DE2135856A1

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Publication number: DE2135856A1
Application number: DE19712135856
Authority: DE
Priority date: 1970-07-21
Filing date: 1971-07-17
Publication date: 1972-01-27
Also published as: FR2100936B1; FR2100936A1; CA964192A

Description

lTE 21 358 OO

DR.-ING. VON! KREISLER DR.-ING. SCHDNWALD DR.-ING. TM. McYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 16.7.1971 AvK/Ax/Hz

Έηάο Laboratories Inc.

Langwirkendes Antagonistpräparat gegen Narcotica und Rauschgifte · *

Die Erfindung: betrifft die bekannten Antagonisten von Narcotica und Rauschgiften, nämlich N-Allyl^jS-dihydro-l^-hydroxynormorphinon und K-(Cyclopropylitiethyl)-7,B-dihydro-14-hydroxynormorphinon. Die erstgenannte Verbindung wird nachstehend zuv.^reilen mit ihrem Sammelbegriff, "ilaloxon'¹ bezeichnen.

Naloxon und gewisse Salze von Ilaloxon v/erden in der USA-Patentschrift J5 25^ o83 als wirksame Norcotica und Antagonist er. von Rauschgiften bezeichnet. Ein Bericht von Fink und Mitarbeitern "Maloxorie in Heroin Dependence", Clinical Pharmacology and Therapeutics, Jahrgarg O₁IIr. 5, Seite 563 bis b7^v (19^3) bestätigt, dass Naloxon ein sehr wirksamer Antagonist ist, der verhältnismässig frei von unangenehmen liebenwirkungen ist. Die Verfasser stellen jedoch fest, dass die antagonistische Wirkung von Naloxon vorhältnismässig kurz ist, und ziehen die folgende Schlussfolgerung:

Die kurze Wirkungsdauer kann eine erns'.e 2eschräi:!-:ur.j darstellen. Weitere Erprobungen des Behandlungsrr.odells mit Antagonisten von Rauschgiften

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BAD ORKälNAL

sind notwendig, und Kaloxon ist das beste verfügbare i-'edikar/.ent für solche U.;''ercuchur_~eri, jocioc-'. kann die Erfindungsgabe des Pharmakochemikers Verbindungen mit längerer Wirkungsdauer und gleicher Wirksamkeit und Sicherheit schaffen.

In der USA-Patentschrift 3 322 95o werden N-(Cyclopropylmethyl)-7,8-dihydro-l4-hydroxynormorphinon und gewisse Salze dieser Verbindung beschrieben. Diese Verbindung ist ebenfalls ein hochwirksamer Antagonist von Narcotica und Rauschgiften, hat jedoch ebenso wie Naloxon den Nachteil einer verbaltnismässig kurzen Wirkungsdauer.

Gegenstand der Erfindung sind injizierbare, langwirkende Narcotica-Rausengift-Antagonisten enthaltende Arzneimittelzubereitungen, die Di-(N-allyl-7,8-dihydro-l4-hydroxynortnorphinon)-parnoat (nachstehend zuweilen als Dinaloxenpamoat bezeichnet) oder Di/~H-(cyclopropylrrethyl)-7,3-dihydro-l^- hydroxy:iorr.orphlnor>7pä:noat ⁱⁿ einem für die parenterale Verabreichung geeigneten öl suspendiert enthalten.

Ss wurde gefunden, dass die Suspensionen gemäcs der Erfindung eine überraschend längere V.'irlcmgsdauer aufweisen. C'lelch-" zeitig haben die Suspensionen die erwünschten Eigenschaften der hohen Wirksamkeit, des schnellen V/ir-kungseinsatzes, einer geringen Toxizität und des Fehlens störender und u.riar:;;er;ch".or Nebenwirkungen.

Dinaloxonparnoat ist ein geruchloses, leicht gelblichlohfar'oeries Pulver mit der Druttoformel

In fj »ΐΛ \ . c ir r-, \

1° 2Γ A 2 23"'1¹^ ' und der Strukturformol

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BAD ORK3IM/J-

COOH

Dinaloxonpamoat wird durch Mischen von Naloxonhydrochlorid mit Dinatriumpanoat im Kolverhältnis von 2:1 in wässriger Lösung hergestellt. Das verhältnismäßig unlösliche Dinaloxonpaiaoat wird ausgefällt, abfiltriert, durch Umkri-Btallisation aus Äthanol oder einen anderen geeigneten Lösungsmittel gereinigt und getrocknet. Das Produkt r.u3 nicht wasserfrei sein. Es enthält im allgemeinen wenigstens 1 Hol Vi'ascer und kann bis etwa 10 Gew.-^ gebundenes oder nicht gebundenes Wasser und/cder gebundenes oder nicht gebundenes Lösungsr.ittel enthalten. Dinaloxonpancar kann nach dem folgenden speziellen Verfahren hergestellt werden:

Einer Lösung von 9»6 g (0,024 L'.ol) Naloxonhydrochloridmonohydrat in etwa 100 ml Wasser wird eine Lösung von 5»4- 6 (0,012 Mol) Dinatriumpamoatn»onohydrat im gleichen Y/asservolumen langsam unter Rühren zugesetzt. Die fast augenblicklich gebildete Fällung wird etwa 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel v/ird abfiltriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute 12 n. Durch Umkristallisation aus 300 ml siedendem Äthanol werden 8 g Produkt erhalten, das sich nach 3-stündiger Trocknung bei 80 C in einem Vakuum-V/ärneschrank bei 198 bis 225⁰C zersetzt.

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i-^N-(eyelopropylmethyl)-7»8-dihydro-14—hydroxynormorphi nön7pamoat ist ein geruchloses, leder- oder sandfarbenes Pulver, das die Bruttoformel (020^2^04)2. Ο und die folgende Strukturformel hat:

CH₂-O

^COOH

Di-_i^-(cyclopropylmethyl)-7_i8-dihydro-14-hydroxynorniorphinon7pamoat wird in ähnlicher Weise wie Dinaloxonpamoat hergestellt und kann ebenso wie Dinaloxonpamoat bis zu etwa 10 Gevr.-% gebundenes oder nicht gebundenes Wasser und/ oder Lösungsmittel enthalten. Dieses Salz kann nach einem speziellen Verfahren wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 5i7 S (0»015 *"°l) N-(Cyclopropylmethyl)-7,8-dihydro-IA—hydroxynormorphinonhydroChlorid in etwa 100 ml Wasser gibt man langsam unter Rühren eine Lösung von 2»4- g (0,0075 Mol) Dinatriumpamoatmonohydrat im gleichen Wasservolumen. Man rührt die gebildete Fällung etwa 1 Stunde, filtriert und wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet. Ausbeute 7>2 g. Durch Umkristallisation aus Äthanol werden 6,1 g in zwei Ausbeuten erhalten, die vereinigt und 5 Stunden bei 100°0 in einem Vakuum-Wärmeschrank getrocknet werden, wobei ein Material erhalten wird, das sich bei 200 bis 207°C zersetzt.

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Als ülraediiim für Suspensionen gemäß der Erfindung können "beliebige Pflanzenöle verwendet werden, die sich für die parenterale Verabreichung eignen. Geeignete Pflanzenöle sind beispielsweise Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl und Baumwollsaatöl.

Zur Bildung stabiler Suspensionen wird ein viskositätssteigerndes Mittel dem Pflanzenöl zugesetzt. Als viskositätssteigernde Mittel eignen sich die Fettsäuresalze von Aluminium, insbesondere solche, die 7 bis 25 C-Atome enthalten. Besonders bevorzugt wird Aluminiummonostearat. Das Aluminiummonostearat oder sonstige viskositätssteigernde Mittel wird im allgemeinen in einer Menge von 0,1 bis 5»0 Gew.-Teilen pro 100 Raumteile öl, vorzugsweise 1,0 bis 4-,O Gew.-Teilen pro 100 Raumteile öl, verwendet.

Das viskositätssteigernde Mittel wird dem Pflanzenöl zugesetzt, während in dem zur Bildung eines stabilen Pflanzenölgels erforderlichen Maße gerührt und erhitzt wird. Beispielsweise kann ein Aluminiummonostearatgel wie folgt hergestellt werden: Aluminiummonostearat wird in einem geeigneten Pflanzenöl suspendiert. Unter ständigem Rühren wird bis zum Erreichen einer Temperatur von 85 bis 90⁰G erhitzt. Diese Temperatur wird erreicht, indem die Temperatur mit einer Geschwindigkeit von 5°CAiinute erhöht wird. Die Temperatur von 85 bis 90°C wird 30 bis 45 Minuten aufrechterhalten, um das Wasser aus dem System zu entfernen. Anschließend wird weiter erhitzt, jedoch mit verringerter Geschwindigkeit von 2 bis 3°G/Minute, bis eine Temperatur von 125°0 erreicht ist. Das gebildete Gel v/ird stabilisiert, indem 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt wird. Durch Anwendung dieses Verfahrens können Gele von Pflanzenölen bei Temperaturen zwischen 125 "und 15O°C hergestellt werden.

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Dem Gel des Pflanzenöls kann gegebenenfalls ein Konservierungsmittel in einer !.'!enge, die Im allgemeinen in Injektionspräparaten verwendet wird, d.h. in einer Menge von etv/a 0,05 bis 0,5 Gew.-Teilen pro 100 Raumteile des Öls, zugesetzt werden. Bevorzugt v/erden die Parabene in Kombinationen, die im allgemeinen in parenteral zu verabreichenden Zubereitungen verwendet werden, jedoch können auch andere Konservierungsmittel, deren Verwendung in parenteral zu verabreichenden Zubereitungen anerkannt ist (z.B. Phenol, Kresol und Chlorbutanol), verwendet werden.

Antioxydantien, die im allgemeinen in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, können ebenfalls zugesetzt werden. Geeignet als Antioxydantien sind beispielsweise Ascorbylpalmitat, Hydrochinon, Propylgallat, Nordihydroguajaretinsäure, butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol, a-Tocopherol und seine Ester, Phenyl-anaphthylamin, Lecithin und Gemische dieser Antioxydantien.

Die Menge des gegebenenfalls verwendeten Antixoydans liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 0,005 bis 0,2 Gew.-Teilen pro 100 Raumteile des Öls.

fc Die Suspensionen gemäß der Erfindung können außerdem andere therapeutische wirksame Verbindungen in Mengen enthalten, . die den Nutzen der Zubereitungen für den vorgesehenen Verwendungszweck steigern. Diese Zusatz- oder Hilfsstoffe können so gewählt werden, daß sie unmittelbar oder während eines längeren Zeitraums freigegeben werden. Beispielsweise können die folgenden therapeutisch wirksamen Ingredientien entweder als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze den Suspensionen zugesetzt werden:

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a) Starke Tranquilizer, z.B. Chlorpromazin oder Molindon, o'der schwache Tranquilizer, z.B. Chlordiazepoxyd, Glutäthimid oder Pentobarbital, zur ßyraptomatisehen Erleichterung von Kauschgif tentziehungssyinptomen;

b) Analeptica, z.B. Picrotoxin oder Pentamethylentetrazol, oder Stimulant!en des Zentralnervensystems, z.B. Methylphenidat, zum Antagonismus akuter Atembeschwerden, die durch andere Mittel als Narcotica verursacht werden, und

c) verschiedene Narcotica oder andere Antagonisten von Narcotica wie Methadon, Meperidin oder Cyclazocin, in , Dosierungsverhältnissen, in denen die Analgesie oder die geeignete Entziehungstherapie aufrechterhalten wird, während gleichzeitig Nebenwirkungen weitgehend ausgeschaltet werden.

Zur Herstellung der Suspensionen gemäß der Erfindung wird das Dinaloxonpamoat oder Di-^N-(cyclopropylmethyl)-7i8-dihydro-14--hydroxynormorphinon7pamoat dem Pflanzenölgel in Mengen, die dem Haloxonhydrochlorid oder N-Cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinonhydrochlorid (auf wasserfreier Basis) äquivalent sind, im Bereich von etwa 1 bis 500 mg/ml Suspension, vorzugsweise 2 bis 200 mg/ ml, insbesondex^e 5 his 100 mg/ml, zugesetzt. Das Gemisch i wird dann mechanisch bearbeitet, um die Teilchengröße der suspendierten Materialien zu verringern und sie im Gel sorgfältig zu dispergieren. Die mittlere Teilchengröße der suspendierten Iuaterialien muß so gering sein, daß die Suspension durch eine 0,5 mm-Nadel (20 Gauge) spritzbar ist. Vorzugsv,reise liegt die mittlere Teilchengröße zwischen 5 und 5Ou und die Größe praktisch, aller Teilchen unter etwa 100 n.. Die Zerkleinerung der Teilchen und die Dispergierung der suspendierten Materialien kann mit einem Laboratorrumsinischer, einer Kolloidmühle, einer Ultraschallmühle oder mit anderen vergleichbaren Apparaturen erfolgen.

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Die gesamte Herstellung kann aseptisch durchgeführt werden, oder andere geeignete Verfahren zur Herstellung steriler, parenteral au verabreichender Zubereitxmgen können angewandt werden.

Eine Suspension gemäß der Erfindung, die Dinaloxonpamoat in einer 10 mg NaloxonhydroChlorid äquivalenten Menge pro ml 2.% Aluminiummonostearat enthaltendem Erdnußöl enthielt, wurde auf die Wirkungsdauer als Numorphan-Antagonist bei Mäusen erprobt. Als Test diente die subkutan ausgelöste Gegenwirkung gegen den durch Nusiorphan-HCl ausgelösten Sträub-Schwanz bei der Maus. Zwei Versuche mit jeweils 3 Mäusen wurden durchgeführt. Jede Maus erhielt eine Injektion der oben beschriebenen Zubereitung (5 ml/kg) und zu verschiedenen Zeitpunkten danach eine Injektion von Numorphan-HOl (2 mg/kg). Die folgenden Ergebnisse, ausgedrückt als Zahl der Mäuse, die von 3 Mäusen geschützt wurden, wurden erhalten:

Zeitpunkt der Injektion	Test 1	Test 2
des Agonisten ;
15 Minuten	3/3	3/3
24- Minuten	3/3	3/3
48 Stunden	2/3	2/3
72 Stunden	—	0/3

Die Tatsache, daß alle Mäuse nach 15 Minuten geschützt wurden, zeigt, daß die Suspension gemäß der Erfindung einen schnellen \7irkungseinsatz gewährleistet. Gleichzeitig schützte die Suspension alle Mäuse für eine Zeit von 24- Stunden und 2/3 der Mäuse für eine Zeit von 43 Stunden. Im Gegensatz hierzu schützt eine wässrige Lösung von Naloxonhydro Chlorid die Mäuse nur etwa 5 Stunden.

Die gleiche Zubereitung wurde auch auf ihre Wirkungsdauer bei Ratten getestet. Bei diesem Test wurde eine subkutane Injektion zur Verhinderung des durch Nuiaorphan induzierten Verlustes des Aufrichtungsreflexes vorgenommen.

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Zwei Teste unter Verwendung von je 4- Ratten wurden durchgeführt. Jede Hatte erhielt eine subkutane Injektion der oben beschriebenen Zubereitung (1 ral/kg). Zu verschiedenen Zeitpunkten danach wurde Numorphan als Agonist subkutan injiziert (1 mg/kg). Die Ratten galten als geschützt, wenn sie ihren Aufrichtungsreflex innerhalb von 30 Minuten nach der subkutanen Injektion des Numorphans nicht verloren. Die folgenden Ergebnisse, ausgedrückt als Zahl der Ratten von jeweils 4 Tieren, die geschützt wurden, wurden erhalten:

Zeitpunkt der Injektion	Test 1	Test 2
des Agonisten
15 Minuten	4/4	4/4
24 Stunden	5A	3/4
48 Stunden	2/4	3/4
72 Stunden	1/4	2/4

Eine weitere Suspension gemäß der Erfindung, die Dinaloxonpamoat in einer 50 QS NaIoxonhydrοChlorid äquivalenten Menge pro Milliliter in 2# Alundniummonostearat enthaltendem Erdnußöl enthielt, wurde auf die Wirkungsdauer bei Hunden erprobt. 6 Hunde wurden verwendet. Jeder Hund erhielt eine intramuskuläre Injektion der Suspension des Dinaloxonpamoats. Die Dosis betrug 0,1 ml/kg bei 2 Hunden und 0,2 ml/kg bei den anderen 4 Hunden. Danach wurde Numorphan-HCl zu verschiedenen Zeitpunkten gegeben. Die Dosis betrug 0,5 mg/kg i.v. und ist als Prostrationsdosis anzusehen. Die Bewertung wurde nach Ziffern mit der folgenden Bedeutung vorgenommen:

0 - Prostration, Kopf fällt nach unten, kein Schutz

1 - Schwäche in der Kopfhaltung, leichter Schutz

2 - Schv/äche in Hinter- und Vorderbeinen, mäßiger Schutz

3 - Schwäche nur in Hinterbeinen, fast vollständiger Schutz

4 - normal, keine Wirkung, vollständiger Schutz.

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BAD ORIGINAL

Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Hund Nr./ Dosis des Zeit d a u e r

Geschlecht AntaRoni- 24 48 72 ~ 96 7 10 14 Ff st en, mrc/kR Std. Std. Std. Std.Tarce Tage Ta.qe Ta^e

1/M	0,1
2/M	0,1
3/M	0,2
4/W	0,2
5/W	0,2
6/fr	0,2

4 3 0

3 10

4 4 3 2 2 0

4 4 2 0

3 2 0 3 10

Bei einem ähnlichen Versuch an zwei Hunden unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Suspension, die Dinaloxonpamoat in einer 50 mg Naloxonhydrochlorid äquivalenten Menge pro Milliliter 2?a Aluminiummonostearat enthaltendem Sesamöl enthielt, zeigten die Ergebnisse, daß eine Dosis von 0,2 ml/kg fast vollständigen Schutz gegen Numorphan nach 17 Tagen gewährt.

Eine Suspension geciäß der Erfindung, die eine 10 Eg N-Cyclopropylmethyl-7»e-dihydro-^-hydroxynormorphinonhydrochlorid äquivalente !.!enge Di-ZN-Ccyclopropylmethyl)-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon7painoat pro Milliliter 2'i'o Aluminiummonostearat enthaltendem Erdnußöle;el enthielt, wurde mit einer wässrigen Vergleichslösung, die pro LIiIIiliter 10 mg N-Cyclopropylmethyl-7 ■, 8-dihydro-14-hydroxynormorphinonhydr ο Chlorid enthielt, bezüglich der Wirloingsdauer als Antagonist von Numorphan bei der Maus verglichen. Die gleichen Zubereitungen sowie die oben beim Rattentest beschriebene Dinaloxonpamoatzubereitung wurden auch auf die ¥/irkungsdauer als Antagonist von Numorphan bei Ratten verglichen.

Test an Mausen:" Der Versuch wurde in der gleichen V/eise durchgeführt, wie vorstehend für den Tent der Dinaloxon-. panioatsuEjpension bei der !.laus beschrieben, jedoch erhielt jedes einzelne Tier nur eine subkutane Injektion des als

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Agonist dienenden Numorphans (verschiedene Gruppen von I.iäusen erJrielten den Agonisten zu verschiedenen Zeiten). Ferner wurden 10 Tiere für jeden Punkt verwendet. Die Ergebnisse, ausgedrückt als Zahl geschützter Mäuse von 10 Tieren, sind in der folgenden Tabelle genannt. Die Spalte D zeigt die Ergebnisse für I.Iauce, denen die Suspension gemäß der Erfindung injiziert wurde, und die Spalte C zeigt die Ergebnisse bei den Mäusen, denen die Vergleichslösung injiziert wurde.

Zeitpunkt der Injektion

des Ägonisten C D

15 Minuten 10/10 10/10

2 Stunden 10/10

6 Stunden 6/10

24- Stunden 0/10 9/10

4-8 Stunden - 2/10

72 Stunden 0/10

Test mit Ratten: Der Versuch wurde in der gleichen ",'eise durchgeführt, wie vorstehend für den Test mit Dinaloxonpamoatsuspension bei Ratten beschrieben, wobei jedoch jeden Tier nur einmal eine subkutane Injektion von ITuziorphan gegeben wurde (wobei verschiedene Gruppen von Ratten den Agonisten in verschiedenen Zeitabständen erhielten), die Dosis dor Testlösung oder Vergleichslösung 10 mg/kg betrug und Gruppen von je 10 Tieren für jeden Punkt verwendet wurden. Für den Zeitraum von 92 Stunden wurde jedoch eine Gruppe von nur 5 Tieren verwendet. Die Ergebnisse, ausgedrückt als Zahl der geschützten Ratten von 10 (bzw. 5) Tieren, sind in der folgenden Tabelle genannt; Die Spalte D zeigt die Ergebnisse für Ratten, die die Suspension von Di-^H-(cyclopropylmethyl)-7 * 8-dihydro-14-hydroxynormorphinon7pamoat erhielten. Spalte C zeigt die Ergebnisse für Ratten, die die Vergleichslösung erhielten, und Spalte E zeigt die Ergebnisse für Ratben, denen die

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Dinaloxonpamoatsuspension injiziert wurde.

Zeitpunkt der Injektion	G	D	E
des Aftonisten	10/10	10/10	10/10
30 Minuten	10/10	-	-
1 Stunde	8/10	-	-
6 Stunden	0/10	10/10	10/10
24 Stunden	—	9/10	4/10
41 Stunden	—	6/10	2/10
48 Stunden	-	1/10	0/10
65 Stunden	-	1/10	0/10
72 Stunden	_	0/5
92 Stunden

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Claims

Patentansprüche

1. Injizierbares, langwirkendes Antagonistpräparat rfii'fin Narcotica und Rauschgifte, das durch eine 0,5 mm-Nadel spritzbar ist, enthaltend

A. Teilchen von Di-(N-allyl-7,8~dihydro~l4-hydroxynormorphinon)pamoat oder Di-^/K-Ccyclopropylmethyl)-7,8-dihydro-l4-hydroxynormorphinon7pamoat, wobei die mittlere Teilchengröße des Salzes 5 bis 5Ou beträgt und alle Teilchen kleiner sind als 100/U, sorgfältig dispergiert und suspendiert in

B. einem Gel eines Pflanzenöls, das sich zur subkutanen ' oder intramuskulären Verabreichung eignet und mit etwa 0,1 bis 5 Gew.-Teilen Aluminiummonostearat pro 100 Raumteile Pflanzenöl geliert worden ist,

wobei die Konzentration des Pamoatsalzes im Gel einer Konzentration des entsprechenden Hydrochloride im Bereich von etwa 1 bis 500 mg/ml entspricht.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl oder Baumwollsaatöl als Pflanzenöl enthält.

J>. Zubereitung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, j daß die Konzentration des Pamoatsalzes im Gel einer Konzentration des entsprechenden Hydrochlorids im Bereich von etwa 2 bis 200 mg/ml entspricht und die Konzentration des Aluminiummonostearats im Pflanzenöl im Bereich von etwa 1,0 bis 4,0 Gew.-Teilen pro 100 Raumteile liegt.

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