DE2139687C2

DE2139687C2 - Verwendung von Verbindungen bei der Steigerung des Blutdruckes

Info

Publication number: DE2139687C2
Application number: DE19712139687
Authority: DE
Inventors: Franz Dr. 6700 Ludwigshafen Reicheneder; Rudolf 6703 Limburgerhof Kropp; August Dr. 6700 Ludwigshafen Amann; Hubert Prof. Dr. 6703 Limburgerhof Giertz; Jörg Dr. 6806 Viernheim Schuster
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1971-08-07
Filing date: 1971-08-07
Publication date: 1985-01-24
Also published as: ZA725359B; DE2139687A1; FR2150745B1; FR2150745A1; GB1406061A; GB1406062A; BE787275A

Description

Es sind viele chemische Verbindungen als Wirkstoff in p. o. applizlerbaren blutdrucksteigenden Mitteln bekannt. Jedoch werden diese Verbindungen im allgemeinen nur schlecht aus dem Darm resorbiert; sie haben daher nur eine unzuverlässige und meist nur kurzdauernde Wirkung. Es besteht also ein Bedarf an Kritteln, bei denen eine gute Resorption aus dem Magen-Darmtrakt mit langer Wirkungsdauer und guter therapeutischer Breite verbunden ist.

Es wurde nun gefunden, daß eine Blutdrucksteigerung hervorgerufen wird, wenn man Verbindungen mit dem Kation der Formel

OR

R = Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

30 (R=Methyl) ist bei Hund, Kaninchen, Katze, Ratte und Maus hervorragend. Am niedrigsten liegt er beim Hund mit etwa 75. Vom Hund werden 25 mg/kg/Tag über 90 Tage ohne wesentliche Schädigungen vertragen. Die Schwellendosis bei Hund und Katze liegt unter 0,1 mg/kg intravenös und 1 mg/kg per os. Ergebnisse von Vergleichsversuchen sind am Ende der Beschreibung niedergelegt.

Die therapeutische Dosis beim Menschen beträgt etwa 20 mg bei zwei- bis dreimaliger täglicher Gabe. Einmalige höhere Mengen, zum Beispiel 70 mg, werden ohne Nebenwirkungen vertragen. Die aniithypotonische Wirkung kann auch von einer guten Wirkung gegen Migräne begleitet sein.

Die Verbindungen eignen sich auch für Kombinationen mit anderen Wirkstoffen, zum Beispiel Coffein oder Analgctica.

Als pharmazeutische Mittel mit den beschriebenen Wirkstoffen kommen die üblicher. ZubereUungsfcrrnen für perorale Applikation in Betracht, nämlich Tabletten, Dragees, Pulver, Tropfen.

Zwar ist in der Offenlegungsschiift 19 12 941 für das Methosulfat der Methoxyverbindung eine antidepressive Wirkung angegeben, jedoch war daraus nicht die Eignung für die Indikation gemäß vorliegender Erfindung abzuleiten.

Die Verbindungen, die stabil und wasserlöslich sind, kann man nach den Angaben in der Offenlegungsschiift 19 12 941 erhalten, indem man Pyridazone der Formel

NH₂

35

40

45

50

verwendet. Sie ist beim Menschen langdauernd, aber beispielsweise im Vergleich zu Ergotamin mit weniger nachteiligen Nebenwirkungen verbunden.

Die Verbindungen üben eine sympathlcomimetlsche Wirkung aus, die bei Anwendung sehr hoher Dosen von einer sympathicolytlschen Komponente begleitet Ist. Sie sind aus dem Magen-Darmtrakt sehr viel besser resorbierbar als bekannte Mittel. Das Verhältnis der *>o p. o. zur I. v. wirksamen Dosis Ist nach eigenen Untersuchungen sehr viel kleiner als beispielsweise beim EtIlefrln oder beim Norfenefrin. Die schlechte Resorbierbarkelt gilt auch für andere blutdrucksteigernde Sympathlcomimetlca z. B. Oxedrln (vgl. Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie von Kuschlnsky und Lullmann).

Der therapeutische Index (Verhältnis der tödlichen zur minimal wirksamen Dosis) der Verbindung

mit den entsprechenden Alkylierungsmitteln umsetzt, zum Beispiel mit Dialkylsulfat, Ary!sulfonsäureester und Triäthyloxonlumtetrafluoborat. Für die Einführung der Anionen in diese Verbindungen kommen außerdem Säuren in Betracht, die in den üblichen Anwendungsdosen therapeutisch unschädliche Ionen ergeben, zum Beispiel die Anionen der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Fluoborsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure. Anstelle der anorganischen Säuren kommen auch organische Säuren in Betracht, wie aliphatlsche Mono-, Dl- oder Tricarbonsäuren. Als Beispiele selen genannt Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Propionsäure, Glykol-, Milch-, Wein-, Brenztrauben-, Zitronensäure, Oxal-, Malon-, Bemstelnsäuren, Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Glutaminsäure. Auch aromatische Säuren, Benzoesäure, Salicylsäure, Amlnobenzoesäure sind beispielsweise zu nennen sowie heterocyclische Säuren, wie Nikotinsäure.

Welche Wirkung beispielsweise bei Verwendung des Methosulfats der Methoxyv srblndung (Im folgenden Substanz genannt) ausgeübt wird, zeigen folgende Ergebnisse von Verglelchsversuchen:

1. Wirkung auf den Blutdruck von Katzen in Hexobarbltalnarkose bei Intravenöser Applikation.

Dazu erhielten Katzen von 1,3 bis 3,7 kg Körperge-. wicht 200 mg/kg Hexobarbital-Natrium subcutan. Sie atmeten spontan. Die Messung des mittleren Blutdrucks erfolgte über Statham-Transducer aus der A. femoralis. Die Injektionen der in NaClphysiol. gelösten Substanzen erfolgten la die V. saphena. Als Vergleichssubstanz dieme das als Antihypotonlcum bekannte Sympathomimetlcum Etllefrin und das Mutterkomalkaloid Ergotamintartrat.

Der arterielle Blutdruck wild durch die Substanz dosisabhängig und langanhalter.d gesteigert (Tab. 1 a). Die Wirkung setzt rasch ein. Sie erreicht je nach Dosis innerhalb von 0,9 bis 6 min das Maximum und fallt - wenn man die Zeit des is Abfalls vom Maximum bis zum halben Maximalwert als Maß für die Wirkungsdauer verwendet — dosisabhäa^lg Innerhalb von 4 bis 50 min wieder auf den hsibsn Maximalwert ab. Etilefrin {Tab. 1 b) bewirkt Im Vergleich dazu in kleinen Dosen einen kurzdauernden Blutdruckanstieg. Der Druck fällt nach raschem Einsetzen der Wirkung schon innerhalb von 1,3 bis 1,7 mla wieder auf das halbe Maximum ab. Die Wirkung hält damit wesentlich kürzere Zeit an als bei der Substanz. ²^

Ergotamin (Tab. 1 c) steigert den Blutdruck in kleinen Dosen. Die Wirkung hält lange an. Die maximal erreichbare Steigerung 1st mit 31% deutlich kleiner als M der Substanz (73%). Die der maximal wirksamen Dosis (0.032 mg/kg) folgende Dosis (0,064 mg/xg) führt bereits zum Tod der Versuchstiere. Daraus ergibt sich fin kJsiner Sicherheitsabstand zwischen wirksamen unü toxischen Dosen. Das läßt sich bei einem Vergleich aequiefflzienter Dosen der Substanz und von Ergotamin verdeutlichen. 0,008 mg/kg Ergotamin bewirken eine Drucksteigerung von 27%. Die maximal tolerierte Dosis (0,032 mg/kg) 1st nur viermal größer. Die gleiche Drucksteigerung wird mit 0,08 mg/kg der Substanz erzielt. Hier 1st die höchste getestete un·* gut tolerierte Dosis (1,28 mg/kg) 16 mal höher. Wirkung auf den Blutdruck von Katzen In Hexobarbltalnarkose bei enteraler Applikation. In einer weiteren Versuchsserie an Katzen wurde die für die pharmakotherapeutlsche Anwendung besonders wichtige blutdrucksteigernde Wirkung bei enteraler Applikation untersucht und mit der bei parenteraler Gabe verglichen. Die Tiere Im Gewicht von 1,5 bis 4,6 kg wurden mit Hexobarbltai-Natrlum (200 mg/kg i. m.) narkotisiert. Die so Blutdruckmessung erfolgte wie oben angegeben. Die Applikationen erfolgten in die V. brachlalls oder in das Duodenum. Aus den linearen Beziehungen zwischen den Dosenlogarithmen und der relativen Steigerung des mittleren arteriellen Drucks wurden als ED 20% die Dosen berechnet, die den Blutdruck um 20% erhöhen. Der Quotient aus den ED 20% bei Intravenöser und bei intraduodenaler Applikation ist ein Maß für die enterale Wirksamkeit der untersuchten Substanzen (Tab. 2). Die enterale Wirksamkeit der Substanz ist mit 0,15 10- bzw. 15 mal größer als die der bekannten Antlhypotonlca Etllefrin (0,010) und Norfenefrln (0,015), die als Referenzsubstanzen dienten. Daraus folgt, daß die Substanz bei der klinisch üblichen oralen Applikation besser verfügbar Ist und somit eine größere Wirkungssicherheit besitzt.

Tabelle 1

Blutdrucksteigernde Wirkung an der mit Hexobarbltal narkotisierten Katze Applikation: Intravenös

a) Substanz

Dosis	Blutdrucksteigerung	4,7	Wirkungsdauer min	B	±	1,8
mg/kg		4,3	A	4,1	±	16
	Δ%	14	0,49 ± 0,21	28	±	11
0,08	27 ±	9,5	0,54 ± 0,17	36	±	18
0,16	33 ±	1 1 J. X	0,39 ± 0,049	50	-4-	1 1
0,32	53 ±		0,61 ± 0,077	32
0,64	66 ±	1,2 ±0,41
1 TO	"71 -U

6 bis 10 Tiere/Dosis. Zelt bis zum Erreichen des halbmaximalen Wirkungsanstiegs (A) bzw. des Abfalls der Wirkung vom Maximum bis zum halben Maximalwert (B).
Etilefrin

Dosis	Biutdrucksteigerung	Wirkungsdauer min	B	Wirkungsdauer min	B	±0,21
mg/kg		A	1,3	A	13	±0,21
	Δ%	0,19 ± 0,04	1,1	0,26 ± 0,05	8,4	±0,22
0,002	13 ± 1,2	0,16 ±0,015	1,7	0,51 ± 0,09	16	±0,27
0,004	20 ± 4,3	0,20 ± 0,036	1,9	0,69 ± 0,34	12	±0,16
0,008	32 ± 5,6	0,15 ±0,016	1,7	0,4 ±0,05	24	±0,21
0,016	33+3,1	0,16 ± 0,02	1,7	0,4 ±0,04		±0,21
0,032	47 ±5,8	0,18 ± 0,028	1,7
0,064	51 ±4,0	0,24 ± 0,02
0,128	76 ± 9,7
4 bis	10 Tiere/Dosis
c) Ergotamlntarirat	Blutdrurksteigerung
Dosis		± 0,52
mg/kg	Δ%	± 1,4
	12 ± 1,9	± 4,8
0,002	22 ± 3,7	± 3,8
0,004	27 ± 4,3	±11
0,008	29 ± 6,0
0,016	31 ±7,3
0,032	7 Tlere/Dosls
4 bis

Tabelle 2

Blutdrucksteigemde Wirkung an der Katze bei intravenöser und !ntraduodenaler Applikation

	ED 20% mg/kg i. v. i. d.	0,31	Enterale Wirksamkeit¹)
Substanz	0,047	0,41	0,15
Etilefrin	0,0039	0,37	0,010
Norfenefrin	0,0054		0,015
fcD 20% i. v.
'' ED 20% i. d.

IO

15

20

25

30

35

40

45

M)

Claims

Patentanspruch:

Verwendung einer Verbindung mit dem Kation der Formel .

OR

R. = Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
bei der Steigerung des Blutdruckes.

20