DE2160646C3

DE2160646C3 - Verfahren zur Herstellung von cyclischen Ketonen

Info

Publication number: DE2160646C3
Application number: DE19712160646
Authority: DE
Inventors: George Hermann Cambridge Mass. Büchi (V-StA.)
Original assignee: Firmenich SA
Current assignee: Firmenich SA
Priority date: 1970-12-09
Filing date: 1971-12-07
Publication date: 1977-12-01

Description

in welcher R² für einen Alkylidinrest mit I bis 5 Kohlenstoffatomen steht. R einen niederen Alkylrest mit linearer oder verzweigter Kette bedeutet und /ι I), 1, 3 oder 4 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Cyclohexan-l^l-dion in an sich bekannter Weise mit einem Alkinylhalouenid der allgemeinen

^F0rmel X-(CH₂L-C = R² ~ (.1) _M in welcher X für ein Halogenatom steht, R² einen Alkylidinrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und 11 für O, 1, 3 oder 4 steht, in einem alkalischen wäßrigen Medium alkyliert;

b) das erhaltene 2-Alkinylcyclohexan-l,3-dion in an sich bekannter Weise mit tert.Butylhypochlorit bei Temperaturen zwischen etwa OC und

— 60 C, vorteilhaft in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, chloriert;

c) das erhaltene 2Chlor-2-alkinylcyclohexan-1.3-dion mit einer organischen Base, einem Alkalihydroxid, -carbonat oder -bicarbonat oder einem unter Reaktionsbedingungen als Base wirkenden Alkalisalz bei 15 b'u: 200 C behandelt;

d) an die cyclische Doppelbindung des erhaltenen 2-Alkinylcyclopenl-2-enons in Gegenwart von Natriummethylat in Alkohol bei Temperaturen zwischen etwa O¹C und —25"C in an sich bekannter Weise ein Dialkylmalonat addiert;

e) das so erhaltene Dialkyl^-alkinylO-oxocyclopentylmalonat durch aufeinanderfolgende übliche Behandlung mit einer Base und einer Säure hydrolysiert und dann decarboxyliert und

Γ) die erhaltene 2-Alkinyl-3-oxocyeIopentylessigsäure in an sich bekannter Weise, zweckmäßig in Gegenwart eines Säurekatalysators, verestert.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von cyclischen Ketonen der Formel _CH2__qo)__OR

(D

C)

(CH₂),,-CH SS R²

in welcher R² für einen Alkylidinrest mit 1 5 Kohlen- (,_o stoffatomen steht, R einen niedrigen Alkylrcst mit linearer oder verzweigter Kette bedeutet und η für eine Zahl mit einem Wert voii 0. 1, 3 oder 4 steht. Unter Alkylidenrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen wird z. B. ein Rest wie HC ξξ oder CFl₃ =ξ verstanden. (,_s

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Flerstellung cyclischer Ketone der Formel (I) ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Cyclohexan-l^-dion in an sich bekannter Weise mit einem Alkinylhalogenid der allgemeinen Formel

X-(CH₂I₁₁-C^R² Ulli

in welcher X Tür ein Halogcnaiom steht. R² einen Alkylidinrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ii Tür 0. 1, 3 oder 4 steht, m einem alkalischen wäßriuen Medium alkylierl;

b) das erhaltene 2-Alkinylcyclohexan-.,3-dion m an sich bekannter Weise mil tert.Butylhypochlon! be, Temperaturen zwischen etwa OC und -M) C. vorteilhaft in Gegenwart eines inerten organischen Losungsmittels, chloriert;

c) das erhaltene 2-Chlor-2-alk.nylcyclohexan-l,3-d,-on mit einer omanischen Base, einem Alkalihydroxid, -carbonat oder -bicarbonat oder einem unter den Reaktionsbedingungen als Base wirkenden Alkalisalz bei 15 bis 200 C behandelt;

d) an die cyclische Doppelbindung des erhaltenen 2-Alkinylcyclopent-2-enons in Gegenwart von Nairiummethylat in Alkohol bei Temperaturen zwischen etwa OC und -25 C in an sich bekannter Weise cm Dialkylmalonat addiert; ,,,_,„.,, .

e) das so erhaltene Dialkyl-I-alkinyl-.Voxocyclopentylmalonat durch aufeinanderfolgende üb .ehe Behandlung mit einer Base und einer Säure hydrolysiert und dann decarboxyliert und

Π die erhaltene i-AlkinylO-oxocyclopentylcssigsäure in an sich bekannter Weise, zweckmäßig in Gegenwart eines Säurekatalysators, verestert.

Die obi»e Synthese hat den großen Vorteil, struktursnezifiscrTzu sein. Indem sie über die spezifischen Stellungsisomeren verläuft, bedarf das erundungscemäße Verfahren keiner kostspieligen Reinigung, die bei allen bekannten Synthesen bisher notwendig

Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung von Cyclohcxan-U-dion als Ausgangsmaterial, d. h. einem leicht verfügbaren. billigen handelsüblichen Material.

Zur Herstellung des ^-Chlor^-alkmyl-cyclohexan-1 3-dions (Stufe b) wird vorzugsweise eine Temperatur zwischen -15 C bis -20C angewendet. Die Chlorierung erfolgt vorzugsweise durch Mischen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform. Dichlormethan, Tetrachloräthylen, wobei Chloroform als Lösungsmittel bevorzugt wird.

Zur Herstellung des 2-Alkinyl-cyclopent-2-ons (Stufe c) können als^basische Verbindungen z.B. organische Basen, wie tertiäre Amine, ζ. Β. Tnmethylamin Triäthylamin, Ν,Ν-Diisopropyläthylamin, Pyridin,' λ-,/.'- oder j-Collidin, Äthylpyndin, Picolin oder I ulidin bzw. Alkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, ζ. Β. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -carbonat, verwendet werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von wasserfreiem Natriumcarbonat in Suspension in einem inerten Lösungsmittel. Zweckmäßig können die üblicherweise verwendeten Lösungsmittel, wie niedrige Alkohole," Methyl-, Äthyl- oder Isopropylalkohol. cyclische oder acyclische Kohlenwasserstoffe, aromatische oder aliphatischc Kohlenwasserstoffe, Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester oder Amide, wie Dimethylformamid, verwendet werden, wobei

so

s'crfreies Xylol oder Mesitylen als Lösungsmittel

bevorzugt werden.

^D nie Temperatur zur Durchfuhrung der obengenann-,-n Stufe c) liegt zwischen 15-200 C. Aus prakn η rviinden wird jedoch die Verwendung einer 1\..,peuir nahe des Siedepunktes des ausgewählten Lö^rnniismittels bevorzugt. Die genannten Temperaturen sind nicht entscheidend, und es können Temncriiuren oberhalb des Siedepunktes de: aasge-

"ihlten ' ösungsmittels verwendet werden, indem man ι ο nämlich bei überatmosphärischen Drücken arbeitet.

Die Alkylsubstituenten des Dialkylmalonates, das „,r Addition an die Doppelbindung des Ringes des ι Alkinvl-cyclopent-2-enons verwendet wird (Stufe d). können identisch oder verschieden sein. Geeignete Rraktionsteilnehmer sind dabei entweder Dimethyl-, niäthvl- Diisopropylmalonat oder gemischte Mono-.Mkvl-Monotetrahydropyranylmalonate. Durch Verwendung dieser zuletzt genannten Reaktionsteilnehmer wird der gewünschte Alkylester direkt erhalten, indem man die erhaltene Additionsverbindung unter milden Bedingungen teilweise verseift und den erhaltenen substituierten Malonsäurehalbester anschließend decarboxyliert.
Die anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung *

Reaktionsschema
OH

+ X(CH₂I_n-C = R²

C)

(Stufe e) sowie Veresterung werden in üblicher Weise durchgeführt (Stufe f)· Vorzugsweise werden die Ester niedriger ahphatischer Alkohole in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie einer starken Mineralsäure,

hergestellt.

Die in Stufe a) verwendeten Alkinhalogenide der Formel (111) können nach üblichen Verfahren hergestellt werden (vergleiche Agr. Biol. Chem. [Tokio], 30, 370 [1966]).

Das oben beschriebene Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden, wobei auch noch die anschließende bekannte überführung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in die entsprechenden Alkenderivate der Formel (11) , aufgeführt ist (R¹ = Alkylidenrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen). Bei der partiellen Hydrierung werden zweckmäßig »Lindlarw-Katalysatoren (HeIv. Chim. Ada, 35,446 [1952]) verwendet, die aus einem teilweise mit Chinolin oder Bleiacetat vergifteten Palladiumkatalysator bestehen. Man kann auch andere Verfahren anwenden, wie sie zur Durchführung ähnlicher Teilhydrierungen von Dreifachbindungen üblich sind (vergleiche z. B. H. O. H ο u s e »Modern Synthetic Reactions«, W. A. Benjamin Inc., New York [1965], Seite 17 ff.).

(IVa)

I	Dialkylmalonat
	C(O)OAIk /
	CH
	/ \ C(O)OAIk
V I! O	V^-H₂K-C = R²
	CTUC(O)OR / \
Il (cn,).,—cn- ö (11)

1. Verseifung

2. Decarboxylierung

CH₁COOH

(CH₂),,- C = I

Veresterung CH₂C(O)OR

H,/Lindlar
(bekannt)

(Alk = Alkylrest. .

R. R¹, R² und η sind wie oben detinicrt.

Die Bildung eines 2-Alkinyl-cyclopent-2-cnons entsprechend der Stufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens verläuft durch Ringkontraktion eines 2-Chlor-2-alkinyl-cyclohexan-l,3-dions. Diese Reaktion ist neu und findet bei bisher bekannten chemischen Verfahren keine Analogie. Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise festgestellt, daß die Ringkontraktion des S-Chlor-l-alkinyi-cyclohexan-l.-Vdions unter relativ milden Bedingungen verläufi.

Besondere Beispiele der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind: die niedrigen Alkylester der 2-(Pent-l-inyl)-3-oxocyclopcntylessigsäure, 2- (Pent - 2 - inyl) - 3 - oxo - cyclopentylessigsäure, 2-(Pent-4-inyl)-3-oxo-cyclopentylessigsäure und 2-(3-Methyl-bul-2-inyI)-3-oxo-cyclopentylessigsäure.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Cyclohexan-l,3-dion durch Behandlung mit l-Brom-pent-2-in in einem alkalischen wäßrigen Medium und bei einer Temperatur zwischen etwa K) bis 60⁰C alkyliert;

b) eines Suspension des erhaltenen 2-(Pent-2-inyl)-cyclohexan-l,3-dions in Chloroform mit tert.-Bulylhypochlorit bei einer Temperatur zwischen elwa -15°C bis -20⁰C behandelt;

c) eine Lösung des erhaltenen 2-Chlor-2-(pcnt-2-inyl)-cyclohexan-l,3-dions in Xylol mit wasserfreiem Natriumcarbonat zur Bildung von 2-(Pent-2-inyl)-cyclopent-2-enon behandelt:

d) an die Ringdoppelbindung des erhaltenen Ketons bei einer Temperatur von etwa -5' C und in Anwesenheit von Natriummethoxyd Dimethylmalonat addiert;

e) das erhaltene Dialkyl-2-(pent-2-inyl)-3-oxo-cyclopenlylmalonat in wäßrigem alkalischem Medium bei Zimmertemperatur hydrolysiert und die so erhaltene Säure mittels Schwefelsäure zur Bildung von 2-(Pcnl-2-inyl)-3-oxo-cyclopentylessigsäure anschließend decarboxyliert und

Γ) die Säure mittels Methylalkohol in Anwesenheit einer Mineralsäure verestert.

Die aus den vorliegenden Verfahrensprodukten herstellbaren Verbindungen der Formel (11) sind Duftsubstanzen mit besonderen Geruchseigenschaflen in reiner Form oder in Mischung mit anderen Pa rfümbcstandteilen. Beim Mischen mit anderen geruchstragenden Substanzen entwickeln sie eine starke Duftwirkung, indem sie den Gesamtduft der Kompositionen, zu welchen sie zugegeben wurden, verstärken und abrunden und indem sie vielen Parfums feine und elegante Noten verleihen.

Von den Verbindungen der Formel (II) hat insbesondere das Methyl-2-(cis-pent-2-enyl)-3-oxo-cycIopentylacetat, das als »cis-Methyljasmonal« in der Parfümindustrie bekannt ist, ein besonderes Interesse.

Diese Substanz ist ein Bestandteil von Jasminium grandiflorum L. und stellt ein wertvolles Rohmaterial in der modernen Parfümindustric dar. Trotz seiner Bedeutung hat seine chemische Synthese bisher wenig Aufmerksamkeit gefunden.

Frühe Synthesen des Methyljasmonates sind z. B. in der US-Patentschrift 32 88 833 und in HcIv. Chim. Acta, 45, 692 (1962) beschrieben. Nach diesen Verfahren wurde racemisches Methyljasmonat aus racemischen Methyl-3-oxo-cyclopentan-l-acetat hergestellt. Die Synthese war nicht strukturspezifisch, weshalb es eine Isomerentrennung über die entsprechenden Semicarbazone erforderte.

Eine neuere Veröffentlichung (.1. Org. Chem., 34, 2661 [1969]) beschreibt die Synthese von Mclhyljasmonal. indem von Methyl - 2-oxo-eyclopentan-1-acetat ausgegangen wird. Die Herstellung von Methyljasmonat nach diesem zuletzt genannten Verfahren verläuft über Zwischenprodukte, die von den gleichzeitig gebildeten Isomeren nur schwer zu trennen ίο sind.

Die geschilderten Synthesen haben daher keine

technische Anwendung gefunden. Erst durch das erfindungsgemäße Verfahren wird ein rationeller Weg zur Herstellung der .lasmonate ermöglicht. Das fol-

is gendc Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

Herstelking von Methyl-2-(cis-pcn!-2-iny])-3-oxo-cyclopentylacetat

a) 2-(Pent-2-inyl)-cyclohexan-l,3-dion

100 g (0,68 Mol) l-Brom-2-pentin (hergestellt gcmiß Agr. Biol. Chem. [Tokio], 30, 370 [1966]) wurden zu einer 0—5'C kalten Lösung aus 90 g (0,8 Mol) Cyclohexan-l,3-dion und 56 g (1 Mol) Kaliumhydroxyd in 200 ecm Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 3 Stunden bei 50" C gerührt, dann in eine 4 η-Lösung aus Natriumhydroxyd (500 ecm) gegossen und zweimal zur Entfernung der neutralen Verbindungen mit Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit kalter Salzsäurelösung (400 g konz. HCl in 400 g gestoßenem Eis) angesäuert. Der erhaltene Niederschlag lieferte nach dem Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen unter vermindertem Druck 100 g2-(Pent-2-inyl)-cyclohexan-l,3-dion in 82,5%iger Ausbeute; F. 162—170°C.

Eine kleine Probe wurde zweimal aus Methanol umkristyllisierl; F. 179—181 C.

UV-Spektrum (EtOH): 259 ΐτίμ U = 15 400).

IR-Spektrum (CHCl₃): 3330. 1620,1180, 1130 cm"'. NMR-Spcktrum (CDCl,): 1.15 (3H, I); 1,8—2,6 (8H, m): 2.3 (2H nicht aufgetrennt; q); 8,3 (IH, b) Λ ppm.

b| 2-Chlor-2-(pent-2-inyl)-cyclohexan-l,3-dion

108.5 g (I Mol) tert.-Butylhypochlorit wurde unter Stickstoff innerhalb von 2 Stunden zu einer Suspension aus 178 g (1 Mol) 2-(Pent-2-inyl)-cyclohexan-

so 1.3-dion in 1.5 1 trockenem Chloroform bei -15 C bis -20 C zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei -15¹C gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und so das reine Chlorid erhalten.

ss Die Destillation durch eine kleine Kolonne über einige mg Natriumcarbonat lieferte 162 g reines 2-Chlor- 2-(pent-2- inyl)-cyclohexan- 1,3-dion in 76%iger Ausbeute; Siedepunkt 105—7°/0,001 Torr. Das Produkt kristallisierte beim Abkühlen; F. 27-9 C.

(.o IR-Spektrum (CHCl₃): 1745, 1720.1320, 1010 cm"¹. NMR-Spcktrum (CDCl₃): 1,05 (3H, t); 1,7—2,4 (4H, m): 2,4—3,4 (6H, m, komplexes Band) f> ppm.

c) 2-( Pent-2-inyl)-cyclopent-2-enon

6s 80 g (0,377 Mol) 2-Chlor-2-(pent-2-inyl)-cyclohexan-1,3-dion in 800 ecm trockenen Xylol wurde in Anwesenheit von 39,2 g (0,38 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat zum Rückfluß erhitzt, bis die Gas-

Entwicklung aufhörte (12 Stunden). Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Xylol unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Vigrcux-Kolonne destilliert und ergab 41,3 g 2-(Pcnt-2-inyl)-cyclopent-2-enon in 74%itier Ausbeute; Siedepunkt 67 8"/0,01 Torr.

UV-Spektrum (EtOH): 224 m,x (, = 6600).

1R-Spektrum: 3050, 1700, 1638, 1360, 1035. 1000. 730 cm-"¹.

NMR-Spektrum (CCU): 1,13 (3H, l): 1,8 2,7 (6H, m); 2,9 (2H, q): 7,4 (1 H, m) Λ ppm.

Massen-Spektrum: M⁺ = 148 (80): m/e: 133 (100): 91 (97); 148 (80); 105 (44,6); 39 (31.4); 77 (30): 51 (21,1); 65(19,5); 119(8).

η ff = 1,5037.

Das entsprechende Semicarbazonderivat hatte einen F. von 205—5 C.

d) Dimethyl-2-(pent-2-inyl)-3-oxo-cyclopentyl-

malonat

59,2 g (0,4 Mol) 2-(Pent-2-inyl)-cyclopent-2-enon in trockenem Methanol wurde in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb von 0,5 Stunden bei -5 ¹C zu einer Lösung aus 200 ecm trockenem Methanol. 1,15 g (0,05 Mol) metallischem Natrium und 66 g (0,5 Mol) Dimethylmalonat zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren der Reaktionsmischung bei -5" C wurden 6 g (0,1 Mol) Essigsäure zugefügt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die Destillation durch eine kleine Vigreux-Kolonne lieferte 107 g der reinen Verbindung in 95,5%iger Ausbeute; Siedepunkt 140—5°/0,01 Torr.

πι,³ = 1,800.

IR-Spektrum (flüssig): 3460. 1735. 1430. 1165 cm"'.

NMR-Spektrum (CCl₄): 1,08 (3 H, t): 1.5—2.5 (1OH, m); 3,65 (2H, d); 3,72 (6H, s) ft ppm.

Massen-Spektrum: M⁺ = 280; m/e: 148 (100); 133 (48); 31 (42,8); 122 (36); 107 (26,3); 91 (23,4); 251 (17,7); 59 (17,1); 41 (16,6); 79 (16); 189 (7.4); 65 (6.3).

e) 2-(Pent-2-inyl)-3-oxo-cyclopentylessigsäure

32 g (0,8 Mol) Natriumhydroxyd in 320 ecm Wasser wurden langsam unter Stickstoff zu 107 g (0,382 Mol) des in Stufe d) hergestellten Malonatderivates innerhalb von 3 Stunden bei 15 C zugegeben. Die Reaklionsmischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Nach Extraktion mit Äther wurde die wäßrige Schicht mit 50 g (0,5 Mol) Schwefelsäure in > 100 ecm Wasser angesäuert und bis zum Aufhören der Gasentwicklung zum Rückfluß erhitzt (3 4 Stunden). Nach zweimaliger Extraktion mit Äther wurden die organischen Schichten mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Destillation durch eine kleine Vigreux-Kolonne lieferte 63,6 g der gewünschten Säure in 80%iger Ausbeute; Siedepunkt 155 --160°/0,01 Torr. ii'₀ ^J = 1,4895.

IR-Spektrum (flüssig): 3460, 1735 cm"¹.

NMR-Spektrum (CCl₄): 1,09 (3H, t); 1,8 3,1 (1OH, m); 8,6 (IH, s) ft ppm.

Massenspektrum: M⁺= 208; m/e: 122 (100); 107 (54); 179 (29); 79 (24,5); 91 (22,5); 41 (22,5): 55 (16,4); 133 (11,6); 149 (9,3); 67 (8,7); 193 (2,5).

f) Methyl-2-(pent-2-inyl)-3-oxo-cyclopentylacetat

Die oben hergestellte Säure (63,5 g; 0,306 Mol) in 200 ecm trockenem Methanol wurde in Anwesenheit von 3 g konz. Schwefelsäure 3 Stunden auf 40 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und dazu wurden 5 g Natriumcarbonat zugefügt. Der Alkohol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand zweimal mit Äther extrahiert, die organischen Schichten mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Destillation durch eine Vigreux-Kolonne lieferte 63,5 greines Methyl-2-(pent-2-inyl)-3-oxo-cyclopentylacetat in 93,5%igen Ausbeute; Siedepunkt: 100-10370,01 Torr.
n'i = 1,4779.

IR-Spektrum (flüssig): 34 60, 1735 cm '. NMR-Spektrum (CCl₄): 1,09 (3H, t); 1,7 2,9 (12 H, t); 3,63 (3 H, s) ή ppm.

Massen-Spektrum: M⁺ = 222; m/e: 122 (100)

107 (52); 193 (43,3); 91 (25); 79 (23,6); 41 (21,2); 13¹ (16,7) 55 (16,7); 149 (13,8); 67 (8,4); 162 (2); 207 (0,75) Diese Verbindung ergab ein Semicarbazon mi einem F. von 167- 9°C.

Claims

Pattntanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-subslituicrten cyclischen Ketonen der allgemeinen Formel

CH₂-C(O)-OR

(I)

(CH₂I_n-CH-R²