DE2145947C3 - Feste pharmazeutischZubereiteng, dye Acetylsahcylsaure und d Propoxy phenhydrochlond enthalt - Google Patents

Feste pharmazeutischZubereiteng, dye Acetylsahcylsaure und d Propoxy phenhydrochlond enthalt

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DE2145947C3
DE2145947C3 DE2145947A DE2145947A DE2145947C3 DE 2145947 C3 DE2145947 C3 DE 2145947C3 DE 2145947 A DE2145947 A DE 2145947A DE 2145947 A DE2145947 A DE 2145947A DE 2145947 C3 DE2145947 C3 DE 2145947C3
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Description

R,
worin R ein Wasscrsioffatom oder einen Melhvl-. Isopropyl-. Butyl-, lsobutyl-, sec.-Butyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Carboxymethy!-. Carboxyäthvl-, Carboxy-jl-hydroxyläthyl-, Aminobutyl-, Mi thyithioäthyl-. Mercaptomethyl-, Carboxy-(2-ami;matiivh-diihiomethyl-. p-I lyd/ixyphcnyl-. Ben/yl-, Indolylmelhyl. Gua'nidoprupyl-, Imidazolylmethyl oder Ureidiipro'pyl-Res; und R1 ein Was.serstoiTalom ..der eine Hydroxy gruppe bedeutet, in einer Menge \oi< etwa 5 bis etwa 130 Gewichtsprozent der Menge an d-Propoxy phenhydiochlorid enthält.
Die für den üben erläuterten erfind 11 ηgsgemiiI.V-1ί Zweck geeigneten Verbindungen umfassen folgende natürlich vorkop ■ icnde Aminosäuren, die sowohl mn ihrem üblichen auch mit ihrem wissenschaftliche: Namen bezeichii.; sind.
Glykokoll. 2-Aminoessigsäure.
Alanin.2-Aminopropionsäure,
Valin. 2-Ainmo-3-melhylbuttersäure.
Noi leucin. 2-Aminohexansäure.
Leucin. 2-Amino-4-methylpentansäure.
Isoleucin. 2-Amino-3-methyipentansäure.
Serin. 2-Amino-3-hydroxypropansäure.
1 hreonin. 2-Amino-3 hydroxybuttersäure.
Asparaginsäure. Aminobernstcinsäure.
Glutaminsäure. 2-Aminopentandisäure.
llydroxyglutaminsäure. 2-Amino-3-h\droxy-
pentandisäure,
Lysin. 2.fi-IDiaminohexansäure.
Methionin. 2-Amino-4-methylthiobutansäure.
( ystem. 2-Amino-3-mercaptopropionsäure.
Cystin. 3.3'-Dithiobis(2-aminopropionsäure).
Tyrosin. 2-Amino-p-hydroxyhydrozimtsatire.
Phenylalanin. 2-Amino-3-phenyipropionsäure,
Tryptophan. 2-Amino-3-indoly!propionsäure.
Arginin. 2-Amino-5-guanidovaleriansäure.
Histidin. 2-Amino-3-(5-imidazolyl)propionsiiure. Citrullin. 2-Amino-5-ureidovaleriansäure.
Prolin. 2-Pyrrolidincai bonsäure.
1 lydroxypri>lin.4-Hydroxy-2-pyrrolidincarbonsäure.
Im folgenden wird der Begriff «natürlich vorkommende Aminosäuren < zur Bezeichnung der oben beschriebenen Verbindungsklassc verwendet.
Die für die ertindungsgemäßen Zwc.ke verwendeten Hydrochloride \on natürlich vorkommenden Aminosäuren werden durch Umsetzung solcher Aminosäuren mit ChlorwasserstolTsäure in wäßriger oder äthanolischer Lösung hergestellt und durch Umkristallisieren nach bekannten Methoden gereinigt. Im Rahmen der LiTindung kommen sowohl die Dihydrochloride als auch die Monohydrochloride der Diaminocarbonsäuren Arginin. Lysin und Citrullin in Betracht.
Natürlich vorkommende Aminosäuren, die in Form des Hydrochlorids für die erfindungsgemäl.vn Zwecke geeignet sind, treten in der Natur in der 1 -Form auf. Die Di -Aminosäureracematmiselnmgen sind synthetisch hergestellt worden, und die D-Form ist ebenfalls bestätigt. Alle drei Formen sind in Form ihrer 1 lydrochloridsal/c verfügbar und als Hydrochloridsalzc für die eifindungsgcmäßen Zwecke geeignet. Die ι -Form ist als I landelsprodukl von den Formen natürlich vorkommender Aminosäurehydrochloride am verbreitctsten und stellt die bevorzugte Ausführungsform dar. die hierin als Beispiel verwendet wird.
Bei der praktischen Anwendung der Frfindung wurde gefunden, daß die Menge des Aminosäure-
huirochlorids, die zur Iiihibicrung der Hydrolyse der Aceis !salicylsäure erforderlich ist, zu der M cn ac an d-l'ropoxyphenhydrochlorid, die in der Aceiylsaücylsäme d-Propoxyphenhydrochlorid-Komhination vor-
ien ist, in Beziehung steht. Line wirksame lnhibie-ι-der Hydrolyse wird erzielt, wenn eine natürlich rkommende Aminosäure als Hydroehlorid in das 1 rmazeutische Mitte! in einer Menge von etwa 5 Ns etwa 130 Gewichtsprozent der vorhandenen Vi L η pe an d-Propoxyphenhydrochlorid eingemischt ■,-.:: J Vorzugsweise wird das Hydroehlorid der naiür- !·..!.. vorkommenden Aminosäure in einer Memie von L-!-; ι 5 bis etwa 50% der vorhandenen Menge an Λ■: ropoxyphenhydrochlorid angewandt. Das für die .·: ndungsgeniäßen Zwecke vorteilhafte natürlich vor- is r- mimende Aminosäurehydrochlorid kann mit den „ aeren Bestandteilen des pharmazeutischen Mittels in beliebiger Reihen'olge vermischt werden und ergibt eme wirksame Inhibierung der Hydrolyse der Acetylsalizylsäure. Vorzugsweise werden das natürlich vork> inmende Aminosäurehydrochlorid und d-Propoxvphenhydrochlorid vor Vereinigung mit Aeetylsalicyls nie innig vermischt. Nach einer besonders bevorzugten Ausführunnsform der Hrfindung werden ein natürluh vorkommendes Aminosäurchydrochlorid und (i-l'ropoxyphcnhydrochlorid innig vermischt und zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren ! ösungsmittel. in dem einer der Bestandteile in erheblichem Maß löslich ;.,l. ζ. Β Wasser. Methanol. Äthanol, Isopropanol, Aceton, M-thylätKylketon, Methylisobutylkelon, Chloroform, Mcthylenchlorid. Triehloräthylen, Trichlorfluormethan, 1.2 - Dichlor-1.1.2.2-tctralluoräthan u.dgl., vorzugsweise Äthanol, granuliert, das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und das getrocknete Granulat mit der Acetylsalicylsäure vereinigt.
Das Vermischen des Hydroehlorid einer natürlich vorkommenden Aminosäure, vorzugsweise in der 1 .-Form, mit der Kombination aus Aceiv!salicylsäure und d-Propoxynhenhydrochlorid führt zu einer vielfachen Verminderung der Geschwindigkeit und des Grads der Hydrolyse der Acetylsalicylsäure in Gegenwart von Feuchtigkeit.
Line besonders vorteilhafte Nutzung eines natürlich vorkommenden Aminosäurehydrochlorids zur Inhibierung der Hydrolyse von Acetylsalizylsäure wird durch Verwendung von 1 -(ilutaminsäurehydrochlorid an Stelle der eesamtcn Menge des inerten Bestandteils Stärke in einem aer obengenannten pharmazeutischen Mittel erreicht, wodurch ein pharmazeutisches Mittel mit folgender Zusammensetzung erhalten wird: 40,0% Acetylsiilicylsäure, 11.4% d-Propoxyphenhydrochlorid, 28,4% Phenacetin. 5,7% Coffein, 14,6% ι -Glutaminsäurehydrochlorid. Die Hydrolysegeschwindigkeit von Acetylsalcylsäurcin einem solchen Mittel ist im Vergleich zu dem unstabilisierten Mittel um 70 bis 90% vermindert.
Wenn i.-Lysindihydrochlorid in einer Menge von etwa 10% des d-Propoxyphcnhydrochloridgchalts in einem pharmazeutischen Mittel, das 52,4% Aspirin. 10,5% d-Propoxyphenhydrochlorid und 37,1% Kaolin enthält, zugesetzt wird, wodurch ein pharmazeutisches Mitte! erhalten wird, in dem die natürlich vorkommende Aminosäure als Hydroehlorid etwa 2% der Gesamtmenge ausmacht, wird die Hydrolyscgeschwindigkcit um mehr als 50% vermindert.
In dem pharmazeutischen Mittel, das sich durch die Kombination aus Acetylsalicylsäure, d-Propoxyphenhydrochlorid und dem Hydroehlorid einer natürlich vorkommenden Aminosäure auszeichnet, können weitere verträgliche Wirkstoffe und pharmazeutisch annehmbare inerte Bestandteile vorhanden sein, oder das Mittel kann allein aus dieser Kombination bestehen. In jedem Fall wird die Geschwindigkeit der Acetylsalicylsäurchydrolyse in Gegenwart des natürlich vorkommenden Aminosäurehydrochlorids erhebh.h \ erzögert.
Die erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte können in Form von Gelatinekapseln oder Tabletten vorliegen.
Durch die folgenden Heispiele wird die Gründung näher erläutert.
Beispiel 1
Pharmazeutische Mittel, die Acetylsalicylsäure und d-Propoxyphenhydrochlorid enthalten, werden entsprechend den folgenden Rezepturen zubereitet und in Gelatinekapseln abgefüllt. Die gefüllten Kapseln werden 4 Tage bei 500C gelagert. Dann wird der Inhalt nach der Methode, die auf S. 607 von N.F., XIlI (1970). erläutert ist, auf freie Salicylsäure analysiert. Die gefundene Sälicylsäuremcnge in Prozent ist in Tabelle 1 angegeben.
Rezeptur A
Besliindtei!
Acetylsalicylsäure
Phenacetin
Coffein
d-Propoxyphenylhydrochlorid.
Stärke
Menge
227 g
162 g
32 g
65 g
84 g
40
45 Die Bestandteile werden 15 Minuten in einem Laboratoriumsbandmischer miteinander vermischt und in Gelatinekapseln Größe 0 abgefüllt. Jede Kapsel enthält 570 mg.
Rezeptur B
Bestandteil
Acetylsalicylsäure
Phenacetin
Coffein
d-Propoxyphenhydrochlorid
Kaolin
Menge
227 g
162 j
32 d
65 g
84 g
Die Bestandteile werden 15 Minuten in einem Laboraloriumsbandmischer miteinander vermischt und in Gclatinckapscln Größe 0 abgefüllt. Jede Kapsel enthält 570 mg.
Rezeptur C
Bestandteil
Acetylsalicylsäure
Phenacetin
Coffein
d-Propoxyphenhydrochlorid .
i.-Glutaminsäurehydrochlorid
Menge
227 s: 162 g
3-g 65 g 84 g
Die Bestandteile werden 15 Minuten in einem Labüialoriumshaiidi; lischer miteinander vermischt und in Geialinckapscln Größe 0 abgefüllt. Jede Kapsel enthält 570 mg.
Rezeptur D
Acetylsalicylsäure
Phenacetin
C'offein
d-Propoxyphenhydrochlorid .
i.-Glutaminsäurehydrochlorid
Stärke
227 g
163 g
32 g
65 g
30 g
54 g
Das d-Propoxyphenhydrochlorid und das i.-Glutaminsäurehydrochlorid werden 5 Minuten in einem Hobart-Mischer miteinander vermischt. Die Pulvcrmischung wird mit 10 ml Äthylalkohol versetzt, und der Mischer wird weitere 5 Minuten in Gang gehalten. Die angefeuchtete Masse wird aus dem Mischer entnommen, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 3,36 mm geführt und auf Blechen ausgebreitet. Der Äthylalkohol wird aus dem Granulat im Vakuum während 2 Stunden bei 25° C entfernt. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm getrieben und in einen Laboratoriumsbandmischer gegeben. Dann werden die übrigen Bestandteile in den Mischer gegeben. Nach 15 Minuten langem Mischen wird in Gelatinekapseln Größe 0 abgefüllt. Jede Kapsel enthält 570 mg.
Rezeptur E
Bestandteil
Acetylsalicylsäure
Phenacetin
Menge
227 g
162 g
Bestandteil : Μαιμυ
Coffein ! 32S
d-Propoxyphenylhydrochlorid j 65 g
ι -Glutaminsäurehydrochlorid | 30 g
Kaolin ! 54 S
Die Vereinigung der Bestandteile erfolgt wie bei Rezeptur D.
Rezeptur F
40 Bestandteil
Acetylsalicylsäure
Phenacetin
Coffein
d-Propoxyphenhydrochlorid .
L-Glutaminsäurehydrochlorid
Stärke
227 g 162 g 32 g 65 g 15g 69 g
Die Vereinigung der Bestandteile erfolgt wie bei Rezeptur D.
Rezeptur G
Bestandteil
Acetylsalicylsäure
Phenacetin
Coffein
d-Propoxyphenhydrochlorid .
L-Glutaminsäurehydrochlorid
Kaolin
Menge
227 g 162 g 32 g 65 g 15g 69 g
Die Vereinigung der Bestandteile erfolgt wie bei Rezeptur D.
Tabelle I
Gehalt an freier Salicylsäure in pharmazeutischen Mitteln nach 4 Tagen Lagerung
in gefüllten Kapseln bei 500C
Rezeptur d-Propoxyphen
hydrochlorid
mg Kapsel		 i.-Gluiaminsäure-
hydrochlorid
mg/Kapsel		 !.-Glutaminsäure/
d-Propoxyphen-
h\jrochlorid		 % freie Salicylsäure
in dem pharmazeutischen
Mittel
A 65 keines 2,93
B 65 keines — 2,23
C 65 84 129 0,67
D 65 30 46 0.25
E 65 30 46 0,30
F 65 15 23 0,55
G 65 15 23 0,66
Die Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Vereinigung 65 Acetylsalicylsäurehydrolyse, gemessen an der Bildung
von i.-Glutaminsäurehydrochlorid mit Acctylsalicyl- freier Salicylsäure in dem pharmazeutischen Mittel,
säure und d-Propoxyphenhydrochlorid zu einer 3- bis fuhrt. lOfachen Verminderung der Geschwindigkeit der
Es werden pharmazeutische Mittel aus Acetylsalicylsäure und d-Propoxyphenhydrochlorid hergestellt, welche pro Kapsel jeweils 84 mg Glutaminsäurehydrochlorid in der i>Form, Di.-Form bzw. i.-Form
Beispiel 2
enthalten. Die Kapseln werden 4 Tage bei 50° C gelagert, und dann wird der Inhalt nach der Methode, die auf S. 607 von N.F., XIII (1970), angegeben ist, aur freie Salicylsäure analysiert.
Tabelle II
Gehalt an freier Salicylsäure in pharmazeutischen Mitteln nach 4 Tagen Lagerung
in gefüllten Kapseln bei 50rC
Acetylsalizylsäure
mg/Kapsel
227
227
227
227
227
d-Propoxyphcn-
hydrochlorid
mg/Kapsel		 Glutaminsäure-
hydrochlorid
mg/Kapsel		 Verwendete
Glutaminsäure-
hydrochlorid-Form		 % freie Salicylsäure
in dem pharmazeutischen
Mittel
65 keines 2,93
65 keines — 2,28
65 84 L-Form 0,67
65 84 DL-Form 1,47
65 84 D-Form 1,25
Die Werte in Tabelle Il zeigen, daß alle drei Formen von Glutaminsäurehydrochlorid die Hydrolyse von Acetylsalizylsäure in Gegenwart von d-Propoxyphenhydrochlorid wirksam inhibieren, wobei die L-Forrn die stärkste Wirkung zeigt, wie durch Verminderung der Menge an freier Salicylsäure in dem pharmazeutischen Mittel, in dem Glutaminsäurehydrochlorid als einer der Bestandteile enthalten ist, gemessen wird.
Beispiel 3
Pharmazeutische Mittel, die Acetylsalicylsäure, d-Propoxyphenhydrochlorid und i.-Lysindihydrochlorid enthalten, werden entsprechend den folgenden Rezepturen hergestellt und in Gelatinekapseln abgefüllt. Die gefüllten Kapseln werden 4 Tage bei 500C gelagert, und dann wird der Inhalt nach der Methode, die auf S. 607 von N.F., XIII (1970), angegeben ist, auf freie Salicylsäure analysiert. Die gefundene Salicylsäuremenge in Prozent zeigt Tabelle III. Die Bestandteile werden 15 Minuten in einem ' .aboratoriumsbandmischer miteinander vermischt und in Gelatinekapseln Größe 0 abgefüllt. Jede Kapsel enthält 620 mg
Rezeptur K
Rezeptur H
Bestandteil
Acetylsalicylsäure
d-Propoxyphenhydrochlorid
Stärke
Menge
325 g
65 g
230 g
Die Bestandteile werden 15 Minuten in einem Laboratoriumsbandmischer miteinander vermischt und in Gelatinekapseln Größe 0 abgefüllt. Jede Kapsel enthält 620 mg.
Rezeptur J
Bestandteil Menge
Acetylsalicylsäure
d-Propoxyphenhydrochlorid
Stärke 		325 g
65 g
226 g
4g
L-Lysindihydrochlorid
Die Bestandteile v/erden 15 Minuten in einem Laboratoriumsbandmischer miteinander vermischt und in Gelatinekapseln Größe 0 abgefüllt. Jede Kapsel enthält 620 mg.
Rezeptur L
Bestandteil
Acetylsalicylsäure
d-Propoxyphenhydrochlorid
Stärke
L-Lysindihydrochlorid
Menge
325 g
65 g
224 g
6g
Die Bestandteile werden 15 Minuten in einem Laboratoriumsbandmischer miteinander vermischt und in Gelatinekapseln Größe 0 abgefüllt. Jede Kapsel enthält 620 mg.
Rezeptur M
Bestandteil
Bestandteil
Acetylsalicylsäure
d-Propoxvphenhydrochlorid
Stärke
L-Lvsindihydrochlorid
Menge
325 g
65 g
228 g
2g
Acetylsalicylsäure
d-Propoxyphenhydrochlorid
Stärke
L-Lysindihydrochlorid
Menge
325 g
65 g
218 g
Die Bestandteile werden 15 Minuten in einem Laboratoriumsbandmischer miteinander vermischt und in Geiaünekapseln Größe 0 abgefüllt. Jede Kapsel enthält 620 mg.
309 639/433
Tabelle Ul
10
Gehalt an freier Salicylsäure in pharmazeutischen Mitteln nach 4 Tagen Lagerung
in gefüllten Kapseln bei 50° C
d-Propoxyphcn-
Rezeptur hydrochlorid
mg/Kapsel
H 65
J 65
K 65
L 65
M 65
keines 2 4 6 12
') Jedes Ergebnis ist der Mittelwert von sechs getrennten Bestimmungen.
t.-Lysindihydrochlorid mg/Kapsel
i.-Lysindihydrochlorid
in % von d-I'vnpoxyphcn-
hydrochlorid
3,08
6,15
9,23
18,46
% freie Salicylsäure in dem pharmazeutischen Mittel')
1,96 1,56 1,22 1,05 0,81
Die Ergebnisse zeigen, daß der Zusatz von L-Lysindihydrochlorid zu einem pharmazeutischen Mittel, enthal tend Acetylsalicylsäure und d-Propoxyphenhydrochlorid, eine beträchtliche Wirkung auf die Geschwindigkei der Acetylsalicylsäurehydrolyse, gemessen an der Bildung von freier Salicylsäure, hat.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Feste pharmazeutische Zubereitung, die Acetylsalicylsäure und d-Propo\yphenhydrochlorid enthält, dadurch gekennzeichnet, dab sie außerdem das Hydrochlorid einer Verbindung der Formel
    I!
    R — C — C - OH
    N O
    Il
    oder
    '5
    OH
    N
    H
    wo-in R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Isopropyl-. Butyl-. Isobutyl-, sec-Butyl-. Hydroxymethyl-. 1-Hydroxyäthyl-, Carboxy-methyl-, CarboxyiHhyl-, Carboxy-) 1 -hydroxy)äthyl-, Aminobulyl-, Melhylthioäthyl-, Mercaptomethyl-. Carboxy-(2-aminoäthyl)-dithiomcthyl-, p-Hydroxyphenyl-. Benzyl-. Indolylmethyl, Guanidopropyl-. Imidazolylmcthyl oder Ureidopropyl-Rest und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, in einer Menge von etwa 5 bis etwa 130 Gewichtsprozent der Menge an d-Propoxyphenhydrochlorid enthält.
    35
    40
    Die Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Zubereitung, die Acetylsalicylsäure und d-Propoxyphenhydrochlorid enthält.
    überraschenderweise wurde gefunden, daß die Flydrolyse solcher Zubereitungen unter Bildung von freier Essigsäure und Salicylsäure beträchtlich inhibiert oder jOgar praktisch völlig verhindert werden kann, wenn eine solche Zubereitung das Hydrochlorid einer Verbindung der Formel
    R — C — C — OH
    N O
    H H
    45
DE2145947A 1970-09-15 1971-09-14 Feste pharmazeutischZubereiteng, dye Acetylsahcylsaure und d Propoxy phenhydrochlond enthalt Expired DE2145947C3 (de)

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DE2145947B2 DE2145947B2 (de) 1973-02-22
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