DE2127179A1 - alpha-Ureido^^^-cycloheptatrienylmethylpenicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate - Google Patents
alpha-Ureido^^^-cycloheptatrienylmethylpenicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneipräparateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
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- C07D499/66—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with alicyclic rings as additional substituents on the carbon chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
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Description
DiPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSiUS
DiPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE
u.Z.: G 031 0 (I-Ia/Vo/k)
Case 42,600 - S
E. R. SQUIBB cc SONS, IHO., Me ν; York,-IT. Y., V. St. A.
r 1 JUNI 197t
MÖNCHEN 23, CLEMENSSTRASSE TELEFON 345QB7 TELEGRAMM-ADBESSE: IN VENT/MU NCHEN
TELEX 5-2963S
" ct-Ureid0-2,4j ö-cycloheptatrienylnethylpeiiicilline,
Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "
Priorität: 1. Juni 1970, Y.St.A., Nr. 42
Die Erfindung betrifft <?t-Ureido - 2,4, 6-cycloheptatrienylinethylpenieilline
der allgemeinen Formel (i) und ihre Salze
CO — NH — CH
CH
/CH3
CH.
-CH-COOR,
(D
.in der R ein V/asserstoff- oder Halogenatom oder ein niederer
Alkylrest, R^ ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder
109850/1967
ein salzbildenrles Ion, 2.B. ein Alkalime~:allke.tion., v.'ie ITatrlto
oder Kalitun, ein Erdalkalimetallkation, wie Calcium oder Haf_;nesiuu,
oder das Ion einer organlochen Base, wie Dibenzylamin
oder Ν,Η-DibeHzyläthylendiaiain, ist, Rp ein VJasseratoff atom
oder ein niederer Alkylrost und R., ein !fass er st* off atom, ein
niederer Alkylrest, ein Arylrest oder der Rest R^CO ist, in
welchem R. einen niederen Alkyl-, Aryl- oder substituierten
Arylrest bedeutet. In der allgemeinen Formel (I) kaiin R ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein, doch werden Chlor Und
Brom bevorzugt. Me niederen Alkylreste in R iuiü ü., können unverzweigte
oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bis zu sieben Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe,
sein. Die Aryl- und substituierten Arylreste in R^ und R. können
mono— oder bicyclische aromatische Reste sein, z.B. der R-Phenyl- und R-Haphthylrest, wie die Phenyl-, Haphthyl-,
o-, m- oder p-Chlorphenyl-, Chlornaphthyl- und o-, m- oder p-Tolylgruppe.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet
ist, dass man entweder
(a) die aktivierte Form der i3i-üreido-2,4,6-cycloheptatrienessigsäure
der allgemeinen Formel (II)
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CH-COOH NH
ι ·
C=O
in der R, R? und IU die vorstehende Bedeutung haben, oder
(b) die aktivierte Form der oC-Amino-2,4,6-cycloheptatrienessigsäure
der allgemeinen Formel (III)
in der R die vorstehende Bedeutung hat und in der die Aninogruppe
gegebenenfalls geschützt ist, mit einer 6-Aminopenieil~
!ansäure-Verbindung (6-APS) der allgemeinen Formel (IV)
CH CH
CH-COOR
in der R- die vorstehende Bedeutung hat, oder deren Aldimin
oder Schiff'Base kondensiert und das nach (b) erhaltene Produkt
erforderlichenfalls nach Abspaltung der Aminoschutzgruppe Eilt
einem Metallcyanat, Alkyl-, Aryl- oder Acylisocyanat, Dialkylrcarbamoylhalogenic
oder Carbany!phosphat umsetzt und gegebenenfalls
das nach (a) oder (b) erhaltene Produkt durch Umsetzen
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- 4 mit einer Base oder Säure in ein Salz überführt.
Wenn das Zwischenixrodukt der allgemeinen Formel (Ul)
(mit geschützter Aminogruppe) benutzt wird, werden die Produkte
der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung des lleaktionsprod.uk-tes,
nach Entfernung der Arainoschutzgruppe, mit einem Lietall-'cyanat,
einem Alkyl- oder Arylisocyanat, einem Acylisocyanat,
einem Dialkyl car bamoylhalogenid oder C ar bamyl phosphat erhalten.
Vorzugsweise wird die Aminogruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) vor der Umsetzung geschützt, um eine hohe Ausbeute
zu erhalten. Schutzgruppen für die Aminogruppe sind z.B. der Tripheny!methyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, ß, ß,ß-Trichlor-
_ äth oxy carbonyl-, 4-0xo-2-pentenyl~2-..unä der. .1 -Carb.ornethoxy-1 propenyl-2-rest.
Biese werden bei der Reaktion der Verbindungen
■ der allgemeinen Formel (III) mit folgenden Verbindungen gebildet
Triphenylmethylchlorid, tert.-Butylazido-formiat, ß,ß,ß-Trichloräthylchlorformiat,
Acetylaceton und Acetessigsäuremethylester. Nach der Reaktion wird die Schutzgruppe entfernt, z.B.
durch Behandlung mit wässriger verdünnter Essigsäure, Trifluoressigsäure,
Zinkacetat oder verdünnten Mineralsäuren, und es entsteht die Verbindung mit der freien Aminogruppe.
Die Aminogruppe kann auch durch Protonierung vor und während
der anschliessenden Umsetzung geschützt werden.
Die 6-APS kann auch in der Form von Derivaten, wie Aldiminen
oder Schiff'Basen, vorliegen. Solche Derivate sind häufig als. Ausgangsmaterial wegen ihrer Stabilität und in vielen Fällen
wegen der erhältlichen erhöhten Ausbeuten und einheitlicheren
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-5- 2127173
Reaktion "bevorzugt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise so· durchgeführt, dass die Säure
der allgemeinen Formel (HI) als aktivierte Form, z.B. als Säurechlorid oder -azid, p-Nitrophenylester, gemischtes Anhydrid
eingesetzt oder in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcar"bodiimid,
kondensiert wird. Die Ausgangsverbindungen für die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) v/erden
hergestellt durch Kondensation von Tropyliumtetrafluoborat mit Formamidomalonsäuredimethylester oder Acetamidomalonsäuredimethylester.
In den Fällen, in denen substituierte Tropyliuratetrafluoborate
benutzt werden, erhält man gewöhnlich Mischungen der 2-,. 3- und /!--substituierten 2,4,6-Cycloheptatrienyl-i-Derivate.
Die Isomerenmischung kann entweder nach dieser ersten Reaktion getrennt werden oder nach jedem nachfolgenden Syntheseschritt.
Das Isomerengemisch des letzten Schrittes kann auch als solches verwendet werden.
Der Malonsäureester wird zur ^-Aminocycloheptatrienyl-I-essigsäure
hydrolysiert. Geeignete Iropyliumtetrafluoborate
für die Kondensation sind u.a. Tropyliumtetrafluoborat und Chlor-, Brom- und Methyltropylitimtetrafluoborat. Andere Tropyliumtetrafluoborate
lassen sich leicht aus den entsprechenden ■substituierten Tropylidenen, wie Isoprdpyltropylideli, durch
eine Hydridaustauschreaktion mit Tritylsalzen in Lösungsmitteln,
wie Acetonitril oder Schwefeldioxid, herstellen.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) können dann aus der Verbindung der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung
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mit einem Cyanat gebildet v/erden, z.B. mit einem Alkalicyanat,
Carbamylphosphat, einem Alkyl- oder Aryli so cyanat, einem Dialkylcarbamcylhalogenid
oder einem Acyli so cyanat. Dieses wird erreicht durch Lösen oder Suspendieren der Verbindungen der
allgemeinen Formel (III) in wässrigem Medium unter langsamer Zugabe des Cyanates oder Carbamylphosphates. Erwärmen bis ca.
800C beschleunigt die Reaktion. Der pH-Wert der Lösung wird
vorzugsweise sauer gehalten, insbesondere bei 5 bis 6,9·
Das Produkt wird normalerweise durch Ansäuern und Kühlen gefällt. Es kann direkt ohne Reinigung in die nt'ol. r'je Stufe eingesetzt
werden.
Wenn andere Reagentien als Metallcyanate oder Carbamylphosphat
benutzt v/erden, z.B. Alkyl- oder Aryli so cyanate, Di alkylcarbarn oylhalogenide
oder ein Acylisocyanat, wird die Reaktion in einem
inerten wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt.
Wenn Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder deren geschützte
Formen mit 6-APS umgesetzt· werden, wird das entstehende Produkt nach Entfernung der Schutzgruppe in derselben Weise wie
oben beschrieben mit einem Cyanat, Carbamylphosphat, einem Alkyl- oder Aryli so cyanat, einem Dialkyl carbamoyühalogenid oder
einem Acylisocyanat behandelt.
Die Verbindungen der Erfindung bilden Salze. Basische Salze bilden
sich mit der Carboxylgruppe.
Saure Salze bilden sich mit dem oC-Amino-Stickstoffatom.
Die Säuren leiten sich z.B. von anorganischen Säuren, wie
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U alogenwarsserst offsäuren, z.B. Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff
oder Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Borsäure oder organischen Säuren, wie Essig-, Oxal-,
V/ein-, Hydroxybernstein-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-,
Ascorbin- oder Hethylsulfonsäure, ab. Häufig wird das Produkt
durch Bildung eines löslichen oder unlöslichen Salzes isoliert und gereinigt und daraus die'freie Verbindung gewonnen.
Ascorbin- oder Hethylsulfonsäure, ab. Häufig wird das Produkt
durch Bildung eines löslichen oder unlöslichen Salzes isoliert und gereinigt und daraus die'freie Verbindung gewonnen.
Die "bevorzugte Verbindung unter den Verbindungen der allgemeinen
Formel (l) ist jene, in der R, R^, R2 und R- V/asser st off atome bedeviten.
Bestimmte Verbindungen der Erfindung kommen in verschiedenen,optisch
aktiven Formen vor. Die Erfindung umfasst sämtliche Stereoisomeren. · — ■ -·
Die Verbindungen der Erfindung sind breitspektrale Antibiotika
gegen gram-positive und gram-negative Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuellerü, Pseudomonas aeruginosa,
Proteus vulgarie, Escherichia coli und Streptococcus pyogenes.
Sie können als antibarterielle Mittel zur Prophylaxe benutzt
werden, z.B. in Reinigungs- oder Desinfektionsmitteln,
in wässrigen Lösungen oder in inertenfesten Trägejrn in Konzentrationen von ca. 0,01 bis 1 Gewichtsprozent.
in wässrigen Lösungen oder in inertenfesten Trägejrn in Konzentrationen von ca. 0,01 bis 1 Gewichtsprozent.
V/eiterhin dienen sie zur Bekämpfung von Infektionen durch obengenannte
Bakterien und generell in ähnlicher Weise wie Penicillin G und andere Penicilline. Z.B. wurden die Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche
Salze zur Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs
Salze zur Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs
1098 50/ 196'7
_ 3 —
"bei verschiedenen Tieren, wie Mäusen, Ratten und Hunden, in
Dosen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, oral oder parenteral in ein-, zwei- oder vierfach geteilten Dosen verabfolgt.
Die Verbindungen der Erfindung sind besonders geeignet zur Bekämpfung
schwer bekämpfbarer Pseudomonasarten und werden vorzugsweise
subcutan verabfolgt. Bis zu 600 mg der Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze können in oraler
»Verabreichungsform als Tabletten, Kapseln oder Elixiere verabfolgt
oder
/'Jnjektionspräparaten einverleibt werden. In Reinigungs- oder Desinfektionsmitteln, z.B. für Ställe und Molkereieinrichtungen, können diese Verbindungen in Konzentrationen von 0,01 bis I '"Gewichts"prozent', suspendierir Ode^r~g^öst"^n~"iibl'rchen-trocke-·- - nen oder wässrigen Trägern verwendet werden.
/'Jnjektionspräparaten einverleibt werden. In Reinigungs- oder Desinfektionsmitteln, z.B. für Ställe und Molkereieinrichtungen, können diese Verbindungen in Konzentrationen von 0,01 bis I '"Gewichts"prozent', suspendierir Ode^r~g^öst"^n~"iibl'rchen-trocke-·- - nen oder wässrigen Trägern verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Allgemeine Vorschrift
1) Enamin von Acetessigsäuremethylester und 2-(2,4,6-Cycloheptatrienyl-1
)-glycin-liatriurnsalz
2,00 mMol 2-(2,4,6-Gycloheptatrienyl-1)-glycin werden unter Erwärmen
in einer Lösung von 108 mg (2,00 mMol) ITatriummethylat
in 4,3 ml Methanol gelöst. Dann werden 255 mg (0,24 ml; 2,20 mMol) Acetessigsäuremethylester hinzugefügt,und die Mischung
wird 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Methanol unter vermindertem Druck weitgehend abdestilliert,
der Rückstand mit 5 ml Benzol versetzt und bis auf ein kleines · Restvolumen eingeengt. Die Benzolzugabe und das Einengen wird
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wiederholt, -um das Methanol und das Wasser gänzlich abzutrennen
Das Produkt kristallisiert aus dem Benzolrestvolumen aus.
amorphe
Das aus Benzol erhaltene /Pulver is"t genügend rein für die v/eitere
Umsetzung.
2) »■ -Amino-£Xr-(2, 4, 6-cycloheptatrienyl-i )~methylpenicillin
358 mg (1,66 mMol) 6-APS in 2,5 ml Wasser werden unter Rühren
mit 0,23 ml Triäthylamin portionsweise versetzt; dabei wird der pH-Wert unter 8,0 gehalten. Am Ende "beträgt der pH-Wert 7,4«
Nun v/erden 0,85 ml Aceton zugefügt, und die L-^s-ng wird bei
-100C gehalten. 1,715 mMol des Produktes aus Stufe (1) werden
"bei -200C in 4,25 ml Aceton gerührt. Nach Zugabe eines Mikro-
"·—tropf ens ¥^Methylm"orphölin~wer den i-98" iirg~el"sgefetür3:ter-ehl or=-
ameisensäureäthylester langsam zugegeben. Nach Zugabe von o,43 ml Wasser erhält man eine trübe Lösung. Das Reaktionsgemisch wird noch 10 Minuten bei -2O0C gerührt.
Die trübe Lösung des gemischten Anhydrids wird dann zur 6-APS-Lösung
gegeben. Man erhält eine klare Lösung, die 30 Minuten bei -10 C gerührt wird. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmt
--und-mit verdünnter Salzsäure, auf pH.„2,.O,.angesäuert. Unte.r gutem
Rühren.._wird_ dieser pH-Wert .10 Minuten gehalten.
Uun wird die Lösung mit 5 ml Xylol extrahiert. Die wässrige
Schicht wird mit 5 ml Methylisobutylketon versetzt und mit 1 η
• Natronlauge auf einen pH-Wert von 5,0 gebracht und 16 bis
18 Stunden gekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die wässrige
109850/1967
- ίο -
Schicht kann auch gefriergetrocknet werden. Hierbei wird dao
Produkt als Mischung mit Salz erhalten und kann direkt oder
nach Unkrist aiii s at ion aus wässrigem Alkohol eingesetzt v/erden.
3) c£-üreido- o6-(2, 4, 6-cycloheptatrienyl-i )-raethylpenicillin
-Eg wird eine Suspension von 300 ng des Produktes avia Stufe (2)
in etwa 7 bis 10 nl Wasser "bereitet. Zu dieser Suspension v/erden
600 mg Kaliumcyanat unter heftigem Hühren gegeben. Die Re aktionsmischung
wird 5 Stunden auf 22 Ms 25°C erwärmt. Der pH-Wert v/ird durch Zusatz von 6 η Salzsäure "bei 5,0 "bis 6,0 gehal
ten. Dann wird die Lösung gekühlt und mit 2 η Salzsäure bis auf
einen pH-Wert von 1,9 bis 2,0 angesäuert. Das gefällte Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und·getrocknet.
4) Substituiertes oC-Ureido- oC-(2,4,6-cycloheptatrienyl-1)-methylpenicillin
Eine gut gerührte Suspension von 300 mg des Produktes aus Stufe (2) wird in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie
Dimethylsulfoxid, Aceton, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid
oder Tetrahydrofuran, mindestens 30 Minuten mit
einem Isocyanat bei Temperaturen von -20 bis 500C, bevorzugt bei
0 bis 250C, umgesetzt. Das Lösungsmittel wird dann teilweise
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit V/asser versetzt. Die Mischung wird mit Phosphorsäure angesäuert
und dann mehrfach mit Ä'thylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit einer
Lösung von Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol
versetzt. Das gefällte Produkt wird abfiltriert und mit Ithyl-
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acetat gewaschen. Man erhält dan N atrium- oder Kai ium sal 2 des
Penicillins. Eine wässrige Lönung dieser; üalzes wird auf einen
Kationonaust aus eher, v/ie Dowex 50 oder IR 200, in der H -Fora
gegeben, und das Eluat, welches dan Penicillin in der Säureform
enthält, wird gefriergetrocknet.
a) Enanin von Aeetessigsäuremthylester und 2-(2,4,6-Cycloheptatrienyl-1
^glycin-Hatriumsalz
330 lag (2,00 mMol) 2-(2,4,6~Cyeloheptatrienyl)-glycin werden
unter Erwärmen in einer Lösung von 108 ng (2,00 nl-Iol) ITatriuinmethylat
_in 45.5_nl Methanol gelöst. IT ac h_ Zusatz von_255 ng _
(0,24 ml; 2,20 mMol) Acetessigsäuremethylester wird die Mischung
45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Methanol unter vermindertem Druck weitgehend abuestilliert,
der Rückstand mit 5 ml Benzol versetzt und erneut "bis auf ein kleines Restvolumen eingedampft. Die Benzol zugabe und das Einengen
wird wiederholt, um das Methanol und das Wasser gänzlich
nach 16- bis lßstUndigoiri Stehen
abzutrennen. Das Produkt kristallisiert/aus dem Benzolrestvolumen
aus. Es wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
b) cL-Äm±no-(2,4, 6-Cyclohept atrienyl-1)-methylpenicillin
358 mg (1,66 mMol) 6-APS in 2,5 ml Wasser werden unter Rühren
portionsweise mit 0,23 ml Triethylamin versetzt. Dabei wird der
pll-V/ert unter 8,0 gehalten. Am Ende beträgt der pH-Wert 7,4.
Nach Zusatz von 0,85 ml Aceton wird die Lösung auf -100C ab-
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gekühlt.
489 mg (1»7*15 mMol) des Produktes aus Stufe (a) v/erden bei
-200C in 4*25 ral Aceton gerührt. ITach Zugabe eines Mikrotropf ens.
IT-Methylmorpholin v/erden 198 mg eisgekühlter Chlorameisensäureäthylester
langsam zugegeben. Nach Zugabe von 0,43 ral Wasser erhält man eine trübe Lösung, die noch 10 Hinuten bei -20 C gerührt
wird.
Die trübe Lösung des erhaltenen gemischten Anhydrids wird dann ψ zur 6-APS-Lösung gegeben. Man erhält eine klare Lösung, die
30 Minuten bei -100C gerührt wird. Dann wird auf Raumtemperatur
erwärmt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. — Unter -gut em--Hühren— wird - -die ser- -pll—Viert·- für -10 H-inut en -gehalt en. ·
Nun wird die" Lösung mit 5 ml Xylol extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 5 ml Methylisobutylketon versetzt und mit 1 η
Natronlauge auf einen pH-Wert von 5,0 gebracht und 16 bis
18 Stunden gekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
c) Oi-Ureido-(2,4,6-cycloheptatrienyl-i)-methylpenicillin
Eine Suspension von 300 mg cC-Amino-(2, 4» 6-cycloheptatrienyl-i )-■
methylpenicillin in 7~mT Wasser wird unter heftigein Rühren rait
600 mg Käliumcyanat versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf
22 bis 240C erwärmt und ihr pH-Wert bei 5,0 bis 6,9 durch Zugabe
von 6 η Salzsäure gehalten. Nach 5 Stunden wird die Lösung in einem Eisbad gekühlt und mit 2 η Salzsäiire auf einen pH--Y,~ert
von 2,0 angesäuert. Das gefällte Produkt wird abfiltriert, mit kalten Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
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Beispiel 2.
a) öl-formamido-(4~methyl~2, 4, 6-cycloheptatrien)~1~malonsäuredimethylester
Eine Lösung von 2,3 g Natrium in 60 ml wasserfreiem Äthanol
wird tropfenweise unter Rühren in eine fein gepulverte Mischung
von 17,5 g iPormamidmalonsäuredimethylester und 19g Methyltropyliumtetrafluoborat
gegeben, lach Zusatz von 150 ml Wasser wird
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte
werden über IT atriumsulfat getrocknet, dann wird das
Methylenchlorid abdestilliert. Man erhält das gewünschte Produkt,
b) IT-Formyl-2-_( 4-methyl-2, ^,^ö^cyclqheptat^rienyl-i[.)^gjLy_cin.
Eine Lösung von 2,77 g o6-Pormamido-(4~methyl-2,4,6-cycloheptatrien)-1-malonsäure.dimethylester
in 60 ml Methanol mit 8 g Natriumhydroxid wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck
zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Der pH-Wert wird auf 5 bis 5,3 eingestellt, dann wird die Lösung auf
einen Kationenaustauscher (Dowex 50, H -Form) gegeben. —Das-Eluat wird unter vermindertem' Druck eingeengt Γ Mari'erhalt"
. das gewünschte Produkt. — ----- -
c) 2-(4-Methyl-2,4,6-cycloheptatrienyl-1 )-glycin
Eine Suspension von 3,1 g N-Pormyl-2-(4-methyl-2,4,6-cycloheptatrienyl-1)-glycin
in 40 ml 3 η Salzsäure wird mit 25 ml Dimethylformamid und 10 ml Methanol versetzt und erhitzt, bis man eine
,klare Lösung erhält. Dann wird 1 ml konzentrierte Salzsäure zu-
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- u- 2127173
gefügt und 16 Ms 10 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel
wird unter Zugabe von η-Butanöl unter verminderten
Druck abdestilliert. Der dunkle kristalline Rückstand wird in
Wasser gelöst und auf eine mit Dowex~50-Kationenaustauscher in
der E+-IPoTm. gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit 2 η Ammoniumhydroxidlösung
eluiert und das Eluat zur Trockne eingeengt. Die weitere Reinigung kann durch Suspendieren in wässrigem Methanol
und Filtrieren erfolgen. Das Produkt ist in diesem Lösungsmittel unlöslich.
d) aC-Amino-(4-methyl-2,4,6-cycloheptatrienyl-i)-siethylpenicillin
Gemäss der allgemeinen Vorschrift v/ird als Ausgangsverbindung
2-(4-MethylcycioheptätrieriyX-1 )-glyein eingesetzt. Man erhält
das angegebene Produkt.
e)· <=c-Ureido-(4-methyl-2,4,6-cycloheptatrienyl-1 )-methylpenicillin
Gemäss Beispiel 1c unter Verwendung der äquivalenten Menge o^-Amino-(4-methyl-2,4, 6-cycloheptatrienyl-i )-methylpenicillin
anstelle von c{.-Amino-(2,4,6-cycloheptatrienyl-i)-methylpenicillin
erhält man das angegebene Produkt.
Beispiel 3 oC -üreido-(3-chlor-2,4,6-cycloheptatrienyl-i)~methylpenicillin
Gemäss Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
Chlorbropyliumtetrafluoborat anstelle von Methyltropyliumtetrafluoborat
in Stufe a erhält man das angegebene Produkt.
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Bei. spiel 4 d.-Ureiao-(4-brom-2,4, 6-cyclolieptatrierLyl-i )~iaethylpenicillin
Geiüäocs Beispiel 2 imter Verwendung einer äquivalenten Menge
Brontropyliumtetrailuoborat anstelle von Methyltropyliuntetrafluoborat
in Stufe a erhält nan das angegebene Produkt.
Beispiel 5
oC~Ureido-(2,4,6-cycloheptatrienyl-i)-methylpenicillin-Natriumsalζ
Eine Löoung von oC-Ureido-(2,4,6-cycloheptatrienyl-1)-methylpenicillin
wird durch Lösen des Penicilline in der äquivalenten Menge wässriger 0,1 η Natronlauge' erhalten. Die Lösung wird
filtriert und gefriergetrocknet· Man erhält das angegebene Produkt.
Beispiel 6 a) 2-tJreido-2-(2,4, 6-cycloheptatrienyl~1 )-essigsäure
-Eine Suspension · von—3r2 ~~S 2~iimino-2-(2-,4,6-eyel-oheptatrienyl-
-1 )-B-ss:Lgsäure. iai 25 ml .V.rasscr.wird unter Erwärmen auf 75°C und
heftigem Rühren mit 2 g Kaliumcyanat versetzt. Man erhält eine klare Lösung. Die erkaltete Lösung wird nach 24 Stunden mit
wässriger Salzsäure angesäuert. Das angegebene Produkt wird a"bfiltriert,
mit '„'asser gewaschen und unter vermindertem Druck \
getrocknet.
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b) oC-Ureido-(2,4,6-eycloheptatrienyl-1 )-iiiethylpenicillin
Eine Suspension von 1,9 g 0C-~Ureido~(2, 4? 6-cyclohoptatrier:y'.L-1 )·-
essigsäure .wird in 50 ml wasserfreiem Aceton, das 1,5 ml Tri*-
äthylamin enthält, auf -1O0C gekühlt und mit 0,9 nil Chloratiei-"sensäureäthylester
versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten Lei
O0G-gerührt und dann auf -200O abgekühlt. Zu dieser Mischung
wird dann eine eiskalte Lösung des Triethylaminsalzes der 6-AP
gegeben, welche aus 2 g 6-APS, 1,3 ml Triethylamin und 40 ml 50prozentigem wässrigem Aceton "bereitet wurde. Die Mischung wird
nun eine Stunde bei 0üC und eine weitere Stunde ohne Kühlung·
heftig gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Äther verdünnt
und mehrfach mit Äther extrahiert. Die v/ässrige Phase wird mit verdünnter Phosphorsäure auf pH 2,0 angesäuert. Das ausgefällte
Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
a) 2-(3,3-Dimethylureiuo)-2-(2,4,6-cycloheptatrienyl-1)-essigsäure
Eine Lösung von 1,65 g 2-Amino-2-(2,4,6-cycloheptatrienyl-i )-essigsäure
in TO ml wasserfreiem Pyridin wird tropfenweise unter heftigein Rühren und Kühlung mit einer Lösung von 1,0 g Dimethylcärbamoylchlorid
in 3 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Nach beendeter
Zugabe wird die Lösung eine weitere Stunde gerührt und dann unter vermindertem Druck teilweise eingeengt, um das Behsol
zu'entfernen. Der Rückstand wird auf zerstossenes Eis gegossen
und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Hieder-
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schlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen'und an der Luft
getrocknet.
b) 3,3-Dimethylureidο-(2,4»6-cycloheptatrienyl-1)-methylpenicillin
--Gemäss Beispiel-6b unter Verwendung einer äquivalenten Menge
2-(3,3-Dimethylureido)-2-(2,4,6-cycloheptatrienyl-1)-essigsäure
• anstelle von 2-Ureido-2-(2,4,6-cycloheptatrienyl-i)-essigsäure
erhält man das angegebene Produkt.
Beispiel 8 3-n-Butylureido-(2,4,6-cycloheptatrienyl-1)-methylpenicillin
Eine Mischung von 2,3 g oC-Amino-(2,4,6-cycloheptatrienyl-1)-methylpenicillin
und 1,2 ml Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid
wird mit 0,7 g n-Butylisocyanat versetzt und 3 Stunden
"bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die
wässrige Phase abgetrennt. Die Methylchloridphase wird dann erneut mit V/asser extrahiert, und die vereinigten wässrigen Extrakte
werden einmal mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige
""Phase""wird' "dann mit Äthyläcetat versetzt und" Sie Tiis'churi g~ra.it
■ verdünnter Phosphorsäure angesäuert. Die-Äthylacetat phase wird
abgetrennt und noch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatphasen v/erden mit gesättigter Watrium-
chloridlösung gewaschen, dann getrocknet und auf 25 ml eingeengt, . -Dann wird eine Lösung vonKaliumhexanoat in n-Butanol zugesetzt..
/Man erhält das Kaliumsalz der angegebenen Verbindung. Es wird
■ abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das freie Penicillin
erhält man durch Lösung des Kaliumsalzes in einer grossen Menge
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Wasser und Behandlung mit einem Kationenaustauscher (Dowex
oder IR 200 in dor H+-Form).
Beispiel 9 3-Phenylureido-(2,4,6-cycloheptatrienyl-i)-methylponicillin
Gemäss Beispiel 8 unter Verwendung einer äquivalenten Menge Plienylisocyanat anstelle von n-Butylisocyanat erhält man das angegebene
Produkt.
Beispiel 10 3-Acetylureido-(2, 4, 6-cycloheptatrienyl-i )-Eiethylpenicillin
Gemäss Beispiel 8 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
Acetylisocyanat anstelle von n-Butylisocyanat erhält man das angegebene
Produkt.
Beispiel 11 3~Benzoylureido-(2,4,6-cycloheptatrienyl-1)-methylpenicillin.
Gemäss Beispiel 8 unter Vervrendung einer äquivalenten Menge
Benzdylisocyanat anstelle von n-Bütylisocyanät'erhält man~das
angegebene Produkt.
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Claims (11)
1. et--Ure id ο-(2, 4, 6-cycloheptatrienyl)-methylpenicillin der
allgemeinen Formel und ihre Salze
/-s\ /CH3
CH — CO— NH— CH CH C
^CH.
R NH ' I I I 3 (I)
I C N CH-COOR.
C=O «>' ■
R2 R3
in der R ein V/asserstoff- oder Halogenatom oder ein niederer Alkylrest, R.. ein Y/asserstoffaton, ein niederer Alkylrest
oder ein salsbildendes Ion, R2 ein Wasserstoffatom oder
ein niederer Alkylrest und R^ ein V/asserstoff atom, ein niederer
Alkyl-, R-Plienyl- oder R-Naphthylrest oder dor Rest
R.CO ist, in welchem R. einen niederen Alkyl-, R-Phenyl-
oder R-liaphthylre'st Tjedeutet.
2. Eine Vertindimg nach Anspruch 1, in der R, R^ >und R^ V/asserstoff
atome sind. " " "" —
3. "Eine Verbindraig nach Anspruch 1, in der R, Rp und R-, V/asserstoff
atome bedeuten und R- ein natriumion ist.
4. Eine Verbrnxhmg nach Anspruch 1, in der R eine Hethylgruppe
ist und R^ , R2 tmd R, V/asserstoff atome "bedeuten.
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5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der E ein Chloratom ist
und 3L· , Rp und E7 Wasserst off atome bedeuten.
6. Sine Verbindung nach Anspruch 1, in der E, IL und Ep Wasserstoff
atome bedeuten und R, ein niederer Alkylrest ist.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der E, E- und Ep Wasserstoff
atome bedeuten und E^ eine Butylgruppe ist.
w 8. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der E, E* und Ep Wasserst
off atome bedeuten und -E3 eine Phenylgruppe ist.
ο Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der E, E- 'und E2 Wasserstoffatome
bedeuten und E\? eine Acetylgruppe ist.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach an sich bekannten Methoden
entweder
P (a) die aktivierte Form der ^-Ureido^,^-, 6-cycloheptatrienessigsäure
der allgemeinen Formel (II)
h-cooh
NH
c=o
R2 R3
in der E, Rg und R^ die vorstehende Bedeutung haben, oder
(b) die aktivierte Form der α—Amino~2,4-, 6-cycloheptatrien-
•1 098B0/ 1 96 7
essigsaure der allgemeinen Formel
- CH-COOH
R NH0
in der R die in AnSpJ-1UCh 1 angegebene Bedeutung hat und in
der die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer 6-Aminopenicillansäure~-Verbindung der allgemeinen.Formel
NH2-CH CH
CH3
N CH-COOR1
in der R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder
derenAldimin oder Schiff'Base kondensiert , das nach ("b)
erhaltene Produkt erforderlichenfalls nach Abspaltung der Aminoschutzgruppe mit einem Metallcyanat, Alkyl-, Aryl- oder
Acylisocyanat, Dialkylcarbamoylhalogenid oder Carbamylphos~
phat umsetzt und gegebenenfalls das nach (a) oder (b) erhaltene Produkt durch Umsetzen mit einer Base oder einer Säure
in ein Salz überführt.
11. Arzneipräparate, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch \
als Arzneistoff und übliche Trägerstoffe und Verdünnungsmittel.
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Applications Claiming Priority (1)
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1971
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