DE2143744A1 - 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-one und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-one und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2143744A1 DE2143744A DE2143744A DE2143744A1 DE 2143744 A1 DE2143744 A1 DE 2143744A1 DE 2143744 A DE2143744 A DE 2143744A DE 2143744 A DE2143744 A DE 2143744A DE 2143744 A1 DE2143744 A1 DE 2143744A1
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Description

3> 1J-i)ihydro-2H-isochinolin-l-one und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind 3, 'i-Dihydro-2H-isochinolin-l-one der allgemeinen Formel (i)
v/orin R1 und R? jeweils gleiche Alkyireete mit 1 bis '4 C-Atomen, oder R. einen Phenylalkylrest mit 7 oder 8 C-Atomen und R2 gleichzeitig Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl rest mit ί - 6 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, oder R. einen Phenyirost und R? gleichzeitig einen-)Alkylrest mit 2-6 C-Atomen bedeuten, wobei R und R2 auch, gemeinsam mit dem C-Atom in 1J-Stellung, einen gesättigten, carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, R, Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1—^4 C-Atomen und R^ Wasserstoff oder gemeinsam mit R7, die 6,7-Oxyniethylen.fcruppe bedeuten, wobei, falls R., Alkoxy bzw. R, und R, gemeinsam die Oxyraethylengruppe bedeuten, R2 neben R1 als Phenylrest auch Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten kann.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung sowie pharmaseutische Zubereitungen dieser Verbindungen.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dai?> man entweder
Q.). Verbindungen der allgemeinen Formeln (lla,b) *) fc-eradkoItic odei- v
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BAO OBtGINAL
2H37A4
oder
lib
worin R1 - R2. die obige Bedeutung haben und Y eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, O- oder S-Alkyl- oder einen S-Phenylrest bedeutet, durch Behandlung mit sauren Katalysatoren cyclisiert oder
b) in Verbindungen der allgemeinen Formel III
S Ri
III
in an sich bekannter Weise das Schwefelatom durch Sauerstoff ersetzt.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe II a und II b für die Verfahrensweise a) erfolgt über die Amine der allgemeinen Formel IV
IV welche durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Nitrile V ,
hergestellt werden können. Diese Nitrile der allgemeinen Formel V können beispielsweise durch Alkylierung der entsprechenden Diphenylacetonitrile oder Benzylcyanide VI
VI
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(R1 = H oder Phenyl) durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumamid im indifferenten Lösungsmittel z.B. nach der in Liebigs Annalen Bd. 561 (19^9) Seiten 52 ff beschriebenen Methode (hier als Methode A bezeichnet) hergestellt werden. Die Darstellung von Diphenylacetonitrilen, die in einem der Phenylringe Substituenten tragen, gelingt nach einem Verfahren von T. Kametani et. al. J. Org. Chem. J56, 327 (1971). Dabei werden ortho-Halogenalkoxybenzole mit NaNH„ in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder THF zu den entsprechenden Dehydrobenzolen umgesetzt, die in situ Benzylcyanid addieren und die gewünschten substituierten Derivate ergeben (Methode B). In Tabelle 1 sind die dargestellten Nitrile unter Angabe der angewandten Methode aufgeführt.
Tabelle 1
Nitril Methode Kp. bzw. F.
1-Cyano-l.l-diphenylpropan A 183° C/13 mm
Jl-Cyano-Jj.^-diphenylbut-l-en A 122 - 129°C/O,1 mm
l-Cyano-l.l-diphenyl-3-metHyl-butan A 1*15 - H»7°C/O,3 nun
1-Cyano-l.1-diphenyl-pentan A 168 - 170° C/0,4 mm
1-Cyano-l.1.2-triphenyläthan . A F: 123 - 12^0C
1-Cyano-l,2-diphenyläthylen *) F: 85 - 87°C
3-Äthoxiphenyl-pheny!acetonitril B F: 55° C
l-Cyano-l-(3'-äthoxiphenyl)-l-phenyl- B, A 155 - l6O°C/O,5 mm propan
l-Cyano-l-äthyl-l-O'methoxyphenyl)- A Hl8 - 1520CVO^ mm propan
l-Cyano-l-äthyl-l-(3' ,4 '-methylendioxi- A 138 - 145° CVO,9 mm phenyl)-propan
l-Cyano-l-phenyl-cyclopentan A 90 C/0,5 mm
) nach Ore. Synth. 2_9, 83
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Die so dargestellten Nitrile (V) werden dann beispielsweise in mit Ammoniak gesättigtem Äthanol oder Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator, bei 70 - 120 atü Druck und 100 - 125° C während 8-36 Stunden zu den Aminen (IV) hydriert. Man arbeitet zweckmäßig nach der in Org. Synth. 2J5, 71 (19^3) angegebenen Vorschrift. Die dargestellten Amine (IV) sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Amin
2.2-Diphenylbutylamin 2.2~Diphenylpentylamin 2.2-Diphenyl-4-methyl-pentylamin 2.2-Diphenyl-hexylamin 2.2.3-Triphenyipropylamin 2.3-Diphenylpropylamin 2-(3'-Äthoxiphenyl)-2-phenyläthylamin 2- (3' -Ä'thoxiphenyl) -2-pheny lbuty lamin 2-Äthyl-2-(3l-methoxiphenyl)-butylamin 2-A'thyl-2- (3', ^ f -methylendioxiphenyl)-butylamin
Cyclopentyl-l-phenyl-l-methylamin
Die so erhaltenen Amine IV werden nun nach an sich bekannten Methoden in zum Ringschluß befähigte Derivate der Isocyansäure II a und II b überführt.
Isocyanate werden z.B. ausgehend von den Aminen (IV) mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Essigester oder Chlorbenzol dargestellt. Man folgt zweckmäßigerweise der Vorschrift, angegeben in Org. Synth. Coil. Vol. II, 453 (19*13) oder in Liebigs Ann. Chem. 562, 105, 106 (19^9).
Carbaminsäureester (ila, Y=OR)werden am einfachsten nach einer abgewandelten Methode beschrieben in Org. Synth. Coll. Vol. II, 278 (19^3) hergestellt. In Gegenwart einer Base (z.B. Na2CO-. oder NnOH) wird das Amin mit einem Chlorameisensäureester in einem indifferenten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Chlorbenzol, Essigester
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BAD ORfGfNAL
Fp./ 1820C
.HCl Fp.
.HCl Fp.
.HCl Fp.
.HCl Fp.
.HCl Fp.
.HCl Fp.:
.HCl Fp.:
.HCl Fp.:
.HCl Fp.:
Kp. 'Kp.
.HCl : 191-193OC
: 2O5-2O8°C
193-197°C
188-19O°C
3100C
19^-197°C
165-168°C
173°C
183-184°C
115-120 (0,4 mm)
Fp. :
-5. 2U37U
oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie CCIk, bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Oder man geht von den Isocyanaten (il·b) aus und erwärmt sie mit der berechneten Menge an Alkohol mit oder ohne Zusatz eines indifferenten Lösungsmittels (Benzol, Essigester z. B.)(vgl. J. Am. Chem. Soc. 62, 218 (19^O).
Zur Darstellung der Harnstoffe (ila,Y=NHp) bedient man sich z.B. der Vorschrift in J. Am. Chem. Soc. J51., 1797 (1929). Hierbei wird das Amin (iv) mit Nitroharnstoff in Wasser oder einem Wasser/Alkoholgemisch bei Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen zum Harnstoff umgesetzt. Alkylierte Harnstoffe (Ha5Y=NHR bzw, NRR') werden aus den Isocyanaten (lib) mit einem primären oder sekundären Amin in einem indifferenten Lösungsmittel wie Benzol,Toluol, Chlorbenzol oder einem aliphatischen, chlorierten Kohlenwasserstoff nach R. JH., h32 (1932) dargestellt.
Thiocarbaminsäureester (ila,Y=SR) werden nach der Methode beschrieben in Liebigs Annalen 562, 210.(19*1-9) dargestellt. Bei erhöhter Temperatur wird das Isocyanat (ilb)mit einem Mercaptan im Autoklaven umgesetzt.
Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel II a gehören Carbaminsäureester (Y=O-Alkyl mit 1-4 C-Atomen), O-Phenyl sowie Harnstoffderivate mit Y=N-Alkyl (1-*I C-Atome), N-Phenyl.
Die Umsetzung nach Verfahrensweise a) erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Die Verbindungen der Formeln II a oder II b werden in Gegenwart eines Katalysators mit oder ohne Anwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt. Als Katalysatoren kommen vor allem· wasserfreie oder praktisch wasserfreie Katalysatoren in Betracht z.B. Polyphosphorsäure, Phosphoroxichlorid oder konz. Schwefelsäure oder Lewis-Säuren wie z.B. AlCl,. Al3 Lösungsmittel kommen - sofern sie zur Umsetzung überhaupt verwendet v/erden - indifferente wasserfreie organische Lösungsmittel in Betracht, z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. CCl^ oder Trichloräthylen, ferner CS2 oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die angewandten Temperaturen sind von den eingesetzten Reaktanten abhängig und variieren zwischen -15°C und 15O0C.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III für die Verfahrensweise b) werden ebenfalls nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Als Ausgangsstoffe kommen Verbindungen in Betracht, die den allgemeinen Formeln II a und II b entsprechen, jedoch anstelle des
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Sauerstoffes ein Schwefelatom enthalten, d.h. Isocyansäurederivate entsprechend Formel II b, Harnstoffe und Carbaminsäurederivate entsprechend der Formel II a, worin jeweils anstelle von 0 ein Schwefelatom enthalten ist. Die Herstellung erfolgt analog aus den Aminen der Formel IV.
Die Darstellung der Isothiocyanate erfolgt beispielsweise nach J. Am. Chem. Soc. 81, (1959) Seite 4328.
Die Amine (IV) werden dabei mit CS„ und einer Base (z.B. Triäthylamin) in Gegenwart von Chlorameisensäureestern in Dithiocarbaminsäureester überführt, welche bei einem Überschuß an Base (z.B. Triäthylamin) die entsprechenden Isothiocyanate liefern. Oder man setzt das Amin (IV) oder dessen Hydrochlorid mit Thiophosgen in. Gegenwart einer Base wie Na2CO, oder CaCO-. im wäßrigen Medium um (vgl. Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", Bd. IX, 875 (1955)).
Für die Darstellung von Thiocarbaminsäureestern . geht
man am zweckmäßigsten von den Isothiocyanaten aus, die mit einem Alkohol oder einem Alkoholat zu den gewünschten Verbindungen bei Temperaturen zwischen 20°C und 8O0C ohne Lösungsmittel bzw. das Alkoholat gelöst im entsprechenden Alkohol umsetzt. Diese Methoden sind z.B. in J. Am. Chem, Soc. 21» 581 (1955) oder §5_t 900, (19*13) beschrieben.
* Ebenso lassen sich die Dithiocarbaminsäureester aus den Isothiocyanaten durch Umsetzung mit Mercaptanen gewinnen. Man geht dabei so vor, daß man das Mercaptan in 20-30 % Natronlauge löst und das Senföl zutropfen läßt und anschließend ansäuert,, (vgl. Chem. Abstr. (19IO), 910).
Zur Darstellung der Thioharnstoffe geht man z.B. entweder von dem Amin (IV) aus, das mit Ammoniumrhodanid in Wasser bei Gegenwart einer Mineralsäure (z.B. HCl) bei erhöhter Temperatur zum Thioharnstoff umgesetzt wird (vgl. Arzneimittel Forschg. 2_, 125 (1952)) - man kann auch in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Chlorbenzol, das mit HCl gesättigt ist, arbeiten - oder man setzt das
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Senföl bei Raumtemperatur in wäßriger, alkoholischer Ammoniaklösung zum Thioharnstoff um (vgl. Chem. Ber. 80, 275 (IW)).
Für die Darstellung der N-mono-substituierten Thioharnstoffe folgt man den Angaben in J. Am. Chem. Soc. ^, 1909 (1929), wobei das Amin (IV) mit einem SetüTöl ohne Lösungsmittel oder in Alkohol gelöst unter Rückfluß umgesetzt wird. Für Ν,Ν-disubstituierte Thioharnstoffe wird das Senföl (II b) mit einem sekundären Amin bei 0°C oder unter Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Essigester umgesetzt (vgl. Chem. Ber. 28, 2935 (1895)).
Zur überführung von (III) in (I) nach der Verfahrensweise b) verwendet man an sich bekannte Reaktionen. Geeignet ist die Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, das auch basisch substituiert sein kann, wobei das Thion der Formel III formal in seiner tautomeren Iminoform reagiert. Man arbeitet ggf. in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Aceton oder Methyläthylketon bei erhöhter Temperatur, wobei man eine S-Alkylverbindung erhält, die dann mit Mineralsäure wie"z.B Salzsäure bei erfüllter Temperatir zu (i) entschw'ef elt wird. Man kann auch (ill direkt mit Mineralsäure bei erhöhter Temperatur in (I) überführen. Ferner lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einem Peroxid wie z.B. Na?0„ im alkalischen Medium zu den gewünschten Verbindungen (I) entschwefeln. Daneben lassen sich die ■ 3.4-Dihydro-2H~isochinolin-l-thione auch mit SeO„ in Alkohol bei erhöhter Temperatur zu den Sauerstoffverbindungen oxidieren. Ferner kann man auch mit Hexacyanoferrat-(III) in Äthanol oder mit Silbernitrat in wäßrigem Alkohol die Schwefelverbindungen in die entsprechenden Sauerstoffverbindungen umwandeln (vgl. R. Boudet Bl. /5/j 18, 8H6 (195D).
3,il-Dihydro-2H-isochinolin-l-one, die auch in ^-Stellung substituiert sein können, sind aus J. Chem. Soc. 1956, 2557» dem US-Patent 2 6^7 902 sowie aus dem englischen Patent 721 286 bekannt. Diese -~ bekannten Verbindungen haben zum Teil lokalanüsthotisohe Wirkung.
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2U374A
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der angegebenen Substitution sind dagegen neue Verbindungen mit lipidsenkenden Eigenschaft en.
Als erfindungsgemäße Verbindungen können außer den in den Beispielen genannten vorzugsweise die folgenden hergestellt werden:
4-Phenyl-*l-n-pentyl~3,il-dihydro-2H-isochinolin-l-on ' .iJ-Phenyl-i]-isopropyl-3,ii-dihydro-2H-isochinolin-l-on il-Phenyl-^-sec.butyl-3»i'-dihydro-2H-isochinolin-l-on il-Phenyl-i|-(pentyl-3')-3,i<-dihydro-2H-isochinolin-l-on 1-Phenyl-iJ-(2'-methyl-butyl-l'-)-3,|l-dihydro-2H-isochinolin-l-on iJ-Phenyl-iJ-(3'-methyl-butyl-1')-3,4-dihydro~2H-isochinolin-l-on 4-Phenyl-4-(i-pentyl-2 ')-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on i|-Phenyl-^-(3'-methyl-butyl-21 )-3,i»-dihydro-2H-isochinolin-l-on
i»-(2' ,2'-dimethyl-propyl)-3,2<-dihydro-2H-isochinolin-l-on ^-Cn-hexyl-l· )-3,il-dihydro-2H-isochinolin-l-cn H-Phenyl-ii-(n-hexyl--2' )-3,il-dihydro-2H-isochinolin-l-on ^-Phenyl-^l- (n-hexyl-3')-3,4-dihydro-2H-isochinoiin-l-on ^-Phenyl-^-(2'-methyl-n-pentyl-11 )-3,i|-dihydro-2H-isochinolin-l-on Jj-Phenyl-Jl-O'-methyl-n-pentyl-l1 )-3,i<-dihydro-2H-isochinolin-l-on ^1-Phenyl-it-(2 '-methyl-n-pentyl-3') -3,iJ-dihydro-2H-isochinolin-l-on l|-Phenyl~i4-O!-methyl-n-pentyl~2f )-3,2i-dihydro-2H-isochinolin-l-on ii-Phenyl-i|-(2f ,2'-dimethyl-n-butyl-11 )-3,^-dihydro-2H-ischinolin-1-on
i»-Phenyl-4-(3' ,3 '-dimethyl-n-butyl-1' )-3,'i-dihydro-2H-isochinolin- -1-on
^-Phenyl-i»-(3' ,3 f-dimethyl-n-butyl-2 ' )-3,1<-dihydro-2H-isochinolin- ~l-on
^-Phenyl-^-(2'-äthyl-n"butyl-l')-3,^-dihydro-2H-isochinolin-l-on ^-Spiro-1'-cyclohexano-3,^-dihydro-2H-isochinolin-l-on i|>iJ-Di-(n-propyl)-3,ii-dihydro-2H-isochinolin-l-on ^,i|-Di-isopropyl-3,^~dihydro-2H-isochinolin~l-on i<,^-Di-n-butyl-3,^-dihydro-2H-isochinolin-l-on ^,^-Di-sec.butyl-3,i<-dihydro-2H-isochinolin"l-on
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6-Methoxy-1] ,i<-di-n-propyl-3,1i-dihydro-2H-isochinolin-l-on 6-Methoxy-'l,i<-di-isopropyl-3,1i-dihydro-2H-isochinolin-l-on 6-Methoxy-J< ,^-di-n-butyl-3 ,'4-dihydro-2H~isochinolin-l-on 6-Metboxy-'l,il-di-sec.butyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin~l-on
6,7~Methylendioxy-iJ,1J-di-n-propyl-3,iJ-dihydro-2H~isochinolin-l-on 6,7-Methylendioxy-IJ,1l-di-isopropyl-3>4-dihydro-2H-isochinolin-l-on 6,7-Methylendioxy-4,4-di-n-buty1-3,^-dihydro-2H~isochinolin-1-on 6,7~Methylendioxy-Jl,1l-di-sec.butyl-3,1i-dihydro-2H-isochinolin-l-on
Die 3»^~Dihydro-2H-isochinolin-l-one haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Dazu gehören u.a. eine Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels im Serum. Sie wird im folgenden näher erläutert.
Es ist allgemein anerkannt, daß für die Entstehung coronarer Herzkrankheiten ein erhöhter Blutfettgehalt der wesentlichste Risikofaktor ist. Ganz allgemein sind erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erscheinungen auch anderer Lokalisation, nicht nur im Bereich der Coronargefäße. Für die Prophylaxe und die Therapie von Atherosklerose, insbesondere im Bereich der Herzkranzgefäße, kommt daher der Senkung erhöhter Serumlipide eine außerordentliche Bedeutung zu. Die in der Patentanmeldung angeführten Substanzen sind in der Lage, am Tier normale und erhöhte Serumlipide zu senken und es ist daher anzunehmen, daß sie auch bei der Behandlung und Prophylaxe von menschlichen und tierischen arteriosklerotischen Erkrankungen, insbesondere im Bereich der Coronargefäße, aber auch anderer Gefäßbezirke, von Nutzen sind. Die angeführten Verbindungen erwiesen sich bei einer vergleichsweise außerordentlich niedrigen Toxizität in folgenden.Tiermodellen hypolipidämisch aktiv:
*· Männliche Ratte mit normalem Serumlipidgehalt. Die in den Tabellen angegebenen Werte stellen die Veränderungen der Serumkonzentrationen bestimmter Lipidklassen nach einer einwöchigen Behandlung in verschiedenen dort angeführten täglichen Dosierungen dar;, die Applikation erfolgte
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peroral mit der Schlundsonde in einer Dosierung von 100, 30 und 10 mg/ kg/Tag. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von LAUBER und RICHTERICH und die von Triglyceriden nach der Methode von EGGSTEIN und KREUTZ bestimmt. In den angeführten Beispielen sind die aufgrund der Behandlung mit den Substanzen aufgetretenen Serumlipid-Veränderungen des Serumlipidgehaltes folgendermaßen definiert:
a) Die prozentualen Veränderungen des Nachwertes der behandelten Gruppe bezogen auf den Vorwert der behandelten Gruppe, wobei der Vorwert
- mit 100 % angesetzt wurde und
b) die Veränderungen des Nachwertes der behandelten Gruppe in Beziehung zum Nachwert einer mitlaufenden unbehandelten Kontrollgruppe, wobei die unbehandelte Kontro.llgruppe 100 /S gesetzt wurde. Der Wert vor einem Querstrich stellt also die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, der Wert nach einem Querstrich die prozentuale
Veränderung der Präparatgruppe, bezogen auf eine unbehandelte Kon-
trollgruppe, dar.
2. Die durch Fruktosegaben ausgelöste kohlenhydratinduzierte Hypertriglyceridämie der männlichen Ratten wird durch eine dreitägige Vorbe-
' Handlung mit den angeführten Substanzen gegenüber unbehandelten Kontrollen stark vermindert.
3. Die Substanzen sind in unterschiedlichem Maße in der Lage, den Lipidgehalt der Leber zu verringern. Am Beispiel Nr. 1 wird die prozentuale Verringerung einzelner Lipidklassen in dea Lebern von männ-
. liehen Ratten, bezogen auf unbehandelte Kontrolltiere, angegeben. Die
Substanz wurde an 16 Tagen in einer Dosierung von 30 mg/kg/ Tag peroral appliziort. Die Lebercholesterinsenkung beträgt - 14 %, die Senkung der Leberphosphorlipide -7 %. ·
309810/1058 ΛΛΙΛ<Λ
ORfGINAL INSPECTED
..'j % Veränderung nach 8 c
r		 Serum-
Trialyceride		 Dreien Applikationen an der
ng/kg/Tag		 Serum-
Triqlyceride		 cyRatte mit Serum-
Triqlyceride		 /oVi.-rcindorung dor
KH-induzierten Hyper-
triglyceridämiGrten
r j· ρ _ ^ + r. m; +		 30 ·
mq/kq		 10
mq/kq		 • -1 in 1
mg/kg
LD 50		 p.o. >1000 i
■■■■ 100 -07/-35 30 -37/-10 -20/ 100
mq/kq		 • Ma υ
i.p.		 3348 S
SeisD.
N- ' 		Sorum-
Cholesterin		 -5O/-31 Serum-
Cholesterin		 10 -69 -13 820 »1000
1 -27/-2 -50/-42 -19/-1 -17/-29 Serum-
Cholesterin
7 -6/-8 -43/-39 -12/-8 -8Al 4
j		 -26/-0 -19 -16
8 -1/+5 -45/-16 - 8/+15 -22/-20 · I
I
i		 -20/-36 -13
Q
I * 		-16/-1 -18/+2 - I
i		 -6
I
10		 + 1/+2 -Π/+2 ' +1/-6
309 ί
I
1
i
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JO · OD 1 j-* > K
ils
i OO
ro co
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharma- · koloßisch annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt. Zu diesem Zweck v/erden die aktiven Verbindungen mit an sich bekannten Substanzen vermischt und durch an sich bekannte Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.bI Magneriumkarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiurnstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in- Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Einzeldosis kommen etwa 1 - 200 mg/kg/Tag in Betracht.
Eine besondere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem:
Antidiabetika wie z.B. Glycodiazin, Tolbutamid, Glibenclamid oder Kreislaufmittel im weitersten Sinne, besonders aber Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin und·blutdrucksenkende Stoffe v/ie Reserpin, ö£.-Methyl-Dopa oder Clonidine, andere Lipidsenker wie Clofibrat, Psychοpharmaka wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine.
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21A37AA
Beispiele:
1. i 4-Äthy]-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on α) N-(2,2-Diphenyl-n-butyl)-carbaminsöureäthylester
65,4 g (0,25 Mol) 2,2-Diphenylbutylaminhydrochlorid werden in 650 ml Toluol suspendiert und 71,6 g (0,68 Mol) wasserfreie Soda zugegeben. Unter Rühren tropft man 46,4 g (0,43 Mol) Chlorameisensäureäthylester zu und kocht anschließend 5 Stunden unter Rückfluß. Vom anorganischen Material wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute: 67,1 g (90 % d. Th.) Fp.: 67 - 69° C Kp _ -. 182 - 185°C
b) 4-Äthyl-4-phenyl~3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on
59,4 g (0,2 Mol) N-(2,2-Diphenyl)-butyl-carbaminsäureäthylester wird . in 500 g heiße (130 C) gerührte Polyphosphorsäure so eingetragen, daß die Temperatur zwischen 130 - 140 C bleibt. Man hält die Temperatur für 10 Min. bei 140° C und gießt nach dem Abkühlen auf 70 - 80° C in 2r0 1 Eiswasser. Nach Stehenlassen über Nacht wird das V/asser abdekantiert und der Rückstand zwämal mit Wasser extrahiert. Das nicht gelöste Harz wird in Benzol aufgenommen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende öl wird in ca. 40 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von Impfkristallen zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisieren aus Msthanol wird das Produkt i V. bei 70-75 C getrocknet.
c) 2,2-Diphenylbutylisothiocyanat
Zu einer gerührten Lösung von 92,0 g (0,35 Mol) 2,2-Diphenylbutylaminhydrochlorid in 140 ml trockenem Chloroform werden 107 ml (0,77 Mol) Träthylamin getropft. Bei -10 C läßt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 25,0 ml (0,41 Mol) Schwefelkohlenstoff in 100 ml Chloroform unter Rühren zulaufen und lührt 1 Stunde nach. Dann tropft man bei 0 C eine Lösung von 40,0 ml (0,41 Mol) Chloromeisen-' säureäthylester in 70,0 ml Chloroform innerhalb 30 Minuten zu und
309810/10 58 OFUGiNAL INSPECTED
rührt bei Raumtemperatur ebenfalls eine Stunde nach. Anschließend wird während 15 Minuten eine Lösung von 57,0 ml (0,41 Mol) Triäthylomin in 140 ml Chloroform zugegeben und wiederum 1 Stunde nachgerührt. Nach Zugabe von 420 ml Chloroform erhält man eine klare Lösung, die zweimal mit je 250 ml 5$ager Natronlauge und 5 ?£iger Salzsäure und Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen mit Na9SO. wird i. V. eingedampft und das rohe Isothiocyanat sofort weiter umgesetzt.
Ausbeute: 95,0 g Rohprodukt
d) 4-Äthyl~4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-thion.
95 g rohes 2,2-Diphenylbutylisothiocyanat wird innerhalb 30 Minuten in 500 ml cone. Schwefelsäure unter Rühren und Kühlen eingetragen, wobei die Reak.tionstemperatur nicht über 40 C liegen soll. Man rührt bei Raumtemperatur 1 Stunde nach. Die Reaktionslösung gießt man anschließend in dünnem Strahl auf 5,0 1 Eiswasser und extrahiert das Produkt mit Chloroform. Die Lösung wird mit Na_S0. getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Äthanol angerieben. Man erhält 52 g kristallines Rohprodukt. '__
(Fp.: 108-172 C). Dieses wird anschließend aus Äthanol/Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 41,0 g (44 % d. Th. bez. auf 2.2.-Diphenylbutylaminhydrochlorid) Fp.: 170 - 171° C.
e) 4-Athyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-thion
2,7 g (10 m Mol) 2.2-Diphenylbutylisothiocyanat wird zu einer Suspension von 2,0 g (15 m Mol) Aluminiumchlorid in 3,0 ml Schwefelkohlenstoff bei Raumtemperatur getropft und 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird unter Kühlung 10 rol Wasser zugetropft. Das Produkt wird mit Benzol extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Dor amorphe Rückstand wird mit Essigester verrieben und die Kristalle abgesauyt.
Ausbeute: 0,6 g (?2 % d. Th) Fp.: 170 - 173° C (165° C Sint )
309810/1058
ORJGJNAL INSPECTED
" 15" 2H37U
f) ^-Ä
1,0 g (3,7 m MoI) 2,2-Diphenylbutylisothiocyanat und 1,0 g (7,5 m Mol) Aluminiumchlofid v/erden gut verrieben und 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Man gibt anschließend vorsichtig unter Kühlung Wasser zu, * extrahiert mit Benzol, trocknet und engt ein. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man of15 g (15 % d. Th.). Fp.: 165 - 170° C Sint.)
g) Die so gewonnenm3.4-Dihydro-2H-isochinolin-l-thione werden nach 6 b zum 4-Äthyl-4-phenyl-3,4~dihydro-2H-isochinolin-l~on umgesetzt.
h) 2,2-Diphenylbutylisocyanat
26,2 g (0,1 Mol) 2,2-Diphenylbutylaminohydrochlorid werden in 200 ml 1 m-Lösung von Phosgen in Toluol eingetragen und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom Unlöslichen abgetrennt, i. V. eingedampft und destilliert.
Ausbeute: 17,8 g (71 % d.-Th.) Kpn .: 123 - 127° C
V1 I
5,0 g (20 m Mol) 2,2-Diphenylbutylisocyanat werden zu einer Suspension von 2,9 g (22 m Mol) Aluminiumchlorid in 20 ml 1,2-Dichloöthan unter Rühren innerhalb 15 Minuten zugetropft und die Temperatur dabei unter 30 C gehalten. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach und versetzt anschließend vorsichtig mit 30 ml V.'asser. Nach Zugabe von 20 ml Dichloräthan wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, vom.Ungelösten abfiltriert und das Lösungsmiitel abgedampft. Man erhält Kristalle: aus wenig Methanol.
Ausbeute: 2,3 g (46 % d. Th) Fp.: 116 - 119 C (112 C Sint.)
:-■ U (i V- 1 ί / 1 (J 5 8 ORIGINAL INSPECTED
" 16 " 2H3744
2. 4-Phenyl-4-propyl»3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on
α) N-(2,2-Diphenylpentyl)carbaminsäureäthylester Umsetzung analog 1 α aus 2,2-Diphenylpentylamin
, Ausbeute: 85 % d. Th. Fp.: 84-86° C (82° C Sint.)
b) 4-Phenyl-4-propyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on
Umsetzung analog 1 b aus N-(2,2-Diphenylpentyl) carbaminsäurecithyl· ester.
Ausbeute: 65 % d. Th. Fp.: 160 - 163° C (155°C Sint.)
3. 4-Butyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin~1-on
a) N-(2/2-Diphenyl-hexyl)carbaminsäureäthylester Umsetzung analog 1 α aus 2,2-Diphenylhexylamin
Ausbeute: 91 % d. Th. Fp;:132 - 134° C
b) 4-Butyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on
Umsetzung analog 1 b aus N-(2,2-Diphenyl-hexyl)carbaminsäurecithyl- t ester
Ausbeute: 52 % d. Th. - Fp.: 119 - 122° C (112° C Sint.)
4. 4-Isobutyl-4-phenyl~3,4-dihydro-2H-isochinoliri-1~on
a) N-(2.2-Diphcnyl-4-methyl-pentyl)carbaminsäureäthylester Umsetzung analog 1 α aus 2.2-Diphenyl-4-methylpentylamin. Die Verbindung wird roh zum Ringschluß eingesetzt.
3 0 9 8 1 0/1058
ORIGINAL !NSPEC1TEO
" *"~
b) 4~Isobutyl-4-phenyl-3.4-dihydro-2H-isochinolin-l-on Umsetzung analog 1 b aus rohem N-(2.2-Diphenyl-4-methyi pentyl/carbaminsäureäthylester)
Ausbeute: 15 % d. Th. bezogen auf das Ausgangsamin. Fp.: 137 - 140° C (132° C Sint.)
5. 4-Benzyl~4-phenyl-3<.4-dihydro-2H-isochinolin-1 -on
ο) N-(2.2.3-Tr.i phenyl-propyl)-c α rbamin säureäthyl ester Umsetzung analog 1 α aus 2.2.3-Triphenylpropylamin
Ausbeute: 58 % d. Th. Fp.: 145 - 148° C
b) 4-Benzyl-4-phenyl-3.4-dihydro-2H--isochinolin-l-on
Umsetzung analog 1 b aus N-(2.2.3-Triphenyl-propyl)-carbaminsöureäthylester
,Ausbeute: 10 % d. Th. Fp.: 149° C
6. 6-Äthoxi-4-phenyl-3.4-dihydro-2H-isochinolin-1 -on α) 6-Äthoxi-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion
Umsetzungen analog 1 c und anschließend 1 d aus 2-(3'-Äthoxiphenyl)· 2-phenyläthylamin
Ausbeute: 30 % d. Th. bez. auf das Ausgangsamin. Fp.: 175 - 176 C
b) 6-A*thoxi-4-phenyl-3.4-dihydro-2H-isochinolin-l-on
5,7 g (0,02 Mol) 6-Äthoxi-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-thion werden zusammen mit 5,42 g (0,04 Mol) Ν,Ν-Diäthylaminoäthylchlorid in 100 ml Toluol 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Die erkaltete Lösung extrahiert inen mit V/asser und anschließend mit 2 η HCl. Die saure wäßrige
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2U37U Ar
Phase wird mit cone. NFL-Lösung alkalisch gestellt und mit
form extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der Chloroformlösung hinterbleibt ein Öl, das mit 10OmL 2n HCl 3 Stunden am Rückfluß gekocht wird. Das hierbei abgeschiedene Öl wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlö-sung neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Umkristallisieren aus Isopropyläther.
Ausbeute: 3,8 g (d. s. 70 % d. Th.) Fp.: 174° C
7. 6-Äthoxi-4-äthyl-4-phenyl-3.4-dihydro-2H-isochinolin-1 -on
a) o-Äthoxi-4-äthyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion " Umsetzungen analog 1 c und anschließend 1 d aus 2-(3'-Äthoxiphenyl) -2-phenyl-butylamin
Ausbeute: 36 % d. Th. bez. auf das Ausgangsamin. Fp.: 184 C
b) o-Äthoxi^i—äthyl-^-phenyl-S^-dihydro^H-isochinolin-i -on
Umsetzung analog 6 b aus 6-Äthoxi-4-äthyl-4-phenyl-3/4-dihydro-
2H-isochinolin-1-thion
Ausbeute: 72 % d. Th. Fp.: 148,5° C
8. 4-Benzyl--3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on
a) N-(2,3-Diphenylpropyl)-carbaminsäureäthylester . Umsetzung analog 1 α aus 2,3-Diphenylpropylamin
Ausbeute: 91 % d. Th. Kp. 9: 190 - 193° C
b) 4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on
Umsetzung analog 1 b aus N-(2,3-Diphenyl-propyl)-carbaminsäurcüthyl-
■ ester
Ausbeute: 47 % d. Th. Fp.: 123 - 124° C
309810/1058 ORIGINAL INSPECTED
2H37U
9. 4,4-Diäthyl-6-methoxi-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on
α) N- [_2—Äthyl—2— (3'methoxyphenyl)-butyl]-ca rbaminsäureäthylester Umsetzung analog 1 α aus 2~Äthyl-2-(3'-methoxyphenyl)-butylarnin
Ausbeute: 95 % ά. Th. Fp.: 69 - 70° C
b) 4,4-Diäthyl-6-methoxi-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l -on
300 g (1,08 Mol) N-[2-Äthyl-2-(3'-fliethoxiphenyl)-buty3 -carbaminsäureäthylester werden in 2,2 1 Phosphoroxichlorid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Überschüssiges Phosphorxichlorid wird i. V. abgezogen und der Rückstand auf Eiswasser gegossen. Mit cone. Natronlauge wird alkulisch gestellt. Das Produkt wird mit Benzol, ausgeschüttelt, mit V.'asser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 124,6 g (50 %"d. Th.) Fp.: 130 - 132° C
10. 4,4-Diäthyl-6/7-methylendioxi-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1 -on
a) N- L 2-Äthyl-2-(3' /4'-methylendioxiphenyl)-butyl] -carbaminsciureäthylester
Umsetzung nach 1 α aus 2-Äthyl-2-(3"^'-methylendioxiphenylj-butylomin
Ausbeute: 89 % d. Th. Kp.n .: 183 - 185° C
U,4
b) 4/4-Diäthyl-6,7-methylendioxi-3,4-dihydro-2H-isochinolin~1-on Umsetzung analog 9 b aus N-[ 2-Äthyl-2-(3',4'-methylendicxiphenyl)-butyJT] -carbaminsäureäthylester
Ausbeute: 61 Jg d. Th. Fp.: 169° C
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2U37U
iv
4-Spiro-(1'-cyclopentano)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on
a) 4-Spiro-(i '-cyclopentano)-3,4-dihydro-2H-i.sochinolin-l-thion Umsetzungen analog 1 c und 1 d aus Cyclopentyl-1-phenyl-1-methylamin
Ausbeute: 39 % d. Th. bez. auf das Ausgangsamin. Fp.: 112° C
b) 4-Spiro-(l'-cyclopentano)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on
6,8 g (0,031 Mol) 4-Spiro-(i'-cyclopentano)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion werden zusammen mit 21,6 g (0,16 Mol) Ν,Ν-Diäthyleaniinoa'thyichlorid und 4,3 g (0,031 Mol) Kaliumcarbonat in 50 ml Methylöthylketon 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man extrahiert mit 1 η HCl, stellt mit cone. Nl-L-Lösung alkalisch und extrahiert die freie Base
ο -
mit Chloroform. Die organische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das verbleibende Öl wird 3 Stunden mit 100 ml 2 η HCl unter Rückfluß gekocht. Das abgeschiedene Öl nimmt man in Chloroform auf, wäscht neutral, trocknet und engt ein. Umkristallisieren ous Isopropyläther.
"Ausbeute:' 2,7 "g "(dTT. 42'.'% dTTh.T" FpT: 102° C
c) 4-Spiro-(i'-cyclopentano)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on
•4,3 g (0,02 Mol) 4-Spiro-(V-cyclopentano)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion werden zusammen mit 21,3 g (0,15 Mol) Methyljodid in 150 ml Toluol 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt ein, verseht mit 100 ml 2 η HCl und kocht weitere 3 Stunden am Rückfluß. Das abgeschiedene Rohprodukt wird in Chloroform aufgenommen, die Losung neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 2,9 g (d. s. 71 % d, Th.) Fp.: 102° C
309810/1058 ORIGINAL INSPECTED
21A374A
d) 4-Spiro-(l'-cyclopentano)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on
4,3 g (0,02 Mol) 4-Spiro-(l'-cyclopentGno)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion werden mit 50 ml halbkonzentrierter Salzsaure 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man nimmt in Chloroform auf und wäscht die organische Phase einmal mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit V/asser, trocknet und engt ein.
Ausbeute: 2,1 g (d. s. 51 % d. Th.) Fp.: 102° C
e) 4-Spiro-(l '-cyclopentan.o)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l~on
4,3 g (0,02 Mol) 4-Spiro-(ll-cyclopentano)-3/4-dihydro-2H-isochinolin-1-on werden in 50 ml Äthnol gelöst und 1,1 g (0,01 Mol) Selendioxid zugegeben. Man kochte 4 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert vom Ungelösten ab und engt ein.
Ausbeute: 3,6 g (d. s. 87 % d. Th.) Fp.: 101 - 102° C
3Ü9810/1058 ORIGINAL INSPECTED

Claims (9)

  1. Patentansprüche :
    worin R1 und FL jeweils gleiche Alkylreste mit 1 bis H C-Atomen, oder R. einen Phenylalkylrest mit 7 oder 8 C-Atomen und R2 gleichzeitig Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, oder R^ einen Phenylrest und R„ gleichzeitig einen Alkylrest mit 2 bis 6 C-Atomen bedeuten, wobei R. und R? auch, gemeinsam mit dem C-Atom in 4-Stellung, einen gesättigten, carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, R, Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 C-Atomen und Rj, Wasserstoff oder gemeinsam mit R, die 6,7-Oxymethylengruppe bedeuten, wobei, falls R, Alkoxy bzw. R, und R1. gemeinsam die Oxymethylengruppe'bedeuten, Rp neben R. als Phenylrest auch Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten kann.
  2. 2. 4-A'thyl-4-phenyl-3,i<-dihydro-2H-isochinolin-l-on
  3. 3. 4-Isobutyl-4-phenyl-3,il-dihydro-2H-isochinolin-l-on
  4. h. 4-ßenzyl-4-phenyl-3,il-dihydro-2H-isochinolin-l-on
  5. 5. H, 4-Diäthyl-ß ,7-methylendioxi-3,4-dihydro-2H-isochinolin--l-on
  6. 6. 4~Spiro-(lfcyclopentano)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on
  7. 7· Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-2H-isochinolin-l-ohen
    "NII
    der allgemeinen Formel
    309810/1058
    -23- 2U374A
    worin R1 und Rp jeweils gleiche Alkylreste mit 1 bis '4 C-Atomen, oder R1 einen Phenylalkylrest mit 7 oder 8 C-Atomen und R„ gleichzeitig Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, oder R. einen Phenylrest und Rp gleichzeitig einen gsEdkafcifijan. oder verawed^t αϊ Alkyl rest mit 2-6 G-Atomen bocbuten,>»bei R1 mi P auch, gemeinsam mit dem C-Atom in k-Stellung, einen gesättigten, carbocyclischen 5~ oder 6-gliedrigen Ring bilden können, R, Wasserstoff oder eine Alkoxy gruppe mit 1 - 1I C-Atomen und Rj. Wasserstoff oder gemeinsam mit R, die 6,7-Oxymethylengruppe bedeuten, wobei, falls R, Alkoxy bzw. R7 und Rj. gemeinsam die Oxymethylengruppe bedeuten, Rp neben R. als Phenylrest auch Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) Verbindungen der allgemeinen Formeln
    Ha · "1 2 Hb
    worin R1 - Rj, die obige Bedeutung haben und Y eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, 0- oder S-Alkyl- oder einen S-Phenylrest bedeutet, durch Behandlung mit sauren Katalysatoren cyclisiert oder
    b) in Verbindungen der allgemeinen Formel III
    III
    in an sich bekannter Weise das Schwefelatom durch Sauerstoff ersetzt.
    309810/ 1058
    2U37U
  8. 8. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen mit lipidsenkender Wirkung dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutischen Trägern oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitungen mit lipidsenkender ■ Wirkung gekennzeichnet durch einen Gehalt- an einer Verbindung gemäß Anspruch 1. ■
    3 0 9 8 1 Ü / 1 0 b 8
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