DE2153823A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenyl alaninderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Phenyl alaninderivatenInfo
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Description
RAN 4007/32
Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten
Die vorliegende Erfindung "betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel
in der R,, R? und R- Wasserstoff oder Alkyl oder zwei
dieser Reste zusammen Alkylen darstellen, A Wasserstoff oder -COR., worin R. Hydroxy, gegebenenfalls alkenyl-,
alkinyl- oder pheny1-substituiertes Alkoxy oder gegebenenfalls
alkyl-substituiertes Amino, bedeutet ,darstellt, Rj-,
Rg und R7 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, oder
Pialkylamino;R8 Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Pheny1-alkyl
und R„ gegebeneufaTLs phenylsubstituiertes Alkyl,
Phenyl oder Phenylalkoxy darstellen; wobei, falls R1
Mn/22.7.71
2O082O/TU7
Wasserstoff, A die Gruppe-COR. und Rq Alkyl darstellt,
das Stickstoffatom unter Verlust von R„ und R0 direkt
ι ο
mit dem Kohlenstoffatom in 2- oder 6-Stellung des Phenylkerns
verbunden sein kann, und, falls R-.-R, und R,--Rr, Wasserstoff,
A Carboxy und R„ Phenylalkoxy darstellt, die Verbindungen in DL-. oder D-Form vorliegen; und worin ferner
die beiden phenolischen Hydroxygruppen in Formel I zueinander in Orthostellung stehen, und aliphatisch^ Reste
Rn-Rq beziehungsweise aliphatische Teile der Reste
R-I-Rn Je bis zu 18 Kohlenstoffatome aufweisen,
-L y
und von Salzen dieser Verbindungen.
Die vorstehend genannten aliphatischen Reste können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein. Die Alkylreste enthalten
bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoff atome·, wie z.B. Methyl, Isopropyl,
n-Hexyl oder n-Heptyl. Die Alkoxygruppen enthalten vornehmlich
bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Methoxy, Isopropoxy,
n-Hexyloxy oder n-Heptyloxy. Die Alkenylalkoxygruppen
enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise
Allyloxy, 2-Butenyloxy oder 2,4-Pentadienyloxy. Die Alkinylalkoxygruppen
enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispelsweise
2-Propinyloxy.
Von den Halogenatomen kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht. Bevorzugt sind Chlor und Brom.
Die -Verbindungen der Formel I bilden mit Basen Salze.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche basische Reste enthalten, bilden auch Säureadditionssalze.
Eine bevorzugte Gruppe der Verfahrensprodukte der Formel 1
sind diejenigen, worin R-, Wasserstoff oder Methyl, insbesondere
Wasserstoff, R2, R~ und R,- bis RQ Wasserstoff und A Wasserstoff
oder Carboxy darstellen und die beiden phenolischen Hydroxygruppen in Formel I in 3,k-Steilung stehen, sowie auch die Salze dieser Verbindugen.Bevoraigb sind auch die jenigen Verbjtadugai der Formel I, worin
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Rq Methyl odex· Phenyl darstellt.
Interessante Vertreter der Verfahrensprodukte der Formel I sind N-Acetyl-L-dopa [N-Acetyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin]
und Benzoyl-L-dopa sowie Salze dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen
Phenylalaninderivate der Formel I und deren Salze ist dadurch
gekennzeichnet, dass man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon einer sauren Hydrolyse
unterwirft, wonach man erwünschtenfalls eine erhaltene Säure der Formel I oder ein Salz hiervon verestert, erwünschtenfalls einen erhaltenen Ester der Formel I oder ein Salz hiervon einer milden basischen Hydrolyse unterwirft oder mit Ammoniak oder einem
Alkyl- oder Dialkylamin behandelt und erwUnschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
gekennzeichnet, dass man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon einer sauren Hydrolyse
unterwirft, wonach man erwünschtenfalls eine erhaltene Säure der Formel I oder ein Salz hiervon verestert, erwünschtenfalls einen erhaltenen Ester der Formel I oder ein Salz hiervon einer milden basischen Hydrolyse unterwirft oder mit Ammoniak oder einem
Alkyl- oder Dialkylamin behandelt und erwUnschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
Der erfindungsgemäss verwendbare Borsäurekomplex einer
Verbindung der Formel I beziehungsweise eines Salzes hiervon
kann wie folgt hergestellt werden:
Verbindung der Formel I beziehungsweise eines Salzes hiervon
kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung eines Dihydroxyphenylalaninderivates der
allgemeinen Formel
allgemeinen Formel
II
in der R1-R5* R5~R8' A υηά ίΗ0^2 die oben
Bedeutung haben,
Bedeutung haben,
oder eines Salzes hiervon wird unter Einhaltung eines pH-Wertes
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_ 4-
von mindestens etwa 7 mit Borsäure oder einem borsauren Salz behandelt.
Vorzugsweise verwendet man Borax; es können jedoch auch andere Salze der Borsäure verwendet werden, wie z.B. die Alkalimetall-metaborate
und pentaborate, z.B. Natriummetaborat, Kaliumpentaborat. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser angewendet;
es können aber auch Mischungen von Wasser mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, verwendet werden.
Die Reaktionstemperatür liegt bevorzugt in einem Bereich zwischen
etwa 0 und etwa 7O0C. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Einhaltung
eines pH-Wertes in einem Bereich zwischen etwa 7 und 13 durchgeführt; dies erfolgt zweckmässig durch Zugabe von Alkalilauge
oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin.
Diejenigen der oben eingesetzten Verbindungen der Formel II, worin A die Gruppe -COPU bedeutet,in der FU Alkenylalkoxy
oder Alkinylalkoxy darstellt (beispielsweise 2-Butenyloxy, Allyloxy, 2-Propinyloxy), sind neue Verbindungen. Sie können
z.B. durch Veresterung der entsprechenden Säure der Formel II mit einem Alkenyl- oder Alkinylalkanol, insbesondere in Gegenwart
eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure
oder Thionylchlorid, hergestellt werden. Der Alkohol kann in grossem Ueberschuss zugesetzt werden; er dient dann
gleichzeitig als Lösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur in einem zwischen etwa 0°C und
dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Bereich.
Durch Die Umsetzung des Dihydroxyphenylalaninderivates der Formel II oder eines Salzes hiervon mit Borsäure oder mit
einem borsauren Salz in der oben beschriebenen Weise erhält man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel II bzw.
eines Salzes hiervon, worin die beiden phenolischen Hydroxygruppen mit Borsäure verestert sind. Dieser Borsäurekomplex wird
anschliessend mit einem den Säurerest -CORg abgebenden Mittel behandelt, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial, d.h. ein Borsäurekomplex
einer Verbindung der Formel I beziehungsweise eines
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Salzes hiervon, erhalten wird. Diese Reaktion kann unter den für Aeylierungsreaktionen üblichen Bedingungen stattfinden. Beispielsweise
setzt man den erhaltenen Borsäurekomplex mit dem entsprechenden Säurehalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid oder
Bromid, oder auch mit dem entsprechenden Säureyiydrid oder Säureazid
um. Nach einer anderen Ausführungsform wird der Borsäurekomplex mit einem aktivierten Ester behandelt. Der Säurerest des
aktivierten Esters liefert die einzuführende Gruppe -CORq. Beispielsweise verwendet man einen Ester der entsprechenden Säure
mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder p-Nitrophenol.
Reaktionsmedium, Temperatur und pH für die erfindungsgemässe Einführung des Säurerestes -CORq sind vorzugsweise dieselben wie
bei der Herstellung des Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel II.
Die Herstellung des als Ausgangsverbindung verwendeten
Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel I beziehungsweise eines Salzes hiervon erfolgt vorzugsweise in situ, ausgehend von
dem Phenylalaninderivat der Formel II. Der erhaltene Borsäurekomplex der Verbindung der Formel I beziehungsweise eines Salzes
hiervon wird vorzugsweise in Lösung direkt, das heisst ohne Isolierung in der erfindungsgemässen sauren Hydrolyse, eingesetzt.
Die erfindungsgemässe saure Hydrolyse des Borsäurekomplexes einer Verbindung der Formel I bzw. eines Salzes hiervon wird vorzugsweise in Lösung durchgeführt. Bevorzugt wird
eine in der oben beschriebenen Weise hergestellte basische wässerige Lösung mit einem sauren Mittel auf einen pH-Wert von
etwa 1-k eingestellt. Der Borsäurekomplex wird hierdurch gespalten, und man erhält das gewünschte Phenylalaninderivat der
Formel I. Als saure Mittel kommen vorzugsweise Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure etc. in Betracht,
aber auch organische Säuren, wie ein- oder mehrbasische niedere Alkanearbonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure,
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Trichloressigsäure, Citronensäure, Weinsäure und Oxalsäure,
sind verwendbar. Es kommen die gleichen !Lösungsmittel und die gleichen Temperaturen wie bei der oben beschriebenen Herstellung
des Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel II in Betracht.
Der Borsäurekomplex der Verbindung der Formel I liefert in besonders einfacher Weise die selektiv N-acylierten, an den
phenolischen Hydroxygruppen unsubstituierten Phenylalaninderivate der Formel I. Die in dem Borsäurekomplex vorhandenen phenolischen
Hydroxygruppen sind vor dem Angriff des den Säurerest -CORq abgebenden Mittels sowie auch weitgehend vor der Oxidation
P durch Luftsauerstoff geschützt.
Eine erhaltene Säure der Formel I kann erwünschtenfalls
verestert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit der entsprechenden Diazoverbindung, z.B. Diazomethan, Diazoäthan, Diphenyldiazomethan
etc. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Aether, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Essigester, und bei einer Temperatur zwischen etwa O0C und dem Siedepunkt
des Reaktionsgemisches durchgeführt. Nach einer weiteren Methode
zur Veresterung einer Säure der Formel I wird diese mit einer Base, insbesondere mit einer substituierten organischen Base,
* wie Triäthylamin oder Dicyclohexylamin, behandelt. Das erhaltene
Salz wird anschliessend mit einem Halogenid oder Sulfat der Formel R,qZ beziehungsweise (βηο^2^^4·' worin R10 Alkyl, Alkenyl-älkyl,
Alkinyl-alkyl oder Phenyl-alkyl und Z eine austretende Gruppe,
beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, beispielsweise
Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder
p-Brombenzolsulfonyloxy, darstellt, umgesetzt. Diese Reaktion
wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Dimethylformamid,
zweckmässigerweise
zweckmässigerweise zwischen etwa 00C und dem Siedepunkt des
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Eine weitere Methode besteht in Umsetzung der Säure einer Formel I mit dem entsprechenden, die Gruppe B, abgebenden Alkohol, insbesondere
in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Thionylchlorid. Vorzugsweise
verwendet man einen grossen Ueberschuss des Alkohols, wobei dieser gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die Temperatur
ist nicht kritisch, sie liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Ein erhaltener Ester der Formel I kann erwünschtenfalls
einer milden basischen Hydrolyse unterworfen werden, wobei eine entsprechende Säure der Formel I gebildet wird. Diese Hydrolyse
wird vorzugsweise durch Behandeln einer wässrigen oder niederalkanolischen Lösung des Esters der Formel I, gegebenenfalls im
Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit einer verdünnten anorganischen Base,
zum Beispiel mit Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak oder auch mit einem quaternären Ammoniumhydroxid, wie beispielsweise Tetramethylammoniumhydroxid,
durchgeführt. Die milden basischen Bedingungen bei der Hydrolyse werden durch die Verwendung der anorganischen
Base beziehungsweise des quaternären Ammoniumhydroxides
in nicht mehr als etwa 50?£igem Ueberschuss sowie durch eine Reaktionstemperatur
im Bereich zwischen etwa 0 und 500C erreicht. Es können auch nieht-quarternäre, organische Basen, wie wässriges
Iriäthylamin oder wässeriges Pyridin verwendet werden, wobei diese auch in grossem Ueberschuss vorhanden sein können.
Ein erhaltener Ester der Formel I kann erwünschtenfalls mit Ammoniak oder einem Alkyl- oder Dialkylamin umgesetzt werden,
■wobei ein entsprechendes Amid der Formel I gebildet wird. Diese
Umsetzung kann beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispfel in einem niederen Alkanol, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden. Wahlweise
kann man mit einem grossen Ueberschuss an Ammoniak beziehungsweise Amin arbeiten, wobei letzteres gleichzeitig als Lö-
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sungsmittel dient. Die Temperatur beträgt vorzugsweise etwa -40°
bis +10O0C. Bei Ammoniak oder flüchtigen Aminen ist es zweckmässig,
in einem geschlossenen System zu arbeiten, wobei bis zu 50
atü in Präge kommen.
Die nach der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens
erhaltenen Phenylalaninderivate der Formel I enthalten einen Säurerest -GORq, welcher unter stark sauren Bedingungen,
insbesondere bei höheren Temperaturen, abgespalten werden kann. Es soll deshalb mit Rücksicht auf die erwähnten Säurereste -CORq
bei der Aufarbeitung des Bndproduktes darauf .geachtet werden,
dass das Produkt nicht stark angesäuert beziehungsweise stark angesäuert und erhitzt wird, weil stark saure Bedingungen, besonders
in Verbindung mit erhöhten Temperaturen, zu einer teilweisen oder völligen Abspaltung dieser Gruppen - COR« führen kann,
was eine Verringerung der Ausbeute zur Folge hat.
Racemate der Formel I können aufgetrennt werden, zum Beispiel dadurch, dass man die Säuren der Formel I einer fraktionierten
Kristallisation mit einer optisch aktiven Base, wie Chinin, Brucin, Dehydroabietylamin, (+)- oder (-)-Bphedrin oder
( + )- oder (-)-a-Methyl-benzylamin, unterwirft. Man kann aber auch
die optisch aktiven Formen der Endprodukte durch Verwendung von P reinem, optisch aktiven Ausgangsmaterial erhalten.
Die Phenylalaninderivate der Formel I (die DL-, D- und
insbesondere die L-Form dieser Verbindungen) und deren Salze sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich durch vielfältige
Wirkungen auf das Nervensystem aus. Sie besitzen insbesondere hypotensive, antipyretische beziehungsweise Antiparkinson-Eigenschaften.
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Eine wässrige, alkalische Lösung, enthaltend den Borsäurekomplex von N-Acetyl-L-Dopa (für deren Herstellung siehe nachstehend)
wird in einer Argonatmosphäre mit 6n Schwefelsäure auf pH 1 gebracht und 3mal mit je 600 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte
werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Essigester gelöst.
Eine geringe Menge weisser Kristalle (Borsäure) wird. , abf iltrJert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird 2 Stunden unter vermindertem Druck bei 7O0C getrocknet,.
Das rohe N-Acetyl-L-dopa fällt in Form eines■hellbeigen, festen
Schaumes an.
[a]D = +42,6° (c = 0,82 #; in Methanol).
Das rohe Produkt wird mit Salzsäure/Aethanol in den Aethylester
übergeführt:
Die oben als Ausgangsmaterial eingesetzte wässrige, alkalische Lösung, enthaltend den Borsäurekomplex von N-Acetyl-L-dopa,
kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 14,0 g Borax in 70,0 ml Wasser wird' ·
unter'Rühren in. einer Argonatmosphäre mit 7»7 g L-Dopa vermischt.
Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und dann mit 2n wässriger Natronlauge auf pH 10 gebracht. Die erhaltene Lösung, welche den
Borsäurekomplex von L-Dopa enthält, wird zwischen 5 und 100C im
Verlauf von 2 Stunden tropfenweise mit 9»5 ml Acetanhydrid (0,10 Mol) versetzt, wobei das pH des Gemisches durch Zutropfen von 2n ι
Natronlauge zwischen 10 und 10,5 gehalten wird, 40 Minuten bei 20-230C gerührt, wieder auf etwa 50C gekühlt und filtriert. Das
Filtrat, welches den Borsäurekomplex von I-Acetyl-L-Dopa enthält f
wird ohne Isolieren dieses Produktes weiterverarbeitet.
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Eine wässrige, alkalische Lösung, enthaltend den Borsäurekomplex von N-Acetyl-DL-a-methyldopa (für dessen Herstellung siehe
nachstehend) wird in einer Argonatmosphäre mit wässriger 6n Schwefelsäure auf pH 1 angesäuert. Das Gemisch wird dreimal mit
je 1200 ml Essigester extrahiert. Der Extrakt wird auf 300 ml bei 409^12 Torr eingeengt, mit Aktivkohle entfärbt, über Natriumsulfat
getrocknet und bei 40°C/l2 Torr eingedampft. Das zurückbleibende N-Acetyl-DL-a-methyl-dopa, eine schaumige Masse, wird unter
vermindertem Druck bei 5O0C getrocknet.
Die oben als Ausgangsmaterial eingesetzte Lösung, enthaltend den Borsäure komplex von N-Acetyl-DL-a-methyldopa kann wie
folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 45,3 S Borax in 226 ml Wasser wird
in einer Argonatmosphäre unter Rühren mit 26,7 S DL-cr-Methyldopa versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, mit wässriger 2n Natronlauge auf pH IO eingestellt und bei 5°C bis 10°C
innert 2 Stunden tropfenweise mit 30,8 ml (0,324 Mol) Acetan·
hydrid versetzt, wobei durch Zutropfen von wässriger 2n Natronlauge der pH-Wert zwischen 10 und 10,5 gehalten wird. Das Oemisch wird 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 50C
abgekühlt und von ungelösten Material getrennt. Das FiItrat,
welches den Borsäurekomplex von N-Acetyl-DL-of-Joethyldopa ent- <
hält, wird ohne Isolieren dieses Produktes weiterverarbeitet. \
Eine wässrige, alkalische Lösung enthaltend den Borsäurekomplex von N-Beneoyl-Ii-dopa (für dereft Herstellung siehe naoketehend) wird in einer Argonatmosphär· unter Kiskühlung «it 6a
wässriger Schwefelsäure auf pH 1 angesäuert und 2 aal mit Je 1000
209120/1147 Ulft^
ml Essigester extrahiert. Der "Extrakt wird 4 mal mit je 500 ml
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat-Aktivkohle getrocknet und bei 4O°C/l2 Torr eingedampft. Das zurückbleibende N-Benzoyl-L-dopa
schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigester bei 159-1610C.
[a]^5 = -30.7 (c = l.?S; in Methanol).
Die oben als Ausgangsmaterial verwendete Lösung enthaltend den Borsäurekomplex von N-Benzoyl-L-dopa kann wie folgt hergestellt
werden:
Eine Suspension von 140 g Borax in 770 ml Wasser wird in
einer Argonatmosphäre unter Rühren mit 77 g L-Dopa versetzt, 15 Minuten gerührt und mit 2n Natronlauge auf pH 9 eingestellt,
und anschliessend im Verlauf von 3 Stunden zwischen 0 und 100C
tropfenweise mit 63.6 g Benzoylchlorid versetzt. Unter gleichzeitiger Zugabe von 2n Natronlauge wird das pH des Gemisches zwischen
9.0 und 9.5 gehalten. Das Gemisch wird auf O0C gekühlt, filtriert
und 2 mal mit je 500 ml Aether gewaschen. Das Filtrat, welches den Borsäurekomplex von N-Benzoyl-L-Dopa enthält, wird ohne Isolieren
dieses Produktes weiterverarbeitet.
Eine wässrige, alkalische Lösung enthaltend den Borsäurekomplex von N-Benzyloxycarbonyl-dopamin (für deren Herstellung,
siehe nachstehend) wird in einer Argonatmosphäre mit 5n Salzsäure auf pH 1 angesäuert, wobei das rohe N-Benzyloxycarbonyl-dopamin
ausfällt. Das getrocknete Produkt wird in 2 1 Chloroform heiss gelöst, mit Kohle entfärbt und auf 500 ml eingeengt. Das
Konzentrat bleibt einige Zeit im Eisbad stehen. Das gereinigte Produkt schmilzt bei 1280C.
Die oben als Ausgangsverbindung verwendete Lösung enthaltend den Borsäurekomplex von N-Benzyloxycarbonyl-dopamin kann
wie folgt hergestellt werden:
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43»O g Borax werden in 750 ml Wasser heiss gelöst. Die
Lösung wird auf 1O0C abgekühlt und eine Argonatmosphäre mit
ml Dioxan und 28,05 g Dopamin-hydrobromid, welches sich nicht vollständig löst, versetzt. Das Gemisch wird durch Zugabe von 2n
NaOH auf pH 9 eingestellt und bei 10-15°C innert 21/2 Stunden tropfenweise
mit 21,25 g Carbobenzoxychlorid und 2n Natronlauge versetzt. Der pH-Wert soll· dabei zwischen 8,9 und 9,2 liegen. Das
Gemisch wird 4 Stunden gerührt, wobei gelegentlich Natronlauge zur pH-Korrektur zugetropft wird. Die so erhaltene alkalische Lösung,
enthaltend den Borsäurekomplex von N-Benzyloxycarbonyl-dopamin,
wird ohne Isolieren dieses Produktes weiterverarbeitet.
Wird in Beispiel 1 anstelle von L-Dopa das L-Cyclodopa
(L-5,6-Dihydroxy-indolin-2-carbonsaure) eingesetzt, so erhält
man unter sonst gleichen Bedingungen N-Acetyl-L-cyclodopa. Das
rohe Produkt wird mit Diazomethan/Essigester in den Methyiester übergeführt; Smp. 197-199°C (Zers.).
Eine wässrige alkalische Lösung, enthaltend den Borsäurekomplex von N-Acetyl-dopamiri (für dessen Herstellung siehe nach-"
stehend) wird in einer Argonatmosphäre unter Eiskühlung mit 6 η Schwefelsaure auf pH 2 angesäuert und unter Zugabe von festem
Kochsalz dreimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterextrakte werden dreimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Als Rückstand erhält man N--Acetyldopamin als farbloses
OeI. Die Struktur stimmt mit dem NMR- und dem Massenspektrum
überein.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Lösung enthaltend
den Borsäurekomplex von N-Acetyl-dopamin kann wie folgt hernestelit
werden:
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Eine Suspension von 36 S Borax und 200 ml Wasser wird "
in einer Argonatmosphäre unter Rühren mit 23,4 g Dopamj.nliydrobromid
versetzt. Mach Zugabe von 50 ml 2 η NaOH wird das Reaktionsgem.Lseh
im Verlauf von 1 Stunde mit 20 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur tropfenweise versetzt. Durch gleichzeitiges Zutropfen
von 2 η NaOH wird der pH des Reaktionsgernisches zwischen 9,5 und 9,8 gehalten. Anschliessend wird noch weitere 2 Stunden
bei Raumtemperatur und pH 9,5 bis 9,8 gerührt. Die so erhaltene
alkalische Lösung enthaltend den Borsäurekomplex von N-Acetyldopamin,
wird ohne Isolieren dieses Produktes weiter verarbeitet.
BAD 209820/1U7
Claims (7)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formelin der R-, R„ und R„ Wasserstoff oder Alkyl oder zwei dieser Reste zusammen Alkylen darstellen, A Wasserstoff oder -GOR-, worin R. Hydroxy, gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxy oder gegebenenfalls alkyl-s'jibstituiertes Amino bedeutet, darstellt, Rp-, R/- und R7 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Dialkylamino, Rß Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl und Rq gegebenenfalls phenylsubstituiertes Alkyl, Phenyl oder Phenyläkoxy darstellen; wobei, falls R-, Wasserstoff, A die Gruppe-COR. und Rq Alkyl darstellt, das Stickstoffatom unter Verlust von Rn und R0 direkt mit dem Kohlen-I östoffatom in 2- oder 6-Stellung des Phenylkerns verbunden sein kann, und, falls R-,-R., und Rc-R7 Wasserstoff, A Carboxy und Rq Phenylalkoxy darstellt, die Verbindungen in DL- oder D-Form vorliegen; und worin ferner die beiden phenolischen Hydroxygruppen in Formel I zueinander in Or-■ thostellung stehen, und aliphatische Reste R-i-Rq beziehungsweise aliphatische Teile der Reste R1-Rq 3e bis zu 18 Kohlenstoff atome aufweisen,sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,dass man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon einer sauren Hydrolyse unterwirft ,209820/1U7"wonach, man erwünschtenfalls eine erhaltene Säure der Formel I oder ein Salz hiervon verestert, erwünschtenfalls einen erhaltenen Ester der Formel I oder ein Salz hiervon einer milden "basischen Hydrolyse unterwirft oder mit Ammoniak oder einem Alkyl- oder Dialkylamin behandelt und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon einsetzt, worin IL Wasserstoff oder Methyl, R2, R, und R,- bis RQ Wasserstoff und A Wasserstoff oder Carboxy darstellen und die beiden phenolischen Hydroxygruppen in 3,4-Stellung stehen.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,dass man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon einsetzt, worin R., Wasserstoff darstellt.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, dass man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon einsetzt, worin Rq Methyl darstellt.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon einsetzt, worin Rq Phenyl darstellt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, dass man die L- oder DL-Form des Ausgangsmaterials einsetzt, oder dass man aus dem erhaltenen Produkt die L- oder DL-Form isoliert.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung verwendet und diese mit einem sauren Mittel auf etwa pH 1-4 einstellt.209820/1U7
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