DE2134821A1 - Verfahren zur Herstellung neuer carbocyclischer Verbindungen - Google Patents

Description

Patentanwälte
SANDOZ AQ. Dr. W. Schalk, DipL-lng. P. Wirth Case 100-33^6

Dipl.-!ng. G. Dcmnenberg
Basel Dr. V. Schmied-Kowcirzik

Dr. P. WeinScSJ, Dr. D. Gudel 6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39

Verfahren zur Herstellung neuer carbocyclischer Verbindungen

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino~l-phenylcyclohex-3-encarbonsäurederivaten der Formel I, worin FL für niederes Alkyl und R_? für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl stehen oder R, und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus,

welcher gegebenenfalls hoch als weiteres Heteroatom

Sauerstoff, Stickstoff oder durch niederes Alkyl monosubstituierten Stickstoff enthält, bilden, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und Rj für eine niedere Alkoxygruppe und Rp. für Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe oder Rju und R_ zusammen für die Methyl end ioxygruppe stehen, und ihren Säureadditionssalzen und umfasst ebenfalls die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, worin R₁,

τ -*■ R₂, R^ und Rp. obige Bedeutung besitzen und R^ niederes Alkyl bedeutet, Verbindungen der Formel II, worin R₂₁, R₁-

I -*

und R obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R, und Rp obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder

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b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel If, worin R , R₅, Rj₁ und R₅ obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel Ig, worin R₁, R₃, R_{4 u}.id R₅ obige Bedeutung besitzen, hydrogenolytisGh debenzyliert

und allfällige Verbindungen der Formel Ic gewünschtenfalls zu Verbindungen der Formel Id, worin R₁, R₃, R₄ ^ r obige Bedeutung besitzen,hydrolysiert, und allfällige Isomerengemische von Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Isomeren, die trans-S-Amino-l-phenylcyclohex-^-encarbonsäurederivate der Formel la, worin R₁, R_g, R_y R₄ und r obige Bedeutung besitzen, und die cis-2-Amino-l-phenylcyclohex-3-encarbonsäurederivate der Formel Ib, worin R , R R₅, R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, auftrennt und/oder in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die durch R₁ und R₃ symbolisierten Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 6 insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Falls R₁ und Rg zusammen mit dem. Stickstoffatom einen Heterocycle bilden, so stellt dieser vorzugsweise den Piperidin-, _: Morpholin-, Pyrrolidin-oder einen durch eine Alkylgruppe von 1 bis 4'Kohlenstoffatomen in 4-Stellung substituierten Piperazinring dar. R₅ steht für Alkylgruppen, welche vorzugsweise 1 bis 4,insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten. Die durch R₄ und R ^dargestellten niederen Alkoxygruppen besitzen vorzugsweise 1 ⁵ · bis 5 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methoxygruppen

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Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I umfassen trans-2-Amino-l~phenylcyclohex-5-encarbonsäurederivate der Formel Ia und cis^-Amino-l-phenylcyclohex^-encarbonsäurederivate der Formel Ib, sowie die Isomerengemische der Verbindungen der Formeln Ia und Ib.

Die erfindungsgemässe Umsetzung nach Verfahrensyariante a) von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III kann gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°, insbesondere zwisehen 50 und 150° durchgeführt werden und kann ca. 1 bis 10 Stunden dauern. Vorzugsweise erzeugt man die Verbindungen der Formel III in situ aus Crotonaldehyd und einem Amin der Formel IV, worin R, und R_

X ei

obige Bedeutung besitzen. Beispielsweise lässt man 1 bis 2 Mol Crotonaldehyd mit 1 Mol Ämin der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, z.B* eines wasserfreien Alkalimetallkarbonats, und gegebenenfalls unter Zusatz eines Chinonkatalysators, beispielsweise Phenanthrenchinon, während 1/2

r·

bis 3 Stunden bei Temperaturen von etwa 0 bis 30° reagieren, und setzt dem entstandenen, die Verbindung der Formel III enthaltenden Reaktionsgemisch anschliessend ca. 1 Mol einer Verbindung der Formel II zu. . '·

Das Reaktionsprodukt kann in üblicher Weise gereinigt und iso liert werden. Es besteht aus einem Isomerengemisch von eis- und trans-2-Amino-l-phenylcyclohex-3-encarbonsäureesterderivaten der Formel Ic, welches gewünschtenfalls auf an sich bekannte ' V/eise in seine Isomeren aufgetrennt werden kann.

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Die Debenzylierung von Verbindungen der Formel Ig, zu Verbindungen der Formel If gemäss Verfahrensvariante b) erfolgt z.B. durch Hydrierung mit einer äquivalenten Menge Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen

inerten Lösungsmittel, z.B. in Eisessig, und —

wird Vorzugsweise bei Raiimtemperatur und unter Normaldruck durchgeführt,

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt überraschenderweise die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe bedeutend schneller als ein Angriff an der Doppelbindung des Cyclohexenringes, sodass das Debenzylierungsprodukt in hoher Ausbeute erhalten wird. Nach Aufnahme einer äquivalenten Menge Wasserstoff unterbricht man die Hydrierung und filtriert vom Katalysator ab. Das so erhaltene Reaktionsgemisch kann nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.

Bei der Hydrierung, bleibt die sterische Konfiguration erhalten, sodass aus einer sterisch reinen Verbindung der Formel Ig eine sterisch reine Verbindung der Formel If erhalten wird und aus einem Isomerengemisch von Verbindungen der Formel Ig ein Isomerengemisch von Verbindungen der Formel If.

Die Verseifung der Verbindungen der Formel Io wird vorzugsweise alkalisch durchgeführt, beispiels-

weise,unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxides Wie Kaliumhydroxid und unter Zusatz von einem geeigneten Lösungsmittel, z.Bi Wasser, einem niederen Alkohol oder einem Gemisch von Wasser mit einem niederen Alkohol. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 8o und 150°, vorzugsweise zwischen 100 und I50⁰ liegen und die Reaktionsdauer 1 bis 20 Stunden betragen. Die erhaltenen Alkalimetallsalze lassen sich in bekannter Weise ' in die freien Verbindungen vberfuhrtn.

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Die Auftrennung eines allfälligen Isomerengemisches von Verbindungen der Formel I kann z.B. erfolgen., indem man das Isomerengemisch in geeignete Säureadditionssalze überführt und daraus die einzelnen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation abtrennt.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die freien Basen überführen und umgekehrt.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitLen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynaraische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen analgetische Eigenschaften, wie sich z.B. an Mäusen im "hot-plate"-Test und durch Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms zeigen lässt.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss Je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht v/erden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 300 mg. FUr orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa lü bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

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Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre
physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder
in geeigneter Arzneiform mit pharmäkologisch indifferenten
Hilfsstofferi verabreicht werden.

> Sov/eit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben viird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren, bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an * sich bekannten Verfahren herstellbar. - . .

In den nachfolgenden.-Beispielen, die' die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert», ; · · '

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Beispiel 1: cis-l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-dimethylaminocyclohex-3-encarbonsäureäthylester

23,2 g frisch hergestellter 2-(3,^-DimethoxyphenylAcrylsäureester und 11,3 S l-Dimethylaminobutadien-1,3 werden in einer Rührapparatur unter Stickstoffatmosphäre in 100 ml Benzol miteinander vermischt. Die hellgelbe . Reaktionslösung bleibt während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird dann wie folgt aufgearbeitet: Man extrahiert die Reaktionslösung 3 mal mit insgesamt 200 ml 2N Salzsäure, stellt den Extrakt durch Zugabe von 2N Natriumhydroxid basisch und extrahiert das ausgefallene OeI mit Petroläther. Den ausgewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Petrolatherextrakt befreit man vom Lösungsmittel, nimmt in wenig Aethanol auf und versetzt mit 35 g Naphthalindisulfonsäure-1,5. Man lässt im Kühlschrank auskristallisieren und erhält das Bie-[cis-l-(3,4-diraethoxyphenyl)^-dimethylaminocyclohex-J-encarbonsäureäthylester]-1,5-naphthalindisulfonat, welches nach

einmaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 190 bis 192° schmilzt.

Beispiel 2; trans-l^^i^-Dimethoxyphenyl^-g-diinethylamino-

cyclohex-3-encarbonsäureäthylester

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben. Die nach dem Auskristallisieren des cis-Isomeren verbleibende Mutterlauge wird^auf ungefähr ein Drittel ihres Volumens eingedampft. Dabei kristallisiert das Naphthalindisulfonat des trans-Isomeren aus. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das Bis-[trans-l-'(3>4~dimethoxyphenyl)-2-dimethylaminocyclohex-3-encarbonsäureäthylesterJ-1,5-naphthalindisulfonat bei I86 bis 188°. Der Mischschmelzpunkt der beiden Naphthalindisulfonate liegt zwischen 172 und

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Beispiel 3 ι cis-1- (3>4-Dimethoxyphenyl)-2-methylaminocyclohex-3-encarbonsäureäthylester

25 g frisch hergestellter 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)acrylsäure- . äthylester und 10 g l-Methylaminobutadien-1,3 werden in einer Rührapparatur unter Stickstoffatmosphäre in 100 ml Benzol miteinander gemischt. Die hellgelbe Reaktionslösung bleibt' während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann extrahiert ' man mit 200 ml 2N Salzsäure, stellt den Extrakt durch Zugabe von 2N Natronlauge alkalisch und extrahiert das anfallende _ OeI mit Aether.

Den ausgewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten Aether- extrakt dampft man zur Trockne ein. Man nimmt in wenig Aethanol auf.und behandelt die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas. Durch Zugabe von·Aether TSlIt man das cis-1-(3,4-Dimethoxyphenyl)

■r

- 2-methylamino cy clohex-3-encarbonsäureäthylester-hydrochlorid aus und kristallisiert aus Aethanol/Aether um. Smp. des Hydrochloride der Titelverbindung I90 bis 193⁰C.

Beispiel 4; trans-l-(3_i4-Dimethoxyphenyl)-2-(l-pyrrolidinyl)cyclohex-3-encarbonsäureäthylester

In einer Rührapparatur werden unter Stickstoff 73 g Crotonaldehyd, 64 g Pyrrolidin, 68 g wasserfreies Kaliumkarbonat und 3 g Phenanthrenchinon bei 0 bis 5° während 3 Stunden gerührt. Dann gibt man 100 g 3#4-Dimethoxyatropasäureäthylester zu und kocht während 2 1/2 Stunden am Rückfluss. Man kühlt ab und filtriert vom Kaliumkarbonatniederschlag ab. Das Piltrat wird dreimal mit 2N Salzsäure ausgezogen. Anschliessend werden die wässrigen sauren Phasen mit gesättigter Kaliumkarbonatlösung alkalisch

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gestellt und das angefallene OeI mit Aether extrahiert. Dann wird der Aetherauszug während 1 1/2 Stunden mit 300 ml 15^iger Natriumsulfitlösung ausgerührt. Man giesst von der ausgefallenen braunen Schmiere ab, welche verworfen wird> und trennt in einem Scheidetrichter. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; Das verbleibende dunkle OeI nimmt man in Aethanol auf und fügt 45 g 1,5-Naphthalindisulfonsäure zu. Das Bis-[trans-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(L-pyrrolidinyl)cyclohex-3-enearbonsäureäthylester]-1,5-naphthalindisulfonat kristallisiert sofort aus -und zeigt nach Umkristallisation aus Methanol/Aethanol einen Smp. von 227° (schwache Zersetzung).

Beispiel 5; cis-1-(3,^-

hex-3-encarbonsäureäthylester.

Man verfährt wie in Beispiel 4 beschrieben. Aus den nach Auskristallisation des trans-Isomeren erhaltenen Mutterlaugen kristallisiert nach 2-tägigem Stehen im Kühlschrank das Bis-[eis -1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohex-3-encarbonsäureäthylester]-1,5-naphthalindisulfonat aus, welches nach Umkristallisation aus Aethanol bei 187 bis I89⁰ schmilzt.

Beispiel 6» cis-2- Benzylmethylamino- i-(3,4-dimethoxyghenyl)cyclohex-3-encarbonsäureäthylesier

Zu 306 g Crotonaldehyd, 300 g Kaliumkarbonat (wasserfrei) und 5 g Phenanthrenchinon in 1000 ml Benzol werden unter Stickstoffatmosphäre und Rühren bei 10° 264 g Benzylmethylamin zufliessen gelassen. Man rührt weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur und lässt anschliessend auf Raumtemperatur kommen. Nach 2

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Stunden wird die Reaktionslösung innerhalb 10 Minuten -mit 579 g frisch zubereitetem 3,4-Dimethoxyatropasäureäthylester von 8l tfo Gehalt versetzt -und das Reaktionsgemisch 2 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Man kühlt auf Raumtemperatur und filtriert vom Kaliumkarbonat ab. Nun wird das Filtrat mit 2N Salzsäure ausgeschüttelt. Danach stellt man die saure Lösung mit gesättigter Kaliumkarbonatlösung alkalisch und extrahiert das anfallende OeI mit Chloroform. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Eindampfrückstand wird mit 1500 ml Petroläther und etwas Aktivkohle aufgekocht und warm filtriert. Beim Abkühlen - zuletzt 15 Stunden im Kühlschrank - kristallisiert der cis-2-

Benzylme.thylamino - 1- (5,4-dimethoxyphenyl)cyclohex-3-encarbonsäureäthylester aus. Er schmilzt bei βθ bis 65°.

Beispiel 7; trans-2 - Benzylmethylamino - 1-X3,4-dimethoxy-

phenyl)cyclohex~3~encarbonsäureäthylester

Man verfährt wie in Beispiel 6 beschrieben. Die nach Auskristallisation des cis-Isomer.en erhaltenen Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand, ein dunkles, viskoses OeI, in 400 ml Aethanol gelöst und mit 78 g Naphthalindisulfonsäure aufgekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das Naphthalindisulifonat aus. Man setzt daraus mit 2N Natronlauge die Base frei und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft. Man erhält ein viskoses OeI, das nach einiger Zeit kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Aether/Petroläther schmilzt trans-2 -Benzylmethylamino - 1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohex-3-encarbonsäureäthylester bei 65 bis 67°.

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Beispiel 8; trans-2 - Benzylmethylamino_- !-(^-

phenyl)cyclohex.-3-encarbonsäureäthylester

Zu 1^7 g Crotonaldehyd, 152 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 2 g Phenanthrenchinon in 700 ml Benzol werden unter Stickstoffatmosphäre bei 10° 133 g Benzylmethylamin zufliessen gelassen. Man rührt weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur und lässt ansehliessend auf Raumtemperatur kommen. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung innerhalb von 10 Minuten mit 200 g 3-Methoxyatropasäureäthylester von 80 % Gehalt versetzt. Nun kocht man das braungefärbte Reaktionsgemisch. 2 1/2 Stunden am Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur und filtriert vom Kaliumkarbonat ab. Das Piltrat wird nun mit 2N Salzsäure extrahiert, ansehliessend stellt man die Salzsäurelösung mit 2N Natronlauge alkalisch und trennt das dabei anfallende OeI durch Extraktion mit Aether ab. Die mit Wasser gewaschene Aetherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. D,en Kolbenrückstand nimmt man in Aethanol auf und versetzt mit einem Ueberschuss an 1,5-Naphthalindisulfonsäure. Das Bis-[trans-2 - benzylmethylamino - 1-(3-methoxyphenyl)-cyclohex-3-encarbonsäureäthylester]-1,5-naphthaiindisulfonat kristallisiert spontan aus. Nach Umkristallisation aus Aethanol schmilzt das Salz bei 263 bis 264°.

Der als Ausgangsprodukt benötigte 3-Methoxyatropasäureäthylester wird wie folgt hergestellt;

Man stellt aus 50,6 g Natriummetall und einem Uebersehuss an absolutem Aethylalkohol das Natriumalkoholat her, verdampft den überschüssigen Alkohol unter Feuch'tigkeitsausschluss und öampffc. den Kolbenrückstand mit trockenem Toluol ab. Das so erhaltene * Natriumalkoholat wird erneut in 1,5 1 Toluol suspendiert und in einer Rührapparatur mit 700 ml Oxalsäurediäthylester ver-

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setzt. Nach 25 Minuten lässt man 390 g 3-Methoxyphenylessigsäureäthylester zufliessen und koeht ansehliessend während 2 Stunden am Rückfluss. Jetzt wird auf -45° abgekühlt und unter gutem Rühren 551 ml 4N Schwefelsäure zugegeben, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur nicht höher als -10° steigt. Nun gibt man 0,5 g Hydrochinon zu und lässt 200 g 36^ige wässrige Formalinlösung zufliessen. Ansehliessend tropft man innerhalb einer Stunde 500 ml gesättigte Kaliumkarbonatlösung zu. Nach 2 1/2 Stunden erfolgt eine weitere Zugabe von Formalinlösüng (100 g). Jetzt lässt man über Nacht bei Raumtemperatur rühren und verdünnt mit 2 Liter Wasser. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolsehichten trocknet man über Magnesiumsulfat; anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft. Man fügt erneut 0,5 g Hydrochinon zu und destilliert den Kolbenrückstand in einem Hickmannkolben am Hochvakuum. Bei 110° erfolgt eine starke,Gasabspaltung. Nachdem diese beendet ist, destilliert der 3-Methoxyatropasäureäthylester bei 140/0,5 mm Als leicht gelbgefärbtes OeI, dessen Gehalt an 3-Methoxyatropasäureäthylester nach dem Kernresonanzspektrum 84 # beträgt.

Beispiel 9 ι

phenyl) cyclohe>:-3-encarbonsäureäthylester

^te B· QM QBfe β·¹ Ββ BB) BB> ·^ BJBl flBB BBl BB) BBJ) ^BI MBS ^BS ββ CBV ^BV SW &Λ ^^Β B^b ^^Β ^^Β ·β ^^Β ^^k ^^Λ ^^Β MBh ^Bb BBl IBK ^^^ BBi ΒΒ> BBb BBl ^^Β

Zu einem Oemisch von 57 g Kaliumkarbonat, 56 g Crotonaldehyd und 0*85 g Phenanthrenehinon in 250 ml absolutem Benzol tropft man

während 10 Minuten 63 g Benzylisopropylamin und erhitzt

das Ö«niech 1 Stunde am Rückfluss. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man 87 g 3»4-DimethoxyatropasSureäthylester zu und erhitzt sodann das Reaktionsgemisch I9 Stunden im Oelbad von 90⁰. Darauf wird abgekühlt, auf Eis gegossen, mit 5N Salzsäure sauer gestellt und die wässerige Phase abgetrennt. Die organische

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Phase wird noch zweimal mit 5N Salzsäure ausgeschüttelt, die vereinigten v;ässerigen Extrakte zweimal mit Aether gewaschen, anschliessend mit 20$iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck vollständig entfernt, der ölige, dunkelbraune Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und über eine kurze Kieselgelsäule gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein hellgelbes OeI, welches in Methanol aufgenommen, kristallisiert. Man erhält daraus nach Umkristallisieren aus Methanol cis-2-Benzylisopropylamino-l-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohex-3-encarbonsäureäthylester vom Smp. 123 bis 125°.

Beispiel 10: trans-2-Benzylisopropylamino-l-(3,4-di-

raethoxyphenyl)oycloher-^-encarbonsäureäthylester

Man verfährt wie in Beispiel 9 beschrieben. Die nach Auskristallisieren des cis-Isomeren erhaltene Mutterlauge wird vollständig eingeengt und sodann an 1,2 kg Kieselgel mit Benzol chromatographiert. Die ersten 9 Fraktionen enthalten das stark angereicherte trans-Isomere, welches aus n-Pentan umkristallisiert, bei QO bis 92° schmilzt.

Beispiel 11; trans-l-(3-Methoxyphenyl)-2-dimethylaminocyclohex-3-encarbonsäureäthylester

Cn einer Rührapparatur werden 25 g 2-(3-Methoxyphenyl)acrylsäurea. rcrlester von 85 % Gehalt und 11 g Dimethylaminobutadien in IGo ml Benzol während 24· Stunden unter Stickstoff gehalten. Die hellgelbe Reaktionslösung wird mit 2N Salzsäure extrahiert. Dann wird die Salzsäureschicht mit 2N Natronlauge alkalisch ge-

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stellt und das ausgefallene OeI mit Petroläther extrahiert. Den ausgewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten Petrolätherextrakt dampft man ein, nimmt den Eindampfrück-. stand mit wenig Aethanol auf und versetzt mit einem Ueberschuss 1,5~Naphthalindisulfonsäure. Das BiS7[trans-l-(3-methoxyphenyl)-2-dimethylaminocyclohex-3-encarbonsäureäthylesterj--l,5~ naphthalindisulfonat-monohydrat kristallisiert allmählich aus.

Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Aethanol schmilzt es

* bei 198 bis 199°.

Beispiel 12 r cis-1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(1-morpholinyl} cyclohex-3-encarbonsäureäthylester

In einer Rührapparatur werden unter Stickstoff in 250 ml Benzol 60 g Crotonaldehyd, 55 S wasserfreies Kaliumkarbqnat und 3 g Phenanthrenchinon bei 0 bis 5° mit 52 g Morpholin versetzt. Man rührt 2 1/2 Stunden bei dieser Temperatur und gibt nach dieser Zeit 100 g 3,4-Dimethoxyatropasäureäthylester von 80 fo Gehalt zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2

* Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird filtriert und das FiI-trat mit 2N Salzsäure extrahiert. Man stellt anschliessend die Salzsäurephase mit 2N Natronlauge alkalisch und extrahiert das anfallende OeI mit Aether. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Den Kolbenrückstand löst man in Aethanol und kocht mit 35 g 1,5-Naphthalindisulfonsäure auf. Man lässt erkalten und filtriert das ausgefallene Naphthalindisulfonsäuresalz ab und kristallisiert mehrmals aus 20^igem Acetonitril um. Bis-[cis-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(1-morpholinyl )cyclohex-3-encarbonsäureäthylester]-l,5-naphtiialIndisulfonat schmilzt bei 165 bis 170° unter Zersetzung.

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Beispiel 13; trans_::l₌^2_t4₌Dimethgx2rghenxl}_::2_::i[l₌mgrgholinyl}_: cyclohex~3~encarbonsäureäthylester *■'

Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben. In den nach Auskristallisation des Naphthalindisulfonates des eis-Isomeren erhaltenen Mutterlaugen wird mit 2N Natronlauge das trans-Isoraere in die freie Base überführt und mit Aether extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Eindampfrückstand in Aethanol und kocht mit der berechneten Menge 1,5-Naphthalindisulfonsäure (1 Mol Säure / 2 Mol Base) auf. Beim Abkühlen kristallisiert reines Bi s-[trans-1-(3,4-diraethoxyphenyl)-2-(l-morpholinyl)cyclohex-3-encarbonsäureäthylester3-l,5-naphthalindisulfonat vom Smp. 220 bis 222° (Zersetzung) aus.

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Beispiel 14: cis-l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropylaminocyclohex-3-encarbonsäureäthylester

In einer Rührapparatur werden unter Stickstoff in I50 ml Benzol 30 S Crotonaldehyd, 25 g wasserfreies Kaliumkarbonat und-1,5 g Phenanthrenchinon bei 0 bis 10° mit 25 g Isopropylamin versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und rührt 2 1/2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann werden 50 g 3*4-Dimethoxyatropasäureäthylester von 83 % Gehalt zugegeben. Das Reakfcionsgemisch wird während 7 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann filtriert man und extrahiert das Filtrat mit 2N Salzsäure. Man stellt die Salzsäurephase mit 2N Natronlauge alkalisch und extrahiert das anfallende OeI mit Aether. Nach Auswaschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft. Den öligen Rückstand eluiert man an Kieselgel mit Benzol/Essigsäureäthylester 19:1. Man verdampft zur Trockne, löst den Rückstand in wenig Aethanol und kocht mit einem Ueberschuss von 1,5-Naphthalindisulfonsäure auf.:Däs Bis-[cis-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-

" aminocyclohex-3-6ncarbonsäureäthylester]-l,5-naphthaliixüsulfonat - umkristallisiert aus Aethanol - schmilzt bei I30 bis I32

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Beispiel 15: SiSlili5»t5iinethoxyphenyl}_::2_;:^l-pyrrolldin3rl)-oyclohex-3-encarbonsäure

7,2 g cis-l-(5,4-Dimethoxyphenyl)-2-(l-pyrrolidinyl)cyclohex-3-encarbonsäureäthylester (Herstellung siehe Beispiel 5), 25 ml Methanol und 12,5 ml 50#ige Kalilauge werden unter gutem Rühren 24 Stunden am Rückfluss im Oelbad von 8o° erhitzt. Anschliessend wird mit Aether digeriert und das abgeschiedene Kaliumsalz der Titelverbindung.aus Methanol/Isopropanol urakristallisiert. Es schmilzt bei 274 bis 276° unter Zersetzung.

Um das Kaliumsalz in die freie Säure zu überführen, wird eine äquivalente Menge Salzsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Man nimmt den Trockenrückstand in Isopropanol/Chloroform 1:2 auf und filtriert vom" Kaliumchloridniedersohlag ab. Das Piltrat wird zur Trockne eingedampft und die verbleibende freie Säure aus Ess i,ge st er/Chloroform umkristallisiert. Smp. der Titel verbindung 184 bis I85⁰(Zersetzung).

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Beispiel 16TCJs-I-(3*4-Dimethoxyphenyl)-2 - methylaminocyclohex-3-encarbonsäureäthylester

19,6 g cis-2 - Benzylraethylamino - l-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohex-3-encarbonsaureäthylester werden in 200 ml Eisessig unter Verwendung von 1 g Palladiumkatalysator (10 % auf Aktivkohle) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nachdem 1,8 1 V/asserstoff aufgenommen worden sind, wird die Hydrierung abgebrochen. Man filtriert vom " Katalysator ab und dampft das Piltrat ein. Den Eindampfrückstand nimmt man in wenig V/asser auf, fügt gesättigte Kaliumkarbonatlösung bis zur alkalischen Reaktion zu. Anschliessend extrahiert man mit Chloroform, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Den Eindampfrückstand führt man durch Zugabe von äthanolischer Chlorwassefstofflösung in das Hydrochlorid über und fällt das Salz durch Zugabe von Aether aus.

Das Hydrochlorid der Titelverbindung schmilzt nach Umkristallisieren, aus Aefchanol/Aether bei 190-193 ♦

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Beispiel 17; trans-1- (3,4-Dimethoxyphenyl)-2 - methylaminocyclohex-3-encarbonsaureathylester

37 g trans-2-Benzylmethylarnino--l-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclo~

hex-3-enearbonsäureäthylester -_.--_«.— *.—-—

werden in 450 ml Eisessig unter Verwendung von 3»5 S PaI-ladiumkatalysatpr (10 # auf Aktivkohle) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme eines Mols Wasserstoff bleibt die Hydrierung stehen. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Piltrat ein und führt den Eindampfrückstand mit gesättigter Kaliumkarbonatlösung in die freie Base über. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Den Eindampfrückstand löst man in Aethanol und führt ihn durch Zugabe von IJ,5 6. Fumarsäure in das Salz über. Man filtriert und kristallisiert das Hydrogenfumarat der Titelverbindung aus Aethanol/ Aether um; Smp. = 174-176° (Zersetzung).

Beispiel i8? trans-1-f3-Methoxyphenyl)-2 - methylaminocyclo: hex-3~encarbonsaureathylester

40 g trans-2-Benzylmethylamino-l-(3-merthoxyphenyl)cyclohex-

t 3-encarbonsäureäthylester werden in 400 ml Eisessig ·

unter Verwendung von 3,5 g Palladiumkatalysator (10 % auf Aktivkohle) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert.· Nach Aufnahme eines Mols Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und führt den Eindampfrückstand mit gesättigter Kaliumkarbonatlösung in die freie Base über. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Aus dem EindampfrUckstand wird mit äthanolischer Salzsäurelösung das Hydrochlorid hergestellt; Smp. des Hydrochlorids

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- 20 - 100-3346

der Titelverbinduns 170-178°, aus Aethanol/Aefcher, Smp. des Bis-ftrans-l-(3-methoxyphenyl)-2-methylaminocyclohex-3-encarbonsäureäthylester]furaarats = 178-179°·

Beispiel 19; cis-1-(3^-Dimethoxyphenyl)-2-isopropylaminocyclohex-3-encarbonsäureäthylester.

22 g cis-2-Benzylisopropylamino-l-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclo-

hex-3-encarbonsäureäthylester (Smp. 123 - 125°)

werden in I50 ml Eisessig mit 1 g Palladium auf Kohle (10- --^ig ) bei Raumtemperatur und. Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 1320 ml Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit 5 N Natronlauge ausgeschüttelt,, mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Benzol (5 # Essigsäureäthylester enthaltend)eluiert und die so gereinigte, im Titel genannte Verbindung in das Bis-[cis-l- (3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylaminocyclohex-3-encarbonsäurGäthylester]-l,5-naphthalindisulfonat vom Smp. I30 -. 132° (aus Aethanol) übergeführt.

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2134921

Ia

5 Ib

Ic

5 IS

— G

OR^ II

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- 22 - 100-35

£134821

CH₂=CH-CH=CH Ni III H— M IV

R₂ R₂ ■

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Claims (1)

1. - 25 - 100-33^6 '

   Patentanspruch;

   rLy Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-l-phenylcyclohex-3-encarbonsäurederivaten der Formel I, worin R, für nie- . deres Alkyl und R„ für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl stehen oder R₁ und R_p zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, welcher gegebenenfalls noch als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder durch niederes Alkyl monosubstituierten Stickstoff enthält, bilden, R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und R₂, für eine niedere Alkoxygruppe und R₁- für Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe oder R^ und R zusammen für die Methylendioxygruppe stehen, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man

   a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, worin R₁,

   I Rp, R. und R₁. .obige Bedeutung besitzen und R, niederes Alkyl bedeutet, Verbindungen der Formel II, worin Ru, R_ und R obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R, und R_p obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder

   b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel If, worin R₃, R,, Ru und R_ obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel Ig, worin R,, R_, Rj, und R_ obige Bedeutung be sitzen, hydrogenolytisch debenzyliert

   und allfällige Verbindungen der Formel Ic gewünschtenfalls zu Verbindungen"der Formel Id, worin R», Rp, R₁, und R_ obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, und allfällige Isomerengemische von Verbindungen der Formsl I gewünschtenfalls in ihre Isomeren,' die trans-2-Amino-l-phenylcyclohex-3-encarbonsäurederivate der Formel Ia, worin R₁, Rg, R , R^ und R obige Bedeutung

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   - 24 - 100-5346

   besitzen, und die cis-^-Amino-l-phenylcyclohex-^-encarbonsäurederivate der Formel Ib, worin PL,' R_, R^, R₁. und R..

   . 1234 5

   obige Bedeutung besitzen, auftrennt und/oder in ihre Säureadditionssalze überführt.

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   Patentansprüche;

   2-Ämino-l-phenylGyclohex-3-encarbonsäurederivate der Formel I, worin R, für niederes Alkyl und R_p für Wasserstoff, nie-. deres Alkyl oder Benzyl stehen oder R₁ und R_p zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, welcher gegebenenfalls noch als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder durch niederes Alkyl monosubstituierten Stickstoff enthält, bilden, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und R₂, für eine niedere Alkoxygruppe und R^ für Wasser stoff oder eine niedere Alkoxygruppe oder R₁, und Rp. zusammen für die Methylendioxygruppe stehen, und ihre Säureadditions-. salze.

   3. trans^-Ämino-l-phenylcyclohex^-encarbonsäurederivate der Formel la, worin R, für niederes Alkyl und Rp für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl stehen oder R, und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, welcher gegebenenfalls noch als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder durch niederes Alkyl monosubstituierten Stickstoff enthält, bilden, R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und R₂, für eine niedere Alkoxygruppe und R₁- für Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe oder R₂, und R_ zusammen für die Methylendioxygruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze

   4. eis-2-Amino-l~phenyleyclohex-3--ericar'bonsäurederivate der Formel Ib, worin R, für niederes Alkyl und R_ für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl stehen oder R, und R„ zusammen mit

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   dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-glIedrigen Heterocyclus, welcher gegebenenfalls noch als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder durch niederes Alkyl monosubstituierten Stickstoff enthält _t "bilden, Β_ Wasserstoff oder niederes Alkyl

   für eine niedere Älkoxygruppe und R₁- für

   ■ bedeutet und

   Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe oder R₁, und R₁-zusammen für die Methylendioxygruppe stehen, und ihre Säureaddltionssalze.

   4.

   5. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 2-4.

   Der Patentanwalt

   ehraied-Efcwarzx

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