DE2124950A1 - Neue Steroidverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue Steroidverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2124950A1
DE2124950A1 DE19712124950 DE2124950A DE2124950A1 DE 2124950 A1 DE2124950 A1 DE 2124950A1 DE 19712124950 DE19712124950 DE 19712124950 DE 2124950 A DE2124950 A DE 2124950A DE 2124950 A1 DE2124950 A1 DE 2124950A1
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methyl
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Robert V. Chatham N.J. Coombs (V.StA.)
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07J—STEROIDS
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Description

Neue «a. und Verfahren zu deren
Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
-CH=C=CH
worin R für Methyl, Aethyl oder n-Propyl und R1 für Wasserstoff, Methyl, eine Acetoacetylgruppe oder eine Alkanoy!gruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen stehen und der Ring P in den Strukturen
oder
auftreten kann sowie Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I. ■ Erfindungggemäss kann man entweder
a) zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel II
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CH=C=CH
II
worin R und R, obige Bedeutung besitzen und Z für die Ringe A und B und deren Substituenten steht und durch die Strukturen
Zl
Z2
oder
worin Rp für eine* Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und beide R, jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder beide R_ zusammen mit den Sauerstoffatomen eine Aethylendioxy- oder eine n-Propylendioxygruppe bedeuten, wiedergegeben wird, in einem wässerig sauren Medium hydrolysiert oder
zu Verbindungen der Formel Ia,
Ia
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worin R und R, obige Bedeutung besitzen, gelangen, indem man Verbindungen der Formel Ib,
CH
CH=C=CH,
Ib
worin R und R, obige Bedeutung besitzen, umlagert oder
c) zu Verbindungen der Formel Ic,
CH
----CH=C=CH.
Ic
worin R und der Ring P obige Bedeutung besitzen und R ' für eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, gelangen, indem man Verbindungen der Formel Id,
CH=C=CH,
Id
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worin R und der Ring P obige Bedeutung besitzen, acyliert oder
d) zu Verbindungen der Formel Ie,
0 0
0~C-CIU-C-CH/
Ie
worin R und der Ring P obige Bedeutung besitzen, gelangen, indem man Verbindungen der Formel Id acetoacetyliert. ·
Das im Abschnitt a) beschriebene Verfahren kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen O und 100° C, vorzugsweise zwischen 20 und 70° C in einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkohol wie Methanol .durchgeführt werden.
/keaktionsbedin/^un en i'.Lüsgx/;e Falls das wässerig saure Me*dTum~3urch eine' uircer.eien/
.organische Säure gebildet wird, kann ein Ueberschuss dieser Säure das Lösungsmittel ersetzen. Es können jedoch auch zusätzliche Lösungsmittel verwendet werden.
Falls Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, worin der Ring P die unter a) angeführte Struktur besitzt, wird die Hydrolyse zweckmässigerweise in einem starken
sauren Medium d. i. bei einem pH-Wert von weniger als 3, durchgeführt. Die Hydrolyse kann aber auch in einem
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schwächer sauren Medium erfolgen, d. i. bei einem pH-Wert von beispielsweise 3-4, doch muss hierbei die Einwirkungsdauer langer sein, d. i. mehr als 3 Stunden, betragen.
Falls Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, worin der Ring P die unter b) angeführte Struktur besitzt, wird die Hydrolyse vorzugsweise in einem schwächer sauren Medium während eines vergleichsweise kurzen Zeitraumes, beispielsweise unter 3 Stunden durchgeführt.
Das stark saure Medium erhält man beispielsweise mit Hilfe von wasserlöslichen anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Oxalsäure. Das schwächer saure Medium erhält man beispielsweise mit Hilfe von wasserlöslichen organischen Säuren, beispielsweise Oxalsäure oder Essigsäure. Wasser muss hierbei immer anwesend sein.
Die im Abschnitt la) beschriebene Umlagerung von Verbindungen der Formel Ib kann sowohl unter sauren als auch unter basischen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Umlagerung unter basischen Bedingungen wird zweckmässigerweise;in einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Methanol oder Aethanol durchgeführt. Hierbei erhält man die basischen . Bedingungen, beispielsweise durch Verwendung einer wässerigen,Natrium- oder Kaiiumhydroxidlösung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01 N bis 2 N.Die Umlagerung unter basischen Bedingungen kann bei Temperaturen zwischen 20 und 120° C, vorzugsweise bei Siedeterapera-
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tür des Reaktionsgemisches erfolgen, wobei die Reaktionsdauer zwischen einer 1/4 Stunde und 6 Stunden betragen soll.
Die Umlagerung unter sauren Bedingungen kann unter den für das Verfahren des Abschnittes a) angegebenen Bedingungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin der Ring P die unter a) angegebene Struktur besitzt, erfolgen. Im Verfahren des Abschnittes b) ist jedoch im Gegensatz zum Verfahren des Abschnittes a) die Anwesenheit von Wasser nicht wesentlich, sodass im Verfahren des Abschnittes b) die Anwesenheit von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln nicht notwendig ist, falls das Verfahren in Abwesenheit von Wasser durchgeführt wird.
Das im Abschnitt c) beschriebene Verfahren kann in einer für die Acylierung von tert. Hydroxygruppen üblichen Weise durchgeführt werden. Beispielsweise verwendet man hierfür als Acylierungsmittel Acylhalogenide oder Anhydride. Falls jedoch Verbindungen der Formel Ic hergestellt werden sollen, worin der Ring P die Struktur (b) besitzt, sollen stark saure Bedingungen vermieden werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, die in Stellung 17ß eine Acetyloxygruppe besitzen, verwendet man als Acylierungsmittel vorzugsweise Essigsäureanhydrid, das Kalziumhydrid gelöst enthält.
Das im Abschnitt d) beschriebene Verfahren kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man Verbindungen der Formel Id mit Di^.eten umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Gemischen dieser Lösungs-
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mittel und in Gegenwart von kleinen Anteilen von organischen tert. Aminen wie beispielsweise Pyridin. Diese Umsetzung wird zweckmässigerweise bei relativ niedrigen Temperaturen, beispielsweise zwischen -5° und +35° C durchgeführt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die im Verfahren des Abschntttes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II, worin R, für Wasserstoff steht und die nachfolgend unter der Formel Ils,
CH
CH=C=CH.
2 Ila
worin R und Z obige Bedeutung besitzen, zusammengefasst werden, können, wie nachfolgend beschrieben, erhalten werden:
Zu Verbindungen der Formel Ha kann man gelangen, indem , man Verbindungen der Formel III,
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OH
CH.
N-R R
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III
worin R und Z obige Bedeutung besitzen und entweder Rh und R1- gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R^ und Rp. zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Homopiperidinogruppe bilden, R/- für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht und X^ den anionischen Rest einer Mineralsäure mit Ausnahme des Pluoridions oder den anionischen Rest einer Alkylsulfon--■ säure oder einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet, in einem für die Reaktion nicht nachteiligen organ. Medium mit Hilfe einer Hydridionquelle bestehend aus Verbindungen der Formel X
worin M für Aluminium, Gallium oder Bor, Y^ für ein Alkalimetalloder ein Erdalkalimetallion, beispielsweise Lithiumy Natrium- Kalium-, Kalzium- oder Magnesiumion stehen und W1, W~ und W, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff eine Alkyl-, Alkoxy- oder eine Alkoxyalkoxygruppe bedeuten, worin die Alkyl- und Alkylenreste jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen besitzen und Verbindungen der Formel XI,
W - M - H
XI
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worin M obige Bedeutung besitzt und W2^ und W,- gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, reduziert.
Bevorzugt verwendete Hydridionquellen sind Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumgalliumhydrid,Magnesiumaluminiumhydrid, Lithiumdiisobutylmethylaluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Diäthylaluminiumhydrid, Diboran und Natriumdi-(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, wobei zweckmässigerweise das letztgenannte Natriumdi-( methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid bevorzugt verwendet wird.
In den Verbindungen der Formel III kann 3(® beispielsweise ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Methansulfonafc* oder p-Toluolsulfonation, vorzugsweise jedoch ein Jodidion sein. R^, R,- und R,- stehen vorzugsweise jeweils für Methyl»
Das im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ha verwendete für die Reaktion nicht nachteilige organische Medium ist vorzugsweise aprotisch. Es kann aus einem cyclischen oder geradekettigen Aether wie beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Pyri- din oder Gemischen dieser Lösungsmittel, vorzugsweise je doch aus Pyridin, Tetrahydrofuran oder Gemischen von Benzol und Tetrahydrofuran bestehen. Die Umsetzung wird vorzugsweise den Temperaturen zwischen -4O°und +80Q C, beispielsweise zwischen -10° und +40° C, durchgeführt. Vorzugsweise wird bei der Umsetzung jede Feuchtigkeit ausgeschlossen.
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Verbindungen der Formel II, worin R, für eine Alkanoyl gruppe steht, werden nachfolgend unter der Formel Hb,
0R[
R L CH=C=CH
Hb
worin R,
fasst.
und Z obige Bedeutung besitzen, zusammenge-
Zu den Verbindungen· der" Formel· Hb kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel Ha acyliert.
Die Acylierung von Verbindungen der Formel Ha kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise unter Verwendung des im Abschnitt c) beschriebenen Verfahrens erfolgen.
Verbindungen der Formel II, worin R, für eine Acetoacetylgruppe steht, werden nachfolgend unter der Formel Hc,
0-C-CH2-C-CH, '-—CH=C=CH"
Hc
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worin R und Z obige Bedeutung besitzen, zusammengefasst.
Zu Verbindungen der Formel lic kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel Ha acetoacetyliert.
Die Acetoacetylierung von Verbindungen der Formel Ha kann beispielsweise mit Hilfe des im Abschnitt ä) beschriebenen Verfahrens erfolgen.
Verbindungen der Formel II, worin R1 für eine Methylgruppe
der stellt, werden nachfolgend unter/Formel Hd,
CH
Hd
worin R und Z obige Bedeutung besitzen, zusammengefasst,
Zu Verbindungen der Formel Hd kann man gelangen, indem man anionische Verbindungen der Formel VI,
CH
VI
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worin R und Z obige Bedeutung besizten, methyliert.
Die Methylierung der anionischen Verbindungen der Formel VI kann auf an sich bekannte Weise beispielsweise unter Verwendung von I-50 Aequivalenten eines Methylhalogenids, beispielsweise Methyljodids, durchgeführt werden.
Die anionischen Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, ind en man Verbindungen der Formel Ha mit einer starken Base behandelt. Als starke Basen können" ■ hierbei Natriumamid, Lithiumamid oder Kaliumamid in wässerigem Ammoniak oder Methyllithium in Diäthyläther verwendet werden. Es ist für. die Umsetzung günstig, wenn ein kleiner Ueberschuss der Base von beispielsweise zwischen 1 und 1,2 Aequivalenten verwendet wird. Die Reaktionstemperatur soll zwischen -80° und +j5O° C betragen.
Die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel Ha als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III erhält man durch Quaternisierung von Verbindungen der Formel IV,
CH.
IV
worin R, R4, R5 und Z obige Bedeutung besitzen, mit Hilfe von Verbindungen der Formel XII,
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R6-X XII
worin R^ und X obige Bedeutung besitzen.
Die Quaternisierung von Verbindungen der Formel IV mit mit Hilfe von Verbindungen der Formel XII erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in Aceton bei Temperaturen zwischen -20° und +30° C, insbesondere jedoch zwischen -5° und +10° C, wobei die Temperatur jedoch nicht kritisch ist.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V,
CH.
worin R und Z obige Bedeutung besitzen, mit Organometallverbindungen der Formel XIII,
- CH2 -
XIII
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- 3A - 600-6585.
worin R^, und R1- obige Bedeutung besitzen und P für ein aktives Metall oder das Halogenid eines aktiven Metalles, beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Aluminium, Zink, Magnesiumbromid oder Magnesiumjodid steht, umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Als Verbindung der Formel XIII wird vorzugsweise das N,N-Dimethylamino-2-propinyllithium verwendet, das zweckmässigerweise in situ beispielsweise durch Auflösen von metallischem Lithium in;Aethylendiamin und Zugabe von N,N-Dimethylamino-2-propin zu der Lösung erhalten wird.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel XIII wird zweckmässigerweise in einem wasserfreien organischen Medium durchgeführt, wobei dieses Medium entsprechend der eingesetzten Organometallverbindung ausgewählt wird. Falls beispielsweise P für Magnesiumbromid, Magnesiumjodid oder Lithium steht, wird als Medium vorzugsweise ein cyclischer oder geradekettiger Aether, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwendet, und, falls P für Natrium steht, als Medium flüssiger Ammoniak/Diäthyläther, Aethylendiamin/ Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin oder Dioxan/Pyridin verwendet. Falls als Verbindung der Formel XIII N,N-Dimethylamino-2-propinyllithium eingesetzt wird, das man in situ in Aethylendiamin herstellt, kann das Aethylendiamin bei der Reaktion als zusätzliches Lösungsmittel verwendet werden. Die bei dieser Reaktion einzuhaltende Temperatur ist zwar nicht kritisch, doch ist es vorteilhaft zwischen
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-30° und +50° C, insbesondere zwischen -20° und +j50° C zu arbeiten. Die nachfolgende Hydrolyse kann in bekannter Welse, beispielsweise mit Hilfe von V/asser oder einer hochkonzentrierten Salzlösung, beispielsweise einer gesättigten Salzsole erfolgen.
Die Z-Strukturen der erflndungsgemäss verwendeten Verbindungen stellen geschützte Formen der Ringe A und B dar, die eine ungesättigte Struktur und eine Oxogruppe in Stellung 3 besitzen. Die Herstellung solcher Z-Struk-
turcn ist bekannt. In diesen Z-Strukturen -ist Rp'vorvorzugsweise ^'
zugswewise unverzweigt und steht/fur Methyl. Die bevorzugte Z-Struktur ist die Zl Struktur.
Die Verbindungen der Formeln V, XII,und XIII sind bekannt. In den Verbindungen der Formel I steht R, vorzugsweise für eine unverzweigte AIkanoy!gruppe.
Die Verbindungen der Formel I besitzen pharmakodynamische Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen diese Verbindungen eine progestationale Wirkung, die mit Hilfe des bekannten Clauberg-Tests festgestellt werden kann. Die Verbindungen der Formel I können deshalb zur Fruchtbarkeitskontrolle und zur Regelung des Menstruationszyklus und der Menstruation verwendet werden.
r) gegen Basen stabile
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Von den erfindungsgemassen Verbindungen der Formel I besitzt jdas lyß-Hydroxy-llß-methyl-lTa-propadienylöstra-4-en-3-on besonderes Interesse. Diese Verbindung besitzt zusätzlich zur angegebenen progestationalen Wirkung noch eine östrogen-antagonisierende Wirkung. Diese Verbindung ist daher von besonderem Wert bei der Fruchtbarkeitskontrolle und bei der Regelung des Menstruätionszyklus.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen 0,01 und J>0 mg, die in einer Dosis oder in kleineren Dosen zwischen 0,005 und 15 mg " 2mal täglich oder in Retardform verabreicht werden kann. Die tägliche Dosis "ist vom Körpergewicht unabhängig. Für die obige Verwendung können die Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen und anderen üblicherweise verwendeten Zusatzstoffen vermischt werden. Die Verabreichung kann oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen oder parenteral in Form von Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen erfolgen.
Eine vorzugsweise Verabreichungsform für die orale Anwendung ist eine Tablette,die unter Verwendung bekannter Herstellungsmethoden zubereitet wird und folgende Bestandteile enthält:
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Bestandteile Gewicht in mg
17ß-Hydroxy-llß-niethyl-17apropadienylöstra-4-en-j5-on 0,5
Inertes Verdünnungsmittel
(Stärke, Lactose, Kaolin) 249,5
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher besehrieben, worin alle Temperaturen in Grad Celsius ausgedrückt sind und als Raumtemperatur eine Temperatur zwischen 20° und J>0° C angesehen wird.
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Beispiel 1: 17ß-Hydroxy-llß-methyl-17a-propadienylöstra-5(10)-en-3-on
a) 3-Methoxy-llß-methyl-17oc-N,N-dimethylaminopropinylöstra-
Zu 120 ml Aethylendiamin werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 50 und 60° 1,8 g metallisches Lithium in kleinen Anteilen zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird die erhaltene blaue Lösung während 1 1/2 Stunden auf 75-85° erhitzt und hierbei ein schwach gelbes Reaktionsgemisch erhalten. Dieses wird auf 10° abgekühlt und tropfenweise während 5 Minuten mit 20 g N,N-Dimethylamino-2-propin versetzt. Danach wird noch während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von 2,6 g 3-Methoxy-llß-methylöstra-2,5(10)-dien-17-on in 40 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Das Gemisch wird noch bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt und danach in einem Eis-Wassergemisch abgekühlt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch werden unter Stickstoff 100 ml einer wässerigen Salzsoie zugesetzt und anschliessend noch 250 ml Diäthyläther zugefügt. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht 3mal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organisehaiPhasen werden mit einer Salzsole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel kristallisiert man den Rückstand aus Diäthyläther um. Das erhaltene J-Methoxy-llß-methyl-rfa-NjN-dimethylaminopropinylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol schmilzt zwi- * sehen 170e und 175°.
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b) J-Methoxy-llß-methyl-lToc-^N-dimethylaminopropinylöstra-
Zu einer Lösung von 2,5 S 5-Methoxy-llß-methyl-17a-N,N-dimethylaminopropinylöstra-2,5(lO)-dien-17ß»ol in 6O ml Aceton fügt man 15 ml Methyljodid zu. Die Lösung wird während l8 Stunden bei einer Temperatur von 5° gehalten,, wobei ein kristalliner Niederschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene J-Methoxy-llß-methyl-lTa-NiN-dimethylaminopropinyl östra-2,5(10)-dien-17ß-ol-methjodid schmilzt zwischen 255° und 2oO° (unter Zersetzung).
Zu einer Suspension von 5,1 g 5~Methoxy-llß-methyl-17oc-N,N-dimethylaminopropinylöstra-2,5(iO)-dien-17ß-ol~methjodid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man unter Eiskühlung 5 rol einer 70 $igen Lösung von Natriumdimethoxyäthoxyaluminiumhydrid in Benzol, die mit 10 ml Tetrahydrofuran verdünnt wurde, zu. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Annahme der Raumtemperatur stehen gelassen und dann während 2 Stunden gerührt. Hierbei erhält man eine vollständige Lösung. Durch Zugabe von Wasser wird der Ueberschussdes Aluminiumhydrids zersetzt und das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der wässe- > rige Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt Über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Diäthyläther/Hexan (1:2) umkristallisiert, wobei man das J-Methoxy-llß-methyl-17cc-propadienylöstra-2,5(lO)-dien-17ß-ol vom Smp. I350 erhält.
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en-3-on
1 g 3-Methoxy-llß-methyl-17a-propadienylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol wird in einem Gemisch von 20 ml Eisessig und 2,5 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird bei Raumtemperatur während 1 1/2 Stunden gerührt, wobei die . Suspension in eine Lösung übergeht. Diese Lösung wird mit Eiswasser verdünnt und danach vorsichtig mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung versetzt, bis keine saure Reaktion des Gemisches mehr auftritt. Danach wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert und die Diäthylätherlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Diäthyläthers erhält man einen Rückstand, der aus Diäthyläther/Hexan (1:2) umkristallisiert wird. Das so erhaltene 17ß-Hydroxy-llß-methyl-17oc~propadienylöstra-5(lO)-en-3-on schmilzt bei 104-105°.
Beispiel 2: 17ß-Hydroxy-llß-methyl-17a-propadienylöstra-4-en-3~on
Zu einer Lösung von 800 mg 5-Methoxy-llß-methyl-17a-propadienylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol in 10 ml Methanol werden 5 Tropfen einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung zugefügt und das erhaltene Gemisch während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird mit Eiswasserv-.-verdünnt und eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung langsam zugetropft, bis das Gemisch keine saure Reaktion mehr .zeigt. Danach wird mit Diäthyläther
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extrahiert, der Diathylätherextrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Diäthyläther/Hexan (1:2) umkristallisiert. Das so erhaltene ^ß-Hydroxy-llß-methyl-^a-propadienylöstra-4-en->on schmilzt bei 137-159°.
Beispiel 5? 17ß-Hydroxy-llß-methyl~17g-propadienylöstra-
Unter Verwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 5-Methoxy-llß-riBthyl-17a-propadienylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol durch ungef. äquivalente Anteile 17ß-Hydroxy-llß-methyl-17a-propadienylöstra 5(10)-en-3-on erhält man das 17ß-Hydroxy-llß-methyl-17apropadienylöstra-4-en-j5-on vom Smp. 157-159°·.
Beispiel 4: 17ß-Hydroxy~llß-methyl-17oc-propadienylöstra-
Zu einer Lösung von 1 g 17ß-Hydroxy-llß-methyl-17a-propadienylöstra-5(lO)-en-3-on in 10 .ml Methanol fügt man 10 ml einer wässerigen 0,1 N Kaiiumhydroxidlösung zu und erhitzt das erhaltene Gemisch während 1 Stunde zum Sieden. Danach wird das Gemisch in Wasser geschüttet und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und danach getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methylendichlorid/Diäthyläther erhält man das 17ß-Hydroxy-llß-methyl-17a-propadienylöstra-4~en-3-on vom Smp. 137^139°.
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Beispiel 5: 17ß-Hydroxy-13ß-äthyl~llß-methyl-17apropadienylgona-5(10)-en-3-on
Unter Verwendung der in den Abschnitten a) bis d) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren, jedoch bei Ersatz des dort im Abschnitt a) als Ausgangsverbindung verwendeten 3-Methoxy-llß-methylöstra-2,5(l0)-dien-17-on durch ungef. äquivalente Anteile von 3-Methoxy-lj5ß-äthyl-llßmethylgona-2,5(lO)-dien-17-on gelangt man zum 17ß-Hydroxy-ljß-äthyl-llß-methyl-17a-propadienylgona-5(10)-en-3-on,wobei als Zwischenverbindungen J-Methoxy-lJß-äthylllß-methyl-17cc-N,N-dimethylaminopropinylgona-2J5(10)-dien-17ß-ol > 3 Methoxy*-13ß-äthyl-llß-methyl-17a-N,N-dimethylaminopropinylgona-2,5(10)-dien-17ß-ol-methjodid und 3>-Methoxy-15ß-äthyl-llß-methyl-17a-propadienylgona-2,5(lO)-'iien-17ß-ol gebildet werden.
Beispiel 6; 17ß-Hydroxy-lT?ß-äthyl-llß-methyl-17a-propadienylgona-4-en-3-on
Unter Verwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens jedoch bei Ersatz des dort verwendeten 3-Methoxy-llß-methyl-17a-propadienylöstra-2,5(lO)-dien-17ß-ol durch ungef. äquivalente ,Anteile 17ß-Hydroxy-13ß-äthyl-llß-metnyl-17oc-propadienylgona-5(l0)-en-3-on, hergestellt gemäss Beispiel 5, gelangt man zum 17ß-Hydroxy-13ß-äthyl-llß-methyl-17a-propadienylgona-4-en-3-on.
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Beispiel 7: 17ß-Hydroxy-llß-methyl-17α-propadienylöstra-
Unter Verwendung des im Abschnitt d) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens gelangt man , falls man anstelle von 1 1/2 Stunden während 6 Stunden rührt,, zum 17ß-Hydroxy-llß-methyl-17a-propadienylöstra-4-en-3-on vom Smp. 137-139°.
Beispiel 8: 17ß-Acetoxy-llß-methyl-17a:-propadienylöstra-4-en-5-on
Ein Gemisch bestehend aus 0,05 g Kalziumhydrid und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Danach werden dem Gemisch 0,5 g 17ß-Hydroxy-17oc- · propadienylöstra-llß-methyl-^-e.n-3-on zugesetzt und das Sieden während weiterer 3 Stunden fortgesetzt. Danach wird abgekühlt und das Gemisch auf Eis geschüttet. Das erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen. Anschliessend wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels
erhält man das 17ß-Acetoxy-llß-methyl-17oc-propadienylöstra-4-en-3-on.
Beispiel 9; 17ß-Acetoacetoxy-llß-methyl-17a-propadienyl-Östra-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 1 g 17ß-Hydroxy-llß-methyl-17oc-propadienylöstra-;+-en-3-on in einem Gemisch von 18,5 ml Benzol, 9,25 ml Toluol und 0,23 ml Pyridin fügt man tropfenweise
109850/18U
- 24 - 600-6585
bei 0° eine Lösung von 1,8 ml Diketen in 9 ml Benzol zu. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei 25° gehalten und danach mit einer eiskalten wässerigen 0,1 N Natriurnsulfatlösung gewaschen. Nach Verdampfen des Gemisches zur Trockne bleibt als Rückstand das 17ß-Acetoacetoxy-llßmethyl-17a-propadienylöstra-4-en-3-on zurück.
Beispiel 10; 17ß-Metho:xy-llß-methyl-17g-propadienylöstra-4-en-3-on
a) 3J17ß-Dimethoxy-llß-methyl-17a-propadienylöstra-'2,5(10)-dien
Zu einer Lösung von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 73*5 mg Lithium und 25 ml flüssigem Ammoniak) fügt man eine Lösung von 3*3 g 3-Methoxy-llß-methyl-17apropadienylöstra-2,5(lO)-dien-17ß-ol in 50 ml Diäthyläther zu. Danach wird vjährend 2 Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend 2,5 g Methyljodid zugefügt. Nach Verdampfen des Ammoniaks fügt man 50 ml Wasser zu und trennt die Aetherphase ab. Die ätherische Lösung wird getrocknet und verdampft. Als Rückstand bleibt das 3,17ß-Dimethoxy-llß-methyl-17a-propadienylöstra-2,5(10)-dien zurück.
b) 17§-Methoxy-llß-methyl-17a-propadienylöstra-4-en-3-on
Unter Verwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten llß-Methyl-17cc-propadienylöstra-2,5( 10)-dien-3,17ß-diol-3-methyläther durch ungef. äquivalente Anteile von 3,17ß-Dimethoxy-llß-methyl-17apropadienylöstra-2,5(10)-dien erhält man das 17ß-Methoxyllß-methyl-17a-propadienylöstra-4-en-3-on.
109850/1814

Claims (1)

  1. 600-6585
    Patentansprüche
    .^Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    CH=C=CH,
    I .
    worin R für Methyl, Aethyl oder n-Propyl und R, für Wasserstoff, Methyl, eine Acetoacetylgruppe oder eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen stehen und der Ring P in den Strukturen
    oder
    O (a)
    auftreten kann, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
    a) zu Verbindungen der Formel I gelangt, indem man Verbindungen der Formel II,
    CH
    --- CH=C=CH,
    II
    109850/1814
    worin R und R1 obige Bedeutung besitzen und Z für die
    x durch
    Ringe A und B und deren Substituenten steht und/die
    Strukturen
    Zl Z2 oder " Z3
    worin Rn für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
    C. >
    steht und beide R^, jeweils eine Alkylgruppe mit 1-4.
    Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide R-, zusammen mit
    den Sauerstoffatomen eine Aethylendloxy- oder eine n-Propylendioxygruppe bedeuten, wiedergegeben wird, in einem wässerig sauren Medium hydrolysiert oder
    zu Verbindungen der Formel Ia,
    OR.
    CH
    — CH=C=CH,
    • Ia
    worin R und R, obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen' der Formel Ib,
    CH
    ... CH=C=CH2
    109850/1814
    Ib
    worin R und FL obige Bedeutung besitzen umlagert oder
    zu Verbindungen der Formel Ic,
    cn
    -_. CH=C=CH,
    Ic
    worin R und <der Ring P obige Bedeutung besitzen und R,' für eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, gelangt, indem man Verbindungen der Formel Id,
    CH
    -..CH=C=CH,
    Id
    worin R und der Ring P obige Bedeutung besitzen, acyliert oder
    zu Verbindungen der Formel Ie,
    CH
    0
    8
    0-C-CH2-C-CH, ----CH=C=CH,,
    Ie
    109850/18H
    - 28 - 600-6^85
    worin R und der Ring P obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel Id acetoacyliert.
    1098 5 0/18U
    600-6585
    2« Verbindungen der Formel I,
    CH
    __. CH=C=CH,
    worin R für Methyl, Aethyl oder n-Propyl und R1 für Wasserstoff, Methyl, eine Acetoacetylgruppe oder eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen stehen und der Ring P in den Strukturen
    oder
    (b)
    auftreten kann. ·
    5· Therapeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    57OO/ST/SE
    DcrPafcntanwaltr
    1098fi0/18U
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