DE2164766A1 - Skelettmuskelrelaxantien - Google Patents

Description

Patentanwälte

Dr. ing Waiter Abltz Dezember

Dr.-Dieter F. Morf Dr. Hans-A. Brauns 8KHinchen86_fPt«w«»^r8lr-²⁸

MERCK & CO., INC.

126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.J. 07065,

V.St.A.

Skelettmuskel.relaxantien

Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel und Verfahren zum Herbeiführen von Skelettmuskelentspannung, insbesondere eine vorteilhafte, gegenseitige Ergänzung von Cyclobenzapriii und JJiazepam bei der Behandlung von Skelettmuskelüberaktivität.

Muskelkrampf und verwandte Störungen, welche die Skelettrauskeln verändern, belästigen einen grossen Teil der Bevölkerung und stehen im Zusammenhang mit solchen Zuständen, wie sich bruchartig vorwölbenden Zwischenwirbelscheiben, Kucjke.T" und Bänder Verrenkungen und -Zerrungen, Peitschenriorac/;vorl6t^r/uaf!;en ("whiplash ie jury"), Frakturen, Verreri-Arthritis, Krämpfen, Ischias, Störungen in der un-

.oijgtgend, Gobi rngefässverletzungeri, Parkinsonisrnus uiiO dßl. Gc.-^em/ärtig ist eine Vielfalt von Heilmitteln im

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Gebrauch, welche den Muskelspasmus und den damit verbundenen Schmerz lindern sollen; die Verwendung dieser verschiedenen Stoffe wird aber leider von damit einherlaufenden Nebenwirkungen und Toxizität begleitet, Vielehe die Brauchbarkeit der Stoffe beschränken. Demgemäss sucht man fortwährend nach einem Heilmittel, das eine hohe spezifische Wirkung auf Muskelkrämpfe aufweist, wenn es auf dem oralen oder dem parenteralen Wege verabreicht wird, und das gleichzeitig nur ein Minimum von Nebenwirkungen oder Kontraindikationen zeigt.

Wie bei den meisten therapeutischen Mitteln synthetischen ) Ursprungs suchen der Experimentalpharmakologe und der Kliniker nach Wegen und Methoden, um die Dosierung, gleichgültig wie niedrig sie gegenwärtig sein mag, ohne Beeinflussung des beabsichtigten physiologischen Effektes herabzusetzen. Mit diesem Ziel vor Augen werden fortlaufend Untersuchungen an einer grossen Vielfalt von bekannten Heilmitteln angestellt. Wenn derartige Untersuchungen erfolgreich sind, können sie offensichtlich zu einer wesentlichen Herabsetzung der Eisiken einer Arzneimittelreaktion bei denjenigen Personen führen, die sich gegenüber synthetischen Stoffen besonders idiosynkratisch verhalten.

Cyclobenzaprin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz die- ' ser Verbindung ist, wie gefunden wurde, als Skele"Ctmuskelrelaxans brauchbar und bildet den Gegenstand der anhängigen canadischen Anmeldung Ser. No. 87 552 (angemeldet am 7. Juli 1970)· Cyclobenzaprin ist bei der Behandlung von Muskelkrarapf und anderen ähnlichen Muskelstörungen, die mit Verletzungen einhergehen oder durch sie verursacht, werden oder die ohne bekannte Ursache spontan auftreten, hociiwirksaia.

Diazepain ist ein bekanntes therapeutisches Mittel, dessen WerL bei der symptomatischen Linderimg von Spannung oder von ..Augfclzuständen anerkannt ist, die sich unter Spannung erzeugenden Umständen ergeben oder immer dann auftreten, wenn

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somatische Beschwerden von emotioneilen Faktoren "begleitet werden. Diazepam ist ausserdem ein nützlicher Zusatz für die Linderung von Skelettmuskelkrämpfen auf Grund von im Zusammenhang mit lokaler Pathologie auftretenden Reflexkrämpfen (wie Entzündung der Muskeln oder Gelenke oder Krämpfe, die auf ein Trauma folgen); spastischen Zuständen, die durch Störungen der oberen motorischen Neuronen verursacht werden (wie Gehir^lähmung und Paraplegie); Athetose; Steifheitssyndrom; und Tetanus.

Obgleich sowohl Cyclobenzaprin als auch Diazepam lissive Mittel ("lissive agents") sind, sind die Orte, an denen die beiden Bestandteile wirksam werden, verschieden. So wirkt Cyclobenzaprin beispielsweise periphär an der neuromuskulären Verbindung und/oder dem Skelettmuskel selbst, während Diazepam zentral wirkt. Daher gestattet die gemeinsame Verabreichung der beiden Mittel, die an unterschiedlichen Niveaus des neuromuskulären Systems wirksam werden, eine vollständigere Herabsetzung des Muskelkrampfes bei damit einhergehender Schmerzlinderung und erhöhter Beweglichkeit der betroffenen Muskeln. Das Ergebnis ist'eine raschere Erholung von dem schm erzhaft en Iluskelkrampf bei kürzer dauernder Arbeitsunfähigkeit.

Einer der Hauptnachteile des Diazepams als therapeutisches Mittel ist das häufige Auftreten von Nebenwirkungen, wenn es in empfohlenen Dosierungen verabreicht wird. Die unerwünschten Nebenwirkungen, die mit dem Heilmittel verbunden sind, umfassen Hypotonie, Muskelschwäehe, Schläfrigkeit, Ermüdung und Koordinationsstörung·

.Die Bestandteile des Mittels ergänzen sich gegenseitig in ihrer Beziehung zueinander und in ihrer phamakologisclxen Wirkung. Besonders wichtig ist, dass erfindungsgemäss subklinische Dosierungen von beiden Bestandteilen bei der Be-

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handlung von Skelettmuskel-Überaktivität, die in Krämpfen, spastischen Zuständen und Steifheit zutage tritt, angewandt werden können. Daher ist es möglich, die übliche Dosis von Jedem Bestandteil um mindestens die Hälfte wesentlich herabzusetzen¹ und doch noch die vollen therapeutischen Vorteile zu erzielen (z·. B. Cyclobenzaprin von 25 ^g - 1-0 mg t.i.d« auf 12,5 ^mS ~ 5 ^mB t.i.d. ; .Diazepam von 10 mg - 2 mg tci.d. auf 5 ^mS - 1 fflß t.i.d.)· Dies ist deshalb besonders bedeutsam, v/eil es eine Erhöhung der Sicherheit bei bestimmten '■ Patientengruppen bewirkt, die gegen Hei!mitteltherapie

äi'sserst empfindlich sind, wie ältere und geschwächte Pa-P ti ent en.

Zusätzlich zu der Dosierung werden durch die günstige, gegenseitige Ergänzung von Cyclobenzaprin und Diazepam die unerwünschten Nebenwirkungen, die mit der herkömmlichen, klinischen Verwendung von Diazepam verbunden sind, bedeutend herabgesetzt.

Da Cyclobenzaprin ähnlich Diazepam ein wirksamer Stoff ist, ist es offensichtlich sehr wünschenswert, zur Erzielung des gewünschten günstigen therapeutischen Effekts die ni.cdrigcitmögliche Dosis zu verwenden. Erfindungsgemäss lässt ,sich fe nun das Dosierungen!veau von beiden in Hede stehenden Heilmitteln wesentlich herabsetzen, so dass unerwünselite lieber-Wirkungen ausgeschaltet oder auf ein Mindestiiiass be^roust werden. Infolgedessen erhält man eine wirksamsre-, pharaiakologische Wirkung bei Herabsetzung der toxischen 3\^Teberu.'irkungen, da geringere Mengen an jedem dor Bestandteile ^r/.\xr Behandlung des Patienten benötigt werden.

Ein anderer wünschenswerter Vorteil, der durch die erfindimcs gemässe Kombination erzielt v;ird, ist der, dass es nunmehr möglich ist, psychische Spannung, die bei Patienten mit Skelettiiiuskelstörungen oft ein bedeur-r-ataer und exschx;wender Faktor ist, zu lindern, ohne da;:-n paradoxe Koalitionen

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wie Übererregbarkeit, Halluzinationen, Verwirrung, Depression, Schlaflosigkeit, Wut und manische Zustände herbeigeführt werden.

Zum Zwecke der Skelettmuskelentspannung können die erfindungsgemässen Verbindungen oral, parenteral oder rektal in Formulierungen verabreicht werden, welche herkömmliche, nicht-toxische, pharmazeutisch-annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der Ausdruck "parenteral" umfasst im hiei· verwendeten Sinne intravenöse oder intramuskuläre Methoden. Ausser bei der Behandlung von warmblütigen Tieren, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Hunden, Katzen usvi., ist die erfindungsgeniässe Kombination bei der Behandlung von Menschen wirksam. Ec sei bemerkt_s dass das Cyclobeiizaprin und das Diazepam in Mischung verabreicht werden können, d. h. in physikalischer Mischung in einer einzelnen Einheitsdosierungfjforia; sie können auch gleichzeitig, nämlich jedes in einer besonderen Dosierungsform₅ und aufeinanderfolgend, d. h. auf eine Cyclobenzaprin-Dosierung folgt eine Diazepain-Dosierung auf dem selben oder einem anderen Verabreichungswege, gegeben werden»

Wie früher angegeben, ist es nunmehr erfindungngemäss mögüich, die übliche Dosierung von jedem Bestandteil herabzusetzen und doch noch dio vollen therapeutischen Vorteile zu erzielen. Cyclobenzaprin selbst wird herkömmlicherweifje als Muskelrelaxanc bei oralen Dosierimgsniveaus von 0,05 his 0,^5 πι g/kg Körpergewicht je Tag verwendet. Die optimale Do-8ia für einsn erwachsenen Menschen variiert von etwa 10 mg bis ?5 Wj t.i.d. Lie Dosis kann jedoch, wenn das Cyclobenzaprin Uli I JJiaζe]/-'m kombiniert wird, auf mindestens 5 ^m&" bir; 12,5 Mg t.i.d. herabgesetzt werden. Ähnliche Vorteile ergeben sich für Jri.azopam, das hcrkömmlicherweise in Dosierungen von 2 rag bis 10 mg t.i.d. verabreicht wird, und das iiöjrnehr al π Lrgcibnic der vorliegenden Erfindung in einer Dosierung von ebwa 1 bis 5 ^m6 t.i.d. verabreicht werden kann«,

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Die erhöhte pharmakologische Wirksamkeit der Kombination tritt über einen ziemlich weiten Bereich der Mengenverhältnisse der beiden Hauptbestandteile zutage. Im allgemeinen können die Verhältnisse der Gewichtsteile von 12,5 "bis 1 Teil Cyclobenzaprin zu 1 Gew. teil Di a ζ ep am reichen; vorzugsweise entfallen 8 bis 4 Gew.teile des ersteren auf 1 Gew.teil des letzteren. Vergleichsdosierungen werden bei parenteraler oder rektaler Verabreichung angewandt.

Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit den Trägerstoffen zur Herstellung einer Einzeldosierungsfona vermischt werden kann, ändert sich in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und der speziellen Verabreichungsart. Beispielsweise kann eine Formulierung, die für die orale Verab.reichn.ng an Menschen bestimmt ist, 2 mg bis 25 mg Cyclobenzaprin in Kombination mit 0,250 mg bis 20 mg Diazepam, vermischt mit einer geeigneten und zweckmässigen Menge an Trägerstoff, die von etwa 5 "bis etwa 95 °/° der gesamten Masse variieren kann, enthalten.

Die pharmazeutischen Mittel, welche den aktiven Bestandteil enthalten, können in einer für die orale Verwendung geeigneten Form vorliegen, beispielsweise als Tabletten, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körner, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirups oder Elixiere. Für die orale Verwendung bestimmte Mit kai köi:n«n nach irgendeiner der in der Technik für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln bekannten MethoöYr». hergestellt werden; solche Mittel können einen oder mehrere Süßstoff0, Geschmaeksstoffe, farbgebende Mittel und Konservierungsmittel enthalten, um ein pharmazeutisch ansprechenden und wohlschmeckendes Präparat bereitzustellen. !Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die für die Tablet benhörst ellung geeignet sind. Diese Trligui¹ kürmon beispi'j'lowoir.e inerte Verdünnungsmittel, wie Calciunicnrlxmab, ΝοΐχΊυ,ια-

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carbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Katrium.phospb.at, Granulierungsmittel und sich zersetzende Mittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können nichtunihiillt sein, oder sie können nach bekannten Methoden umhüllt werden, um ihren Verfall und die Absorption im Magen-Darm-Kanal zu verzögern und dadurch für eine ungedämpfte Wirkung über einen längeren Zeitraum hin zu sorgen«. Beispielsweise kann ein Verzögerungsmaterial, wie das oben genannte Glycerylinonostearat oder Glyceryldistearat oder ein Wachs, verwendet werden.

Formulierungen für die orale Verwendung können auch als .hate Gelatinekapseln, in denen der aktive Bestandteil mit einem inerten, festen. Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist oder als weiche Gelatinekapseln dargeboten werden, in denen der aktive Bestandteil mit V/asser oder einem ülmedium, z. B. Arachidöl, Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist.

Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Stoffe im Gemisch mit Vehikeln, die fürdie Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Vehikel sind Suspen.oieru.ngsmittel, z. B. ITatriunicarboxyrnethylcellulose, Methyl cellulose, Hydrorypropylmethylcellulose, Eatriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traget eanthgummi und Akaziengummi; Dispergierungs- oder Netzmittel können natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit !Fettsäuren, z. B. Polyoxyäthylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit langkettigen, aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaäthylenoxycetaiiol, oder Kondensationsprodukto von Ethylenoxid mit partiellen Estern, due.sich von Fettsäuren und einem Ilexit ableiten, wie

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Polyoxyäthylensorbit-monooleat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit partiellen Estern, die sich von Fettsäuren und Hexitanhydriden ableiten, z. B. Polyoxyäthylensorbitan-monooleat, sein. Die genannten, wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel ν ζ. B. Äthyl- oder n~Propyl-, p-Hydroxybeniooat, ein oder mehrere farbgebende Mttel, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süsstoffe, wie Sacchaz^ose, Saccharin oder Natrium- oder Calciumcyclamat, enthalten.

Clige Suspensionen können angesetzt werden, indem der aktive Bestandteil in einem pflanzlichen Öl, z. B. Araehidöl, Olivenöl, Sesainöl oder KokosnussÖl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, suspendiert wird. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z» B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süsstoffe, wie die oben angegebenen, und Geschmacksstoffe können zugesetzt werden, um ein wohlschmeckendes, orales Präparat bereitzustellen. Diese Mittel können durch Zugabe eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.

Dispergierbare Pulver und Körnchen, die für die Herstellung eines wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den aktiven Bestandteil im Gemisch mit e:i no.üi Dispergierungs- oder Netzmittel, einem Suspenciierungßini ttel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit, x^ispiele für geeignete Dispergierungs- oder Netzmittel und. Suspendierungomittel sind die bereits obep erwähnten. Zusätzliche Träger, z. B. Süsstoffe, Geschraacksstoffe und farbgebende Mittel, können ebenfalls zugegen sein.

Die erfindungegemässen pharmazeutischen Mittel können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölige Phase kann ein pflanzliches Öl, z. B. Olivenöl oder Araehidöl, oder ein Mineralöl, z- B. flüssiges Paraffin, oder Mischungen diesei· Öle sein. Geeignete Emulgiermittel können

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natürlich vorkommende Gummiarten, beispielsweise Akaziengummi oder Tragacanthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, ζ. B. Sojabohnenlecithin, und Ester oder partielle Ester, die sich von Fettsäuren und Hexitanhydriden ableiten, a. Bc, Sorbitan-monooleat, und Kondensationsprodukte der genannten partiellen Ester mit Äthylenoxid, z» B. Polyoxyäthylensorbitan-monooleat, sein. Die Emulsionen können auch Siissstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.

Sirupe und Elixiere können mit Süsstoffen, "beispielsweise Glycerin, Sorbit oder Saccharose₉ angesetzt werden < > Derartige Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und G-eschiaacksstoffs und farbgebende Kittel enthalten.

Die pharmazeutischen Mittel können in Form eines sterilen-, irjjiaierbaren Präparates _s z« B₀ als sterile_: in^iaierhare, wässrige oclsr ölartige Suspension, vorliegen° Diese Suspension kann gsraäss bekannter«, technischer Methoden unter Verwendung der ο ο-sr. srwalintsj geeigneten Disp@rgieruij.gS"= oder ITetsnittei nad Sti3psnaiGriBigsaiitt3l₅ angesetzt werden* Das Kborile, inji<Λerbare Präparat kann auch eine sterile, izijiχierbare Lösung oaer Suspension in. einen niefot-toxischenj parenteral-Tertröglielisn Yeröimnoagsuiittel oäer Löfjungsiriit-tel sein," z. B, eine Losung in Butanäiol«-(1 _t,3)_c 2iä den vertrag™ liehen Vehikeln uiia LösungBißit^Gln₅ die "verwoadet uerden kör.nen, gehören Hasser^ Singer's Lösung und isotojiisehe

rTatriuiiiChlosr-ialcsungo Aagseräert werden herkömmlichor-iveisesterile ₄ gebunäsns (fixocl) öle eis Lösungsmittel oder Βό,β--pöiiöierimfVBEediiai "vgLvwendeto Έυ.ν dieser». StJ^cl: kano ;jedes "bsliobigs milde, icebiin'lene öl_s a«, Bc s^tii-s'öisolxs f/ono- odss? ."DigljceriÖQ,. vorwcsiidst 'assdeiio Aiigserdem finden Fettsüuran_; ■>?io öls^ur&.j YervJoncliiDg bei der Herstellung τοη in^sie^Darsii l'X'ö P'-'^; 3?tl "'j Ci ii «

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fällige Mnheitsdosierungsformen hergestellt werden. Bei der Herstellung der parenteralen Form wird eine abgemessene Menge des aktiven Bestandteils in eine Ampulle gebracht, und die Ampulle und der Inhalt werden sterilisiert und verschlossen. Eine begleitende Ampulle similes Wasser wird als Vehikel bei'eitgestellt, um vor der Verabreichung eine Suspension zu bilden. Vorteilhaftes'-weise kann das sterile Wasser ein Lokalanästhetikum und ein Pufferungamittel gelöst enthalten. Parenteral^ wässrige Lösungen können hergestellt vjerden, indem ein geeignetes, pharmazeutisch-verträgliches Salz des aktiven Bestandteils, wie das Acetat, Citrat, '.Dartrat, Maleat, Lactat und dgl., hergestellt wird»

Andererseits kann eine parenterale Suspension auch in der Weise hergestellt -werden, dass der aktive Bestandteil in einem parenteral-verti'äglichen., pflanzlichen Öl Biit oder ohne zusätzliche Ililfsstoffe suspendiert und das so nach dem Einfüllen in Ampullen sterilisiert mr&.

die Veterinäre orale Verwendung wird der aktive Bestand teil zweckiaässigervzeise in Form einer !"uttervornischung hergestellt. Die Futtervormischung kann den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem geniessbarem, pharmazeutischen Verdünnungsmittel der früher erwähnten Art, v/is Stärke₉ Haforiaehl, Kehl, Calciumcarbonat, Tall:, getrocknet era Fisch--= mehl und dgl._} enthalten. Die hergestellte Vormischung wire! dann z-wcckmässigervoise dem regulärsn Futter zugesetzt,, νιο-aurcli für eine Heilbehandlung des Tieres im Laufe des .Tj¹Ut=- ternr gesorgt wird.

Die erfindunp:crern.äenea Yerbirdun2:0η können auch Ία .Form "/^>: Snppositorie¹! für di^ ri.-k"';ci3.ö Vara'b^oichunE üse; ^:ai].ioit^t-X;3 verabreicht werde:')., IiLe Hera^clluri.g üxsaer i-I;lttol iif>.mi erfolgen,, indem das KeilKitiel 3ΐ.1.ΐ c-insra geGi^nstv;-^ nichtreiz und en Ye^iliel vorüdsaht; v:i:r-cl. is^ ^T>3i q--'-3hi'l±-jhen '!■■■"-peraüaren feel·^ Ub-^v '02I aaj/ U^'}:::!';^:\f-^::-^o:.-/ nii^i.g '1.-.,I

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und daher im Rektum schmilzt und das Heilmittel freisetzt. Derartige Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykole«.

Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform^!!, wie er in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sieh auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosierungen für Personen und Tiere, geeignet sind, wobei 3ede Einheit eine vorherbestimmte Menge an aktivem Material, die so berechnet ist, dass die gewünschte therapeutische Wirkung hervorgerufen wird, in Gesellschaft mit dem benötigten pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel enthält. Die Spezifikationen für die neuartigen Einheitsdosierungsforiüen der vorliegenden Erfindung werden vorgeschrieben von und sind direkt abhängig von: (a) den eigenartigen Merkmalen des aktiven Materials und der speziellen, therapeutischen Wirkung, die erreicht werden soll, und (b) den Beschränkungen, die der Technik des Compoundierens eines solchen aktiven Materials für die therapeutische Verwendung in Menschen und Tieren eigen sind, wie im einzelnen in dieser Beschreibung offenbart wird, wobei diese Merkmale der vorliegenden Erfindung sind.

Beispiele für geeignete Einheitsdosierungsformen gemäss der vorliegenden Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Körner, abgesonderte Vielfache von irgendeiner der vorgenannten Formen sowie andere hier beschriebene Fo im en.

Es versteht sich jedoch, dass das spezielle Dosisniveau für irgendeinen speziellen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängt, beispieisweise der Wirksamkeit der speziell verwendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gejsundheitszustand, dem G©schlecht, der Diät, der Verabreichungsdauer, dem Verabreicliungswege, dem Ausscheidungswege, der Ileilnittelkombination und der Schwere der speziellen Krankheit, auf welche die Therapie angewandt wird. Die

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Dosierung wird bei der Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren im allgemeinen derart geregelt, dass solange, "bis eine Besserung erreicht worden ist, die höchste therapeutische- Reaktion und dass danach das wirksame Mindestniveau, das anhaltende Linderung ergibt, gewährleistet ist.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht:

Beispiel 1_

Je !Tablette.» mp

Cyclobensaprin Diazepam Lactose Maisstärke

Celluloseacetatphthalat
(2 % in Aceton)

Gib hinzu:

Maisstärke Guargummi Magnesiums tears, t

112,00

Das Cyclobenzaprin, öao Diaacpam, die Lactone und Ijazuurbai'ke werden durch Mahlen und Bückmischen zu. ein ep), feinen Pulver zerkleinert. Die Mischung wird mit der Celluloi-jeacetr.t-phthalat-Lösung granulierte. Dj.e benetzte Masse wird durch ein JBieb aus rostfreiem Stahl (Kr. 10) gegeben und iir Dunklen. bei 43,4° C getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden durch oin Sieb aus rostfreiem Stahl (Kr. 20) geschüttet, und die zusätzliche llenj^o an Maisstärke, Gunrguranii uncl uötesirat wird zugefügt. Die liinchung \;ird mitto.T^

2 0 9 8 3 2/1138 _{Β%ΰ mm},_u^

5	,00
5	,00
2	,00

einer normalen, abgerundeten 6,35 mm (8/32")-Stanzpresse zu Tabletten gepresst, und die Tabletten können mit einem herkömmlichen Schutzfilm überzogen werden.

Beispiel 2

_tje Tablette, mg

Cyclobenzaprin 8,0

Diazepam 4,0

zweibasisches Calciumphosphat ^O»0

Lactose 45,0

Ithylcellulose (5 % in Äthanol) 2,0

109,0

Gib hinzu:

Mai s stärke 5,0

Magnesiumstearat 1,0

115,0

Das Cyclobenzaprin, das Diazepam, das Calciumphosphat und die Lactose werden zu einem feinen Pulver, d. h. einem Pulver, das durch ein 60 Maschen-Sieb hindurchtritt, gemischt. Das Pulver wird mit der Äthylcellulose-Lösung granuliert und die feuchte Masse wird durch ein Sieb (Nr. 10) gegeben, bei 43,3° C getrocknet und wiederum gesiebt, und zwar durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl (Wr. 20). Die Maisstärke und das Magnesiumstearat werden hinzugegeben, und die Mischung wird mittels einer 6,35 nim-Stanzpresse zu Tabletten gepresst. Diese Tabletten können mit einem Schutzfilm überzogen werden.

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Beispiel 5

_fje Tablette, mg

Cyclobenzaprin ' 10,0

Diazepam 3,0

Lactose 87,17

Maisstärke 5,00

Celluloseacetatphthalat (2 % in

Aceton) ■ .2,00

Gib hinzu:

Maisstärke 5,00

Gua r gummi 5»00

Magnesiumstearat 2,00

Die Tabletten werden, wie in Beispiel 1 beschriebe^hergestellt«

Beispiel 4-

$e Tablette, nie;

Cyclobenzaprin 8,0

Diazepam 4,0

zweibasisches Calciuniphosphat 80,0

Magnesiumstearat . 1,0*

Gib liinzu:

Maisstärke 5,0

Magnesiumstearat 1,0

Die Tabletten werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

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Beispiel 5

	tie Tablette, mg;
Cy clob enzaprin	5,0
Diazepam	1,0
zweitasisch.es Calciumpliospliat	80,0
Magnesiumstearat	1,0
Gib hinzu.:
Maisstärke	5,0
Magnesi umstearat	1,0

Die Tabletten werden wie in Beispiel 1 hergestellt.

Es folgen Beispiele für Kapseln, die Cyclobenzaprin und Diazepam enthalten:

B e i s ρ i e 1 6

Cyclob enzaprin Diazepam
Lactose
Magnesiumstearat

Das gemischte Pulver wird eingekapselt. -

je Kapsel, mg	,0
2	,25
0	,25
415	,00
2

J?-.Jr„.^<L .1 7

Cyclob enzaprin Diazepam

Lactose

Magnesi umstearat

je Kapsel,

4,0 1,0

250,00

1,00

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Die gepulverten Bestandteile werden vermischt und in eine undurchsichtige Gelatinekapsel Nr. 3 gefüllt.

Beispiel 8

Nachfolgend werden Beispiele für sterile, wässrige Suspensionen der oben beschriebenen, therapeutischen Mischungen vorgeführt:

	Je ml, mg
Cyclobenzaprin	4,00
Diazepam	1,00
Glycerylmonostearat	10,000
Polysorbat 80	0,050
Natriumchlorid	0,500
Methylparahydroxyb enzoa t	0,150
Pyrogenfreies Wasser zum Auffüllen	1,000

Das Glyceryl-monostearat und das Polysorbat 80 werden bei 65° 0 in V/asser, das das Natriumchlorid und Methylparahydroxybenzoat enthält, dispergiert. Die sich ergebende Mischung wird durch Behandlung im Autoklaven sterilisiert. Nachdem das Vehikel sich auf Eaumtemperatür abgekühlt hat, fc werden steriles Cyclobenzaprin und Diasepam darin dispcrgiert. Die sich ergebende Suspension wird auf bernsteinfarbene Ampullen verteilt, wobei während der Unterteilung für einen Schutz vor Licht gesorgt wird.

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6AD ORK

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Claims (1)

14-233 27. Dezember I97I

Patentansprüche

Mittel mit Skelettmuskelrelaxans-Wirkung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge an Cyclobenzaprin oder pharmazeutisch-verträglichen, nicht-toxischen Säureadditionssalzen davon und Diazepam.

Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Je Gewichtsteil Diazepam etwa 12,5 his I Gewichtsteile Cyclobenzaprin vorliegen.

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