden, in der R1, R2, R3, R51 und Z die vorstehende Bedeutung haben und R' die gleiche Bedeutung hat wie R, jedoch kein Wasserstoffatom bedeutet. Die Alkylierung wird durch Umsetzung mit einem Reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel V R' - OH (v) durchgeftihrt, in der R' die vorstehende Bedeutung hat.
Beispiele für reaktionsfähige Ester sind die Halogenwasserstoff säureester, wie. die Chloride, Bromide und Jodide, die Sulfonsäureester, wie das p-Toluolsulfonat und Trichlormethansulfonat, sowie dieSchwefelsäureester, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat.
Das Chinazolinderivat der allgemeinen Formel I-b wird mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel V in Gegenwart einer Base umgesetzt, oder zunächst wird das Chinazolinderivat der allgemeinen Formel I-b mit einer Base zum entsprechenden Metallsalz umgesetzt und anschliessend wird dieses mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel V kondensiert.
Vorzugsweise werden als Basen Alkalimetallhydride, wie natriumhydrid oder Kaliumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid oder Kaliumomid, Organolithiumverbindungen, wie Butyllithium oder Phenyllithium, sowie Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat oder Kalium-tert. -butylat, verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformanid, Dimethylacetamid, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther, Aceton und Dimethylsulfoxid sowie deren Gemische. Die Alkylierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittcls durchgeführt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können z.B. folgende Chinazolinderivate hergestellt werden: 1,2,3,10b-Tetrahydro-10b-phenyl-imidazo[1,2-C]chinazolin-5(6H)-on, 9-Fluor-1,2,3,10b-tetrahydro-10b-phenyl-imidazo[1,2-C] chinazolin-5(6H)-on, 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-10b-phenyl-imidazo[1,2-C]chinazolin-5(6H)-on, 9-Brom-1,2,3,10b-tetrahydro-10b-phenyl-imidazo[1,2-C]chinazolin-5(6H)-on, 8-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-10b-phenyl-imidazo[1,2-C]chinazolin-5(6H)-on, 7-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-10b-phenyl-imidazo[1,2-C]chinazolin-5(6H)-on, 7,9-Dichlor-1,2,3,10b-tetrahydro-10b-phenyl-imidazo[1,2-C]chinazolin-5(6H)-on, 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-10b-(o-fluorphenyl)-imidazo[1,2-C] chinazolin-5(6H)-on, 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-10b-(p-methoxyphenyl)-imidazo[1,2-C] chinazolin-5(6H)-on, 9-Methyl-1,2,3,10b-tetrahydro-10b-phenyl-imidazo[1,2-C]chinazolin-5(6H)-on, 9-Nitro-1,2,3,10b-tetrahydro-10b-phenyl-imidazo[1,2-C]chinazolin-5(6H)-on, 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-1-methyl-10b-phenyl-imidazo[1,2-C] chinazolin-5(6H)-on, 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-1-benzyl-10b-phenyl-imidazo[1,2-C] chinazolin-5(6H)-on, 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-6-methyl-10b-phenyl-imidazo[1,2-C] chinazolin-5(6H)-on, 9-Nitro-1,2,3,10b-tetrahydro-6-methyl-10b-phenyl-imidazo[1,2-C] chinazolin-5(6H)-on, 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-6-cyclopropylmethyl-10b-phenylimidazo[1,2-C] chinazolin-5(6H)-on, 9-Methoxy-1,2,3,10b-tetrahydro-6-cyclopropylmethyl-10b-phenylimidazo[1,2-C] chinazolin-5(6H)-on, 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-1,6-dimethyl-10b-phenyl-imidazo-[1,2-C]chinazolin-5(6H)-on, 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-1-methyl-6-cyclopropylmethyl-10bphenyl-imidazo[1,2-C] chinazolin-5(6H)-on, 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-1-methyl-6-äthyl-10b-phenylimidazo[1,2-C]chinazolin-5(6H)-on, 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-10b-(2-pyridyl)-imidazo[1,2-C] chinazolin-5(6H)-on, 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-10b-(2-thienyl)-imidazo[1,2-C] chinazolin-5(6H)-on, 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-1-methyl-6-cyclopropylmethyl-10b-(2-thienyl)-imidazo[1,2-C]chinazolin-5(6H)-on, 10-Chlor-1,2,3,4,7,11b-hexahydro-11b-phenyl-6H-pyrimido[1,2-C]chinazolin-6-on, 10-Methoxy-1,2,3,4,7,11b-hexahydro-11b-phenyl-6H-pyrimido[1,2-C] chinazolin-6-on, 10-Trifluormethyl-1,2,3,4,7,11b-hexahydro-11b-phenyl-6H-pyrimido[1,2-C]chinazolin-6-on, 10-Fluor-1,2,3,4,7,11b-hexahydro-1,7-dimethyl-11b-phenyl-6H-pyrimido[1,2-C]chinazolin-6-on, 10-Chlor-1,2,3,4,7,11b-hexahydro-1-allyl-7-cyclopropylmethyl-11bphenyl-6H-pyrimido[1,2-C]chinazolin-6-on, 10-Chlor-1,2,3,4,7,11b-hexahydro-1-benzyl-7-methyl-11b-(2-thienyl)-6H-pyrimido[1,2-C]chinazolin-6-on, 10-Chlor-1,2,3,4,7,11b-hexahydro-7-methyl-11b-phenyl-6H-pyrimido[1,2-C] chinazolin-6-on, 11-Chlor-1,2,3,4,5,12b-hexahydro-12b-phenyl[1,3]diazepino[1,2-C]-chinazolin-7(8H)-on, 11-Chlor-1,2,3,4,5,12b-hexahydro-1,8-dimethyl-12b-phenyl-[1,3]-diazepino[1,2-C] chinazolin-7(8H)-on, 12-Chlor-1,3,4,5,6,13b-hexahydro-13b-phenyl-2H-[1,3] diazocino-[1,2-C] chinazolin-8(9H)-on, 11-Chlor-1,12b-dihydro-12b-phenyl-benzimidazo[1,2,-C]chinazolin-7(8H)-on, 11-Nitro-1,12b-dihydro-12b-phenyl-banzimidazo[1,2,-C]chinazolin-7(8H)-on, 11-Chlor-1,12b-dihydro-1,8-dimethyl-12b-phenyl-benzimidazo-[1,2,-C] chinazolin-7(8H)-on, 13-Chlor-1,14b-dihydro-14b-phenylnaphtho[2,31-4,5]imidazo-[1,2,-C]ahinazolin-9(10H)-on.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Eine Lösung von 3,77 g 2-Trichloracetamido-5-chlorbenzophenon in 70 ml Äthanol wird mit 5 ml Äthylendiamin versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen im Eisbad werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,12 g 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-10b-phenyl-imidazo[1,2,-C]chinazolin-5(6H)-on erhalten.
Nah Umkristallisation aus eiiier Mischung von Äthanol und Dimethylformanid schmelzen die farblosen Nadeln bei 274 bis 275 0C.
Beispiel 2 Eine Lösun von 1,89 g 2-Trichloracetamido-5-chlorbenzophenon in 50 ml Äthanol wird mit 2,22 g 1,3-Diaminopropan versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stchengelassen. Danach wird das Reaktionsgomisch in 300 ml Wasser gegossen, die ausge schiedene Fällung abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 1,25 g 10-Chlor-1,2,3,4,7,11b-hexahydro-111-phenyl-CH-phyrimido[1,2-C]chinazolin-6-on vom F. 275 bis 276°C erhalten.
Beispiel 3 Gemäss Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von N-Methyläthylendiamin, erhält man das 9-Chlor-1,2,3,10b-tetrahydro-1-methyl-10b-phenylimidazo[1,2,-C]chinazolin-5(GH)-on vom F. 270 bis 271°C.
Beispiel 4 Eine Lösung ton 1,89 g 2-Trichloracetamido-5-chlorbenzophenon in 40 ml Dimethylsulfoxid wird mit 3,25 g o-Phenylendiamin versetzt und 13 Stunden auf 100°C erhitzt. Mach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet. Es werden 0,86 g hellbraune Kristalle erhalten, die aus einer Mischung von Aceton und DimethYlformamid umkristallisiert werden. Die farblosen feinen Nadeln des 11-Chlor-1,12b-dihydro-12b-phenyl-benzimidazo[1,2-C]chinazolin-7(8H)-9n schmelzen oberhalb 300°C.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I in der R1 und F ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, R3 einen Cyoloalkylrest, eine Pyridyl- oder Thienylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel # darstellt, in der R4 ein Wasserstoff-oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest, einen Aralkylrest, einen niederen Cyoloalkylalkyl-, niederen Alkoxyalkyl-, niederen Halogaalkyl-, niederen Trihalogenmethylalkyl-, niederen Alkylthioalkyl-, niederen Alkoxycarbonylalkyl- oder niederen Alkanoyloxyalkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -CnH2n- oder - CnH2n -CON@@ darstellt, in der n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist und A und D ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituiorten 5- oder 6gliodrigon heterocyolischen Bing bilden.

der noch ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff-, oder Schwefolringatom enthalten kw'ilt, R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest oder einen Aralkylrest, einen niederen Cycloallrylalkyl- oder niederen IIydroxyalkylrest und Z eine C2 - C5-Alkylen-oder Alkenylengruppe bedeutet, die in der Kohlenstoffkette noch ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefel atome oder eine oder zwei Gruppen der allgemeinen Formel #M - R6 enthalten kann, in der R6 einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest, einen Aralkyl-, einen Acyl- oder einen niederen Alko:ycarbonylrest, eine Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe bedeutet, oder die Alkylen- oder Alkenylengruppe durch einen oder zwei niedere alkylreste substituiert ist oder zwei vicinále Alkylresto der Alkylen oder Alkenylengruppe unter Bildung eines Cyclohexan-, Benzol- oder Naphthalinringes verbunden sind, dadurch d & d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man ein Trihalogenacetamidophenylketon der allgemeinen Pormel II in der R1, R2, R3 und R die vorstehende Bedeutung haben und X1, X2 und X3 gleiche oder verschiedone Halogenatome darstellen, mit einem Amin der allgemeinen Formel III R5 - NH - Z - NH2 (III) in der Y und Z die vorstehande Bedeutung haben, oder dessen Salz zur Upoetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Äthoxyäthanol, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformanid oder deren Gemisch durchführt.

3.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin, Tri-n-propylamin oder Dimethylanilin durchführt.

4. Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I-c in der R1, R2, R3 und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R' die gleiche Bedeutung hat wie R in Anspruch 1, jedoch 5 atom 5 kein Wasseratoff darstellt und R' die gleiche Bedeutung hat wie R in Anspruch 1, jedoch kein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chimazolinderivat der allgemeinen Formel I-b iii der R1, R2, R3, tR5und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel V - OH (V) in der R' die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, das.

man als reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Forrael V einen Halogenwasserstoffsäureester, einen Sulfonsäureester oder Schwefelsäureester verwendet.

6. Verfahren nach Mispruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, Al kalimetallamids, einer Organolithiumverbindung oder eines Alkalimetallalkoholats durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther, Aceton, Dimethylsulfoxid oder deren Gemischen durchführt.