DE2145932A1 - Biphenylenessigsaure - Google Patents

Description

Patentanwälte 9 1 L £ Q q

Dr. Ing. Walter Abitz . ^

Dr. Dieter F. Morf

Dr. Hans-A. Brauns
München 86, PienMneo«irtf.28

14. September 1971 13 986

Merck & Co., Ine.
Rahway, New Jersey, V. St.A.

Biphenylenes sigsäure

Die Erfindung betrifft neue substituierte Biphenylenessigsäuren und Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Ein Behandlungsverfahren unter Verwendung dieser neuen Klasse von Biphenylenessigsäuren als Arzneimittel und diese Säuren enthaltende therapeutische Mittel ist gleichfalls beschrieben. Die Verbindungen der Erfindung ergeben eine entzündungshemmende Wirksamkeit und liefern ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen. Sie besitzen auch ein wirksames Ausmaß an antipyretischer und analgetischer Wirksamkeit.

Es wurde bisher viel Forschungsarbeit zur Entwicklung entzündungshemmender Mittel durchgeführt. Als Ergebnis

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13 986 λ

wurde eine große Anzahl neuer Arzneimittel synthetisiert, jedoch gehörten die meisten dieser Arzneimittel der Steroid- oder Indolreihe an.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die substituierten Biphenylenessigsäuren der Erfindung, die strukturell mit der Steroid- und Indolreihe in keiner Beziehung stehen, wertvolle entzündungshemmende Mittel sind.

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, die eine Essigsäureseitenkette oder deren Derivat enthalten, die mit einem der Phenylringe eines Biphenylensystems verbunden ist.

Insbesondere betrifft die Erfindung eine neue Klasse chemischer Verbindungen der Strukturformel I:

(D

worin
R

Wasserstoff,

einen Methylen-,

Alkyl-,

Alkoxy-,

Alkenyl-,

Alkylamino- oder

Halogenalkylrest bedeutet,

FL und R₂» die gleich oder verschieden sind und sich in irgendeiner Stellung des Rings befinden können, Wasserstoff»

Halogen-,

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— 2. —

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2U5932

Hitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Alkenyloxy-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, SuIfonamido-, SuIfinamido-, Methylendioxy-, Trihalogenalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, Mercaptoalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, A^koxyalkyl-, Acyl- oder Acyloxyreste bedeuten, worin χ = 1 bis 4 und

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ζ= 1 bis 3 und
T einen OHr

Alkylamino-,

Dialkylamino-,

Cycloalkylaminorest,

einen N-heterocyclischen Rest, einen Alkoxy-,

Aralkoxy- oder

Metalloxyrest bedeutet.

Im Vorstellenden gelten beispielsweise beschreibende Teile der folgenden Definitionen:

"Ar." oder "Aryl" ist Jede beliebige benzoide oder nicht benzoide aromatenähnliche Struktur, wie beispielsweise ein Phenyl-, Naphthyl-, Anthracen-, Styrylrest-und dergleichen.

"Alk" bezeichnet einen Kohlenwasserstoff mit bis zu etwa 7 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigtkettig. sein können.

"Heterocyclischer Rest" bedeutet einen Rest, der aus dem Stickstoffatom irgend eines heterocyclischen Ringsystems, das Stickstoff und ein oder mehrere S, 0 oder K Atome enthält, gebildet sein kann, und dazu gehören beispielsweise Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Homopiperazino-, Pyrrolidino-, Indolyl-, Tetrahydrothiazolylreste und dergleichen.

"Acyl" bezeichnet Alkanoyl-, Aryloyl- oder Aralkanoylreste.

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"Metall" bezeichnet irgendeine Base, die ein Säureadditionssalz mit einer Carbonsäure bildet und deren pharmakologische Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung bei Aufnahme durch das Körpersystem verursacht, z.B. Alkali-, Erdalkali-, Aluminiummetall oder irgendein organisches Kation, das aus einem positiv geladenen Atom oder Rest gebildet ist, wie beispielsweise Cyclohexylamin, Triethylamin, Ehenäthylamin und dergleichen. _;

"Cycloalkylrest" bezeichnet einen Kohlenwasserstoffring mit bis zu etwa 7 Kohlenstoffatomen.

Die Erfindung betrifft auch ein neues Verfahren zur Behandlung von Entzündungen und therapeutische Mittel, wobei eine substituierte Biphenylenessigsäureverbindung der Strukturformel (I)an einen Menschen oder ein Tier, wie beispielsweise Pferd, Hund, Katze, Schaf und dergleichen verabreicht wird. "

Die bevorzugten Verbindungen zur Behandlung von Entzündungsfieber und, -schmerz und zur Verwendung in Arzneimitteln umfassen solche der Strukturformel (II)

	A -	2 L^	Q	"·■■;' -■; - · -; ' ■	J-CHCCX)H	5 - 2/1	88	*
					•
		J-R1	4
worin R		* 1 .
	Wasserstoff oder einen
	Alkylrest
R1	Wasserstoff,
	einen Dialkylamino-
	20981

(II)

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Fluor-, Chlor-, Acetyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyrest, R₂ Wasserstoff, einen Cyano-, Fluor-, Acetyl-, Chlor-, Nitro-, k Amino-,

Dialkylamino-,

Monoalkylamino-,

Alkoxy-,

Mercapto-,

Alkylthio-,

Alkylsulfinyl-,

Trifluormethyl-,

Alkenyloxy-,

Alkylsulfonyi- oder

Hydroxyrest bedeuten, wobei R₂ sich in der 6-

und/oder 7-Stellung befindet.

* Typische Verbindungen der Erfindung sind folgende:

Biphenylen-2-essigsäure α-(2-Biphenylen)-propionsäure Biphenylen-1-essigsäure α-(1-Biphenylen )-propionsäure 3-Methoxybiphenylen-2-essigsäure 3-Hydroxybiphenylen-2-essigsäure 3-Methylbiphenylen-2-essigsäure 6-Acetylbiphenylen-2-essigsäure

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2H5932

3 β 6-DImetlioxyb±phenylen-2-ess±gsäure 316-D±hydroxybiphenylen-2-essigsäure o-HydiOxybiphenylen-^-essigsaure 6-Nitrobiphenylen~2-essigsäure 6-Dimethylaminobiphenylen-2-essigsäure e-Mercaptobiphenylen-Z-essigsäure 6-Methylthiobiphenylen-2-essigsäure • 6-Methylsulfinylbiphenylen-2-essigsäure 6-Cyanobiphenylen-2-essigsäure 3-Hydroxy-6-methylsulfinylbiphenylen-2-essig-

säure

6-Methylaminobiphenylen-2-essigsäure 7-He"thylbiphenylen-2- essigsäure 6,7-Dimethoxybiphenylen-2-essigsäure 6-Methoxybiphenylen-2-essigsäure 6,7-Difluorbiphenylen-2-essigsäure 6-Methoxy-7-fluorbiphenylen-2-essigsäure 6-Methoxy-7-cyanobIphenylen-2-essigsäure 6-TΓifluoΓmethylbiphenylen-2-essigsäure.

Im Hinblick auf die Tatsache, daß die neuen Verbindungen der Erfindung entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirksamkeit entwickeln, sind sie für eine Vielzahl von Säugetierkrankheitszuständen, bei denen ein oder mehrere Symptome von Entzündungen, Fieber und Schmerzen auftreten, geeignet. Beispiele derartiger Krankheitszustande sind rheumatische Krankheiten, z.B. rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und andere degenerative Gelenkskrankheiten, psoriatische Arthritis, Ankylosespondylitis, Gelenkrheumatismus und rheumatisches Fieber; Weichgewebsrheumatismus, z.B. Tendinitis, Periarthritis und Periostitis; akuter Muskelrheumatismus, z.B. Ischias und dergleichen; die Behandlung von Schmerzen nach Brüchen, Schmerzen und Entzündungen, die mit der Zahnchirurgie verbunden sind und dergleichen,

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menschliche und tierische KrankheitszuständSy welche die vorstehenden Symptome ergeben -und die Anwendung eines entzündungshemmenden, analgetischen und/oder antipyretischen Arzneimittels erfordern.

Die Verbindungen der Erfindung können in einer zur oralen Anwendung geeigneten Form vorliegen, z.B. als Tabletten, wäßrige Suspensionen oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixiere. Mittel, die zur oralen Anwendung bestimmt sind, können zach irgendeiner auf dem Gebiet der Herstellung von Arznei-

fc mitteln bekannten Methode hergestellt werden, und diese Zubereitungen können ein oder mehrere Mittel, wie Süßungsmittel, Geschmacksmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, um ein pharmazeutisch elegantes ttnd schmackhaftes Präparat zu ergeben. Tabletten, welche die wirksamen Biphenylenessigsäurebestandteile im Gemisch mit nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern enthalten, sind zur Herstellung von Tabletten geeignet. Diese Arzneimittelträger können beispielsweise inerte- Verdünnungsmitiä., z.B. Calciumcarbonate Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B.. Maisstärke oder Alginsäure; Binde-

" mittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi und Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein. Die Tabletten können nicht überzogen sein oder sie können nach bekannten Techniken so überzogen sein, daß sie die Auflösung land Absorption im Gastrointestinaltrakt verzögern und dadurch eine andauernde Wirkung über einen längeren Zeitraum herbeiführen.

Zubereitungen zur oralen Anwendung können auch als harte Gelatinekapseln vorliegen, in denen der aktive

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Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin vermischt ist oder als weiche Gelatinekapseln vorliegen, in denen der aktive Bestandteil mit einem Ölmedium, z.B. Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl vermischt ist.

Wäßrige Lösungen, welche die aktiven Biphenylenessigsäuren enthalten, bilden eine weitere Ausführungsform der Erfindung. Für wäßrige Suspensionen .geeignete Arzneimittelträger können gegebenenfalls verwendet werden. Derartige Arzneimittelträger sind Suspendiermittel, z.B Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispergier- oder Benetzungsmittel können aus einem natürlich vorkommenden Phsophatid bestehen, z.B. Lecithin; oder Köndensationsprodukte aus einem Alkylenoxid mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyäthylenstearat; oder Kondensationsprodukte aus Äthylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaäthylenoxycetanol; oder Kondensationsprodukte aus Äthylenoxid mit aus Fettsäuren und einem Hexit abgeleiteten Teilestern, z.B. Polyoxy« äthylensorbitolmonooleat; oder Kondensationsprodukte aus Äthylenoxid mit aus Fettsäuren und Hexitanhyäriden abgeleiteten Teilestern, z.B. Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Diese wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, z.B. Äthyl- oder n-Propyl-, p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie beispielsweise Saccharose.

ölige Suspensionen können durch Suspendierung des aktiven

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Bestandteils in einem Pflanzenöl, z.B. Erdnußöl» Oliven« öl_s Sesamöl oder Kokosöl oder in einem Mineralöl _f z®B« flüssigem Paraffin, zubereitet werden. Die öligen Suspensionen können Verdickungsmittel, z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßungsmittel, z.B. die oben angegebenen, und Geschmacksmittel können; zur. Herstellung eines schmackhaften oralen Präparats zugegeben werden. Diese Mittel können durch Zusatz eines Antioxidationsmittels, z.B. Ascorbinsäure, konserviertwerden.

Dispergierbare Pulver und Granulate, die sich zur Herstellung einer wäßrigen Suspension nach Zugabe von Wasser eignen, liefern den aktiven Bestandteil in einem Gemisch mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel=, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind beispielsweise die oben bereits erwähnten. Zusätzliche Arzneimittelträger, z.B. Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Farbstoffe können auch vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölphase kann ein Pflanzenöl, z.B. Olivenöl oder Erdnußöl oder ein Mineralöl, z.B. flüssiges Paraffin oder Gemische dieser sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummiarten, z.B. Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohnenlecithin und Ester oder Teilester aus Fettsäuren und Hexitanhydriden, z.B. Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte der Teilester mit Äthylenoxid, z.B. Polyoxyäthylensorbitanmonooleat sein. Die Emulsionen

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können auch Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.

Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, z.B. Glycerin, Sorbit oder Saccharose zubereitet werden. Derartige Zubereitungen können auch ein Demulgens, ein Konservierungsmittel und Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten. Die Arzneimittel können in Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung, z.B. als sterile injizierbare wäßrige Suspension vorliegen. Diese Suspension kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel der oben erwähnten Art zubereitet werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol sein.

Die Biphenylenessigsäuren der Erfindung können auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels appliziert werden. Diese können durch Vermischen des Arzneimittels mit dnem geeigneten nicht reizenden Bindemittel, das bei gewöhnlichen Temperaturen fest, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Darm unter Freigabe des Arzneimittels schmilzt, hergestellt werden. Derartige Materialien sind Kakaobutter und Polyäthylenglykole.

Diese Verbindungen können ferner tablettiert oder in anderer Weise zubereitet werden, so daß je 100 Gewichtsteile des Mittels 5 bis 95 Gewichtsteile aktiver Bestandteil und vorzugsweise 25 bis 85 Gewichtsteile aktiver Bestandteil vorliegen. Die Dosierungseinheitsform enthält im allgemeinen zwischen etwa 50 mg und

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etwa 500 mg aktiven Bestandteil der oben angegebenen Formel.

Aus der vorstehenden Erörterung der Zubereitung ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen oral, parenteral, topisch und rektal verabreicht werden können. Der hier verwendete Ausdruck parenteral umfaßt subkutane Injektion, intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken.

Die Dosierungsregelung bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren ist derart, daß ein maximales therapeutisches Ansprechen gewährleitet ist, bis Besserung eintritt und ist anschließend die wirksame Mindesthöhe, die Linderung bringt. So sind im allgemeinen die Dosierungen so, daß sie therapeutisch wirksam bei der Behandlung von Krankheitszuständen oder Symptomen, wie beispielsweise Entzündung, Schmerzen und Fieber sind. Im allgemeinen liegt die tägliche orale Dosis für ein Tier oder einen Menschen zwischen etwa 0,5 mg/kg und 70 mg/kg, wobei natürlich zu berücksichtigen ist, daß bei der Auswahl der geeigneten Dosis in jedem spezifischen Fall das Gewicht des Patienten, der allgemeine Gesundheitszustand, das Alter und andere Faktoren, welche ein Ansprechen auf das Arzneimittel beeinflussen können, in

Betracht zu ziehen sind. Eine typische Dosierung für einen erwachsenen Menschen beträgt 3 bis 6 Kapseln am Tag zu den Mahlzeiten, wobei jede Kapsel 50 mg aktiven Bestandteil enthält.

Es wird erwartet, daß die Biphenylenessigsäuren der Erfindung im allgemeinen in Dosierungseinheiten zwischen 5 und 500 mg aktivem Bestandteil verabreicht werden.

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Bevorzugte Zubereitungen zur leichten Verabreichung sind Xn oraler Dosierungseinheitsform, z.B. Tabletten oder Kapseln, die zwischen 25 und 250 mg Biphenylenessigsäuren der Erfindung enthalten.

Die Verbindungen der Erfindung können in einfacher Weise nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt werden. Wenn eine substituierte Acetylbiphenylenverbindung den Bedingungen der Wilhgerodt-Kindler-Reaktion und anschließender Hydrolyse unterworfen werden, wird das gewünschte substituierte Biphenylenessigsäureprodukt hergestellt. Wenn das Keton mit einer äquimolaren Menge Schwefel und einem wasserfreien Amin erhitzt wird, bildet sich das Thioamid, das dann in üblicher Weise zu der Säure hydrolysiert wird. Das verwendete Amin kann ein primäres oder sekundäres Amin der Formel HNR¹R" sein, worin R¹ und R" gleich oder verschieden sein können und Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Arylreste oder eine heterocyclische Kette, die einen Aminring bildet, z.B. Piperidin, Morpholin und dergleichen, bedeuten können. Diese Reaktion wird durch die folgende Reaktionsfolge beschrieben:

CH₂CNR¹R"

H₂O

H₂COOH

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ft

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Die 2-substituierten Biphenylenessigsäureverbindungen können ferner durch Hydrolyse des entsprechenden Nitrils in üblicher Weise hergestellt werden. Dies wird durch die folgende Reaktionsgleichung beschrieben:

Eine derartige Hydrolysemethode besteht im Erhitzen einer Säurelösung, z.B. Schwefelsäure.

Die Ester- und Amidderivate der Carbonsäureprodukte können durch übliche Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. So können beispielsweise die Esterderivate durch Umsetzung einer Biphenylenessigsäure mit einem Alkohol, z.B. einem Alkyl- oder Aralkylalkohol in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. in Gegenwart von Schwefelsäure, Bortrifluoridätherat, durch Chlorwasserstoffgas und dergleichen hergestellt werden, oder die Biphenylenessigsäure kann auch in ihr Säurehalo« genid durch übliche Methoden überführt werden, und das so gebildete Säurehalogenid wird mit einem geeigneten Alkanol oder Aralkanol umgesetzt. Der Methylester wird unter Verwendung von Diazomethan erhalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Y eine solche Gruppe bedeutet, daß ein Amid die Endverbindung ist (d.h. Y ist ein Aminorest), können durch irgendeine geeignete Amidierungsreaktion hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Säureverbindung (vorzugsweise der Methyl- oder Äthylester) mit Ammoniak, Ammoniumhydroxia oder einer Aminverbindung bei irgendeiner geeigneten

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/ff ' ^iU5si2

Temperatur (Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur) umgesetzt werden. Wenn die Aminogruppe erwünscht ist, wird es bevorzugt, die Reaktion mit Ammoniak in einer Bombe bei Temperaturen oberhalb von 10O³C unter Bildung der gewünschten Y (Amino)-Verbindung durchzuführen. Vorzugsweise wird, wenn ein Amin erwünscht ist, das sich von einer Aminosäure ableitet, die folgende Reaktionsfolge beachtet: Die Benzoesäureendverbindung wird mit Isobutylchlorformiat unter Bildung des gemischten Anhydrids umgesetzt. Diese Verbindung wird wiederum mit dem gewünschten Aminosäureester umgesetzt und anschließend unter Bildung des gewünschten Amids hydrolysiert.

Entsprechend erwünschte Endprodukte mit verschiedenen R, R^ und R£-Substituenten können unter Verwendung geeigneter Reaktionen zur Überführung einer Gruppe in eine andere hergestellt werden. So kann beispielsweise unter Anwendung üblicher Methoden eine Halogengruppe unter normalen Bedingungen in die Nitrilverbindung überführt werden, die wiederum zu einer Carboxygruppe hydrolysiert werden kann. Die Bildung des Säurehalogenids und anschließende Alkylierung führt zur Alkanoylgruppe. Eine Nitrogruppe kann zu einer -Aminogruppe reduziert werden, und eine Hydroxyverbindung kann durch Demethylierung eines Methoxysubstituenten hergestellt werden. Mercaptogruppen können in Alkylthio- oder Arylthiogruppen unter Anwendung Üblicher Methoden überführt werden und können ferner zu den SuIfinyl- und Sulfonylverbindungen oxidiert werden. Beispiele der substituierten Biphenylenessigsäuren und -propionsäuren, die aus anderen Säuren der Erfindung durch Verschiebungs-, Additionsreaktionen und dergleichen hergestellt werden können,

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sind folgende: Behandlung von Methyl-6-brom-(oder chlor-) biphenylen-2-acetat mit Kupfer(l)-cyanid in N-Methylpyrrolidin ergibt das entsprechende'6-Cyanoderivat. Die Umsetzung von Methyl-6-carboxybiphenylen-2-acetat mit Schwefeltetrafluorid ergibt das 6-Trifluormethylanaloge. Oxidation der ö-Methylthi.obiphenylen-2-essigsäure mit Natriummetaperjodat in Aceton-Wasser liefert das 6-Methylsulfinylderivat. Alkylierung der Hydroxy- und Aminoderivate liefert die entsprechenden Alkoxy- und Alkylaminoanalogen.

Die Erfindung betrifft ferner Säureadditionssalze durch Umsetzung einer geeigneten Base mit einer Carbonsäure. Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise die Alkalialkoxide, z.B. Natriummethoxid und dergleichen und die Alkali- und Erdalkalihydroxide, -carbonate, -bicarbonate und dergleichen (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Magnesiumbicarbonat und dergleichen). Auch können die Aluminiumsalze der vorliegenden Produkte durch Behandlung des entsprechenden Natriumsalzes mit einem geeigneten Aluminiumkomplex, beispielsweise Aluminiumchlorid-hexahydrat und dergleichen, erhalten werden.

• Beispiel 1

Biphenylen-2-essigsäure

Ein Gemisch aus 2,0 g (0,015 Mol) 2-Acetylbiphenylen, 0,85 g Schwefel und 7 ml trockenem Morpholin wird unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden am Rückfluß gehalten, man läßt es abkühlen, es werden 105 ml einer wäßrigen Kaliumhydroxidlösung (aus 27 g Kaliumhydroxid in 128 ml Wasser) zugegeben, das Gemisch wird mit einer

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kleinen Menge frischem Morpholin überführt, das wäßrige Gemisch heiß filtriert und der Kuchen mit zusätzlichem Wasser gewaschen. Das Filtrat wird dann eisgekühlt, etwas mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert, wobei die Temperatur des Genus chs unterhalb von 14⁰C durch äußere Kühlung und Zugabe kleiner Mengen Eis zu der Lösung gehalten wird. Nach mehrstündigem Rühren wird das Gemisch wieder auf 5⁰C gekühlt, filtriert, das rohe Produkt gut mit Wasser gewaschen, getrocknet, zweimal mit überschüssigem Methylenchlorid zum Siederi erhitzt, die Extrakte filtriert und auf 1,7 g Biphenylen-2-essigsäure konzentriert. Die I.R.-Daten sind mit analytischem Material identisch, Fp 168 bis 174⁰C (Benzol).

Wenn die Verbindungen der folgenden Tabelle I anstelle von 2-Acetylbiphenylen in dem obigen Beispiel eingesetzt werden, wird das in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführte entsprechende Produkt erhalten.

Tabelle I

2-Acetyl-3-methylbiphenylen 2-Ac etyl-2-methoxybiphenylen 2-Acetyl-3-chlorbiphenylen 2-Acetyl-3-brombiphenylen 2-Acetyl-6-fluorbiphenylen 2-Acetyl-6-trifluormethylbiphenylen 2-Acetyl-3-dimethylaminobiphenylen 2-Acetyl- 3-methylthiobiphenylen 2-Acetyl-6-phenylbiphenylen 2-Acetyl-6-benzylbiphenylen 2-Acetyl-3,6-dimethoxybiphenylen

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986 .g 2U5932

2-Acetyl-3,6-dihydroxybiphenylen 2-Acetyl-3,6-dichlorbiphenylen 2-Acetyl-6-methoxybiphenylen

Tabelle II

3-Methylbiphenylen- 2-essigs äur e 3-Methoxybiphenylen- 2- e s sig säur e 3-Chlorbiphenylen-2-essigsäuB 3-Brombiphenylen-2-essigsäure 6-Fluorbiphenylen-2-essigsäure 6-Trifluormethylbiphenylen-2-essigsäure 3-Dimethylaminobiphenylen-2-essigsäure 3-Methylthiobiphenylen-2-essigsäure 6-Ehenylbiphenylen-2-essigsäure 6-Benzylbiphenylen-2-essigsaure 3_f6-Dimethoxybiphenylen-2-essigsäure 3|6-Dihydroxybiphenylen-2-essigsäure 3, ö-Dichlorbiphenylen-^- essigsäur e 6-Methoxybiphenylen-2-essigsäure

Beispiel 2

2-(q-Hydroxyäthyl)-biphenylen Zu einer eisgekühlten Suspension aus 1,0 g (0,005 Mol) 2-Acetylbiphenylen in ca. 40 ml Äthanol wird eine Teillösung aus 0,2 g Natriumborhydrid in 5 ml Äthanol 0,5 ml Wasser über einen Zeitraum von einer Minute zugegeben. Nachdem man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen läßt, tritt Lösung ein. Nach Rühren über Nacht wird ml Wasser zugegeben, das Gemisch weitere 3 Stunden

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gerührt, das Äthanol im Vakuum (Raumtemperatur) entfernt, filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet, und man erhält 2-(α-Hydroxyäthyl)-biphenylen.

Wenn die Verbindungen der Tabelle II, Beispiel 1 in dem obigen Beispiel anstelle von 2-Acetylbiphenylen eingesetzt werden, werden die in der folgenden Tabelle III wiedergegebenen Produkte hergestellt:

Tabelle III

2- ( α-Hydroxyäthyl)-3-methylbiphenylen 2-(a-Hydroxyäthyl)-3-methoxybiphenylen 2-(α-Hydroxyäthyl)-3-chlorbiphenylen 2-(a-Hydroxyäthyl)-3-brombiphenylen 2- ( a-Hydroxyäthyl) -6-f luorbiphenylen 2- (a-Hydroxyäthyl) -6-trif luormethylbiphenylen 2- ( a-Hydroxyäthyl) -3-dimethylaminobiphenylen 2-(a-Hydroxyäthyl)-3-methylthiobiphenylen 2-(α-Hydroxyäthyl)-6-phenylbiphenylen 2-(α-Hydroxyäthyl)-6-benzylbiphenylen 2-(a-Hydroxyäthyl)-3,6-dimethoxybiphenylen 2-(a-Hydroxyäthyl)-3,6-dihydroxybiphenylen 2-(a-Hydroxyäthyl)-3,6-dichlorbiphenylen 2-(a-Hydroxyäthyl)-6-methoxybiphenylen

Beispiel 3

2-(q-Bromäthvl)-biphenylen

Zu einer gut gerührten Teillösung aus 1,0 g 2- (a-Hydroxyäthyl )-biphenylen in 15 ml trockenem Benzol wird bei

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%0 2 14 .S 932

gasförmiger Bromwasserstoff Eugegeben, der mit solcher Geschwindigkeit eingeblasen wird, daß die Temperatur unterhalb von 11⁰C gehalten wird. Nach ca. 10 Minuten ist der Bromwasserstoffdampf an der. Mundung des Calciumsulfat» austrittsrohres, welches das Gemisch schützt, sichtbar. Die Zugabegeschwindigkeit wird erhöht und die Zugabe während weiterer 35 Minuten fortgesetzt, wobei die Temperatur zwischen 3 und 8PC gehalten wird. Das grüne Gemisch wird dann in einen Trenntrichter überführt, die Benzollösung vcn dem während der Reaktion gebildeten Wasser abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat-Entfärbungskohle getrocknet, (unter Rühren), filtriert und im Vakuum konzentriert (Bi.idtemperatur nicht höher als 4O⁰C), wobei ein gelbes Ifcchs erhalten wird, das, nachdem während der ganzen Nacht bei Raumtemperatur gepumpt wurde, -1⁺g wiegt. Das rohe 2-(a-Braaäthyl)-biphenylen wird so wie es ist im folgenden Beispiel verwendet.

Wenn die Verbindungen der Tabelle III, Beispiel 2 in dem obigen Beispiel anstelle von 2-(a-Hydroxyäthyl)-biphenylen eingesetzt werden, werden die in der folgenden Tabelle IV aufgeführten Produkte hergestellt;

Tabelle IV

2- ( a-Bromäthyl) -3-methylbiphenylen 2-(α-Bromäthyl)-3-brombiphenylen 2-(a-Bromäthyl)-3-chlorbiphenylen 2-(a-Bromäthyl)-6-fluorbiphenylen 2- ( a-Bromäthyl) -6-trif luorniethylbiphenylen 2- (α-Bromäthyl) -3-dimethylaminobiphenylen-

hydrobromid 2- ( a-Bromäthyl) -3-methylthiobiphenylen

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¹³⁹⁸⁶ j. 2U5932

2-(a-Bromäthyl)-6-phenylbiphenylen 2- ( α-Bromäthyl) -6-benzylbiphenylen 2-(α-Bromäthyl)-3,6-dimethoxybiphenylen 2-(α-Bromäthyl)-3,6-dihydroxybiphenylen 2-(a-Bromäthyl)-3,6-dichlorbiphenylen 2-(α-Bromäthyl)-6-methoxybiphenylen

Beispiel 4

a-(2-Biphenylenyl)-propionitril Zu einem gerührten Gemisch aus 0,4 g Natriumcyanid in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxid werden bei 64⁰C (Badtemperatur) 1,0 g 2-(α-Bromäthyl)-biphenylen in kleinen Anteilen während einer Stunde zugegeben. Nachdem die gesamte Menge zugegeben wurde, wird die Badtemperatur auf 77 - 2PC erhöht und das Gemisch eine Stunde dabei gehalten. Nach Kühlung wird Wasser zugegeben, und das fließfähige Gemisch wird gut mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird dann dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat-Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und zu einem tief gelbroten Öl aus α-(2-Biphenylenyl)-propionitril konzentriert.

Wenn die Verbindungen der Tabelle IV, Beispiel 3 in Beispiel 4 für 2-(α-Bromäthyl)-biphenylen eingesetzt werden, werden die in Tabelle V aufgeführten Produkte hergestellt:

Tabelle V

2- ( 3-Methyl-2-biphenylenyl) -propionitril 2-(3-Brom-2-biphenylenyl)-propionitril 2- ( 3-Chlor-2-biphenylenyl) -propionitril 2-(6-Fluor-2-biphenylenyl)-propionitril

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2- (6-Trifluormethyl-2-biphenylenyl)-propionitril 2- ( 3-Dimethylamino-2-biphenylenyl)-propionitril 2- ( 3-MethylthlQ-2-biphenylenyl) -propionitril 2- ( 6-Phenyl-2-biphenylenyl) -propionitril 2- ( 6-Benzyl-2-biphenylenyl) -propionitril 2- ( 3,6-Dimethoxy-2-biphenylenyl) -propionitril 2- ( 3,6-Dihydroxy-2-biphenylenyl)-propionitril 2- ( 3,6-Dichlor-2-biphenylenyl) -propionitril 2- ( 6-Methoxybiphenylenyl) -propionitril

Beispiel 5

α-(2-BJphenvlenvl)-propionsäure

Ein Gemisch aus 0,01 Mol a-(2-Biphenylenyl)-propionitril, 50 ml Eisessig, 10 ml Schwefelsäure und 10 ml Wasser wird unter Rückfluß 20 Stunden erhitzt, gekühlt und sorgfältig zwischen Äther-gesättigter Bicarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Schicht wird dann mit Äther gewaschen, angesäuert, mit Chloroform extrahiert und das Chloroform entfernt. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert, und man erhält a-(2-Biphenylenyl)-propionsäure, Fp 135 bis

Wenn die Verbindungen der Tabelle V, Beispiel 4 anstelle des Nitrils in dem obigen Beispiel eingesetzt werden, werden die entsprechenden Produkte der folgenden Tabelle VI erhalten:

Tabelle VI

α- ( 3-Methyl-2-biphenylenyl) -propionsäure α- ( 3-Methoxy-2-biphenylenyl) -propionsäure α- ( 3-Chlor-2-biphenylenyl) -propionsäure

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2U5932

α- ( 3-Brom-2-biphenylenyl)-propionsäure α-C 3-Amino-2-biphenylenyl)-propionsäure _a-(3-Dimethylamino-2-biphenylenyl)-propionsäure α-(3-Mercapto-2-biphenylenyl)-propionsäure a-(3-Methylthio-2-biphenylenyl)-propionsäure α-(3-Phenyl-2-biphenylenyl)-propionsäure α-(3-Benzyl-2-biphenylenyl)-propionsäure α-(3,6-Dimethoxy-2-biphenylenyl)-propionsäure α-(3»6-Dihydroxy-2-biphenylenyl)-propionsäure α-(3,6-Dichlor-2-biphenylenyl)-propionsäure cc-(6-Methoxy-2-biphenylenyl)-propionsäure

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Claims (1)

¹³⁹⁸⁶ ft 2U5932

Patentansprüche

1. Verbindung der Formel

worin

R Wasserstoffy einen Alkyl-, Methylen-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylamino- oder Halogenalkylrest bedeutet,

R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können und sich in irgendeiner Stellung am Ring befinden können, Wasserstoff, Halogen-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkenyloxy-, Alkenyl-, Acylamino-, Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Methylendioxy-, Trihalogenalkyl-, Alkoxy-, Alkyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, SuIfonamido-, SuIfinamido-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, HaIogenalkyl-, Mercaptoalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxyalkyl_, Acyl-, oder Acyloxyreste bedeuten, worin X 1 bis 4 und Z 1 bis 3 ist und

y· einen -OH, -NH₂, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkylaminorest, einen N-heterocyclischen Rest, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Metalloxyrest bedeutet.

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%S 2U5932 -

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
Y einen -OH-Rest,

X 1 oder 2 und

Z 1 bedeuten,

R. sich in der 3-Stellung und Rp sich in der 6- oder 7-Stellung befinden,

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R«. Wasserstoff, einen Halogen-, Alkoxy-, Dialkylamino-

oder Hydroxyrest und
R₂ ein Wasserstoff atom, einen Halogen-,· Cyano-, Acetyl-, Trifluormethyl-, Dialkylamino-, Alkoxy-, Alkylthio-, Monoalkylamino-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkenyloxy- oder Hydroxyrest bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin

X 1,

R H oder CH₃,

R,. ein Fluor- oder Wasserstoffatom und

R₂ ein Wasserstoffatom,^aäor-, Fluor-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Cyano-, Acetyl-, Dimethylamine-, Propylenoxy-, Mothylthio-, Methylsulf inyl- oder Methylsulf onylrest bedeuten.

h. Verbindung nach Anspruch 2, worin
X 2,

RH oder CH₃,

R^ Wasserstoff oder Fluor und

R₂ einen Methoxy-, Fluor-, Cyano- oder Trifluormethylrest bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 3» worin R einen Methylrest und R^ und R₂ beide Wasserstoff atome bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 3, worin
R CH₃,

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2U5932

R₁ H und

Rp einen Methoxyrest bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 3_t worin R H und R^ und Rp

Fluoratome bedeuten.

8. Verbindung nach Anspruch 3, worin R H, R^ Fluor und R₂ einen Methylthiorest bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch 3» worin R CH^, R^ H und Rp einen Methylthiorest bedeuten.

10. Verbindung nach Anspruch 3_f worin R CH,, R^ Fluor und Rp einen Methoxyrest bedeuten.

11. Verbindung nach Anspruch 3# worin R CH^, R^ H und R₂ einen Trifluormethylrest bedeuten.

12. Verbindung nach Anspruch 3_f worin R und R^ Wasserstoffatome und Rp einen Cyanorest bedeuten.

13. Verbindung nach Anspruch 3, worin R CH₅, R^ H und R₂ einen Dimethylaminorest bedeuten.

14. Verbindung nach Anspruch 3, worin R H₁ R₁ Fluor und R₂ einen Chlorrest bedeuten.

15. Verbindung nach Anspruch 4, worin R CH , R. Wasserstoff und Rp einen Methoxyrest bedeuten.

16. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel

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13 986

Ti 2U5932

worin

R Wasserstoff, einen Alkyl-, Methylen-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylamino- oder Halogenalkylrest bedeutet,

R^ und R₂* die gleich oder verschieden sein können und sich in irgendeiner- Stelllang am Ring befinden können, Wasserstoff-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkenyloxy-, Alkenyl-, Acylamino-, Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Methylendioxy-, Trihalogenalkyl-, Alkoxy-, Alkyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulf inyl-, Alkyl sulfonyl-, Sulfonamido-, SuIfinamido-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, HaIogenalkyl-, Mercaptoalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyl- oder Acyloxyreste bedeuten,. worin X 1 bis 4 und Z 1 bis 3 ist und

Y einen -OH, -NHp» Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkylaminorest, einen N-heterocyclisehen Rest, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Metalloxyrest bedeutet,

und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

17. Arzneimittel nach Anspruch 16 in z\r Verabreichung geeigneter Dosierungseinheitsform zur Erzielung einer entzün-r dungshemmenden, antipyretischen und analgetischen Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß je Dosierungseinheit ein pharmazeutisch verträglicher Träger und eine wirksame nicht toxische Menge im Bereich von etwa 5 mg bis etwa 500 mg einer Verbindung der folgenden Formel vorliegen: ' "

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«Vx-40 G ^(Ri»₂

worin

R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Methylen-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylamino- oder Halogenalkylrest bedeutet,

R. und Rp, die gleich oder verschieden sein können und sich in einer beliebigen Stellung am Ring befinden können, Wasserstoff, Halogen-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkenyloxy-, Alkenyl-, Acylamino-, Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Methylendioxy-, Trihalogenalkyl-, Alkoxy-, Alkyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, SuIfonamido-, SuIfinamido-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, Mercaptoalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyl- oder Acyloxyreste bedeuten, wobei X 1 bis 4 und Z 1 bis 3 ist, und

Y einen -OH, -KHp, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkylaminorest, N-heterocyclischen Rest, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Metalloxyrest bedeutet.

18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß

Y einen -OH-Rest,
X 1 oder 2,

Z 1 bedeuten,

R^ sich in der 3-Stellung und R₂ sich in der 6- oder 7-Stellung befindet,

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R^ Wasserstoff, einen Halogen-, Alkoxy-, Dialkylamino- oder Hydroxyrest und

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¹³⁹⁸⁶ ii 2U.S932

Rp Wasserstoff, einen Halogen-, Cyano-, Acetyl-, Trifluormethyl-, Dialkylamino-, Alkoxy-, Alkylthio-, Monoalkylamino-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkenyloxy- oder Hydroxyrest bedeuten.

19. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß X 1,

R Wasserstoff oder einen -CEU-Rest, Rj. Fluor oder Wasserstoff,

R₂ Wasserstoff, einen Chlor-, Fluor-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Cyano-, Acetyl-, Dimethylamine-, Propylenoxy-, Methylthio-, Methylsulf inyl- oder Methylsulfonylrest bedeuten.

20. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß

X 2,

R Wasserstoff oder einen CH^-Rest, R₁ Wasserstoff oder einen Fluorrest und Rg einen Methoxy-, Fluor-, Cyano- oder Trifluormethylrest bedeuten.

21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin

R Wasserstoff, einen Alkyl-, Methylen-, Alkoxy-,

Alkenyl-, Alkylamino oder Halogenalkylrest bedeutet, R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, und

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30 ■ 2H5932

die sich in jeder beliebigen Stellung des Rings befinden können, Wasserstoff, Halogen-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkenyloxy-, Alkenyl-, Acylamino-, Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbaniyl-, Methylendioxy-, Trihalogenalkyl-, Alkoxy-, Alkyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfonamido-, SuIfinamido-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, HaIogenalkyl-, Marcaptoalkyl-, Alkylraercaptoalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, AIkoxyalkyl-, Acyl- oder Acyloxyreste bedeuten, worin X 1 bis 4 und Z 1 bis 3 ist und

Y einen -OH, -NH«, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkylaminorest, N-heterocyclisehen Rest, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Metalloxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

worin R, R^ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert wird.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der obigen Formel verwendet wird, in der Υ eine -OH-Gruppe,
X 1 oder 2,
Z 1 bedeutet,
R^ sich in der 3-Stellung und R₂ sich in der 6- oder 7-

Stellung befindet,
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,

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209812/188Λ

13 986

2U5932

R. ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Alkoxy-, Dial-

kylamino- oder Hydroxyrest und
Rp Wasserstoff, einen Halogen-, Cyano-, Acetyl-, Τί ifluonaethyl-, Dialkylaraino-, Alkoxy-, Alkylthio-, Monoalkylaraino-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkenyloxy- oder Hydroxyrest bedeuten.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der obigen Formel verwendet wird, worin

X 1,

R Wasserstoff oder einen CH^-Rest

R^ Fluor oder Wasserstoff

R₂ Wasserstoff, einen Chlor-, Fluor-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Cyano-, Acetyl-, Dimethylamine-, Propylen-

oxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfo-

nylrest bedeuten.

24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der obigen Formel verwendet wird, worin X 2,

R Wasserstoff oder einen CH^-Rest, R₁ Wasserstoff oder Fluor, und

R₂ einen Methoxy-, Fluor-, Cyano- oder Trifluormethylrest bedeuten.

25. Verbindung der Formel

(R₂) _x

worin

R Wasserstoff, einen Alkyl-, Methylen-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylamino- oder Halogenalkylrest darstellt, R₁ und R₂f die gleich oder verschieden sein können und

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986 3Jt 2U5932

sich in 3eder beliebigen Stellung des Rings befinden können, Wasserstoff, Halogen-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkenyloxy-, Alkenyl-, Acylamino-, Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Methylendioxy-, Trihalogenalkyl-, Alkoxy-, Alkyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, SuIfonamido-, SuIfinamido-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-j Halogenalkyl-, Mercaptoalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyl- oder Acyloxyreste bedeuten, worin X 1 bis 4 und 2 1 bis 2 ist.

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