Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Formel I,
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worin Rl für Methyl, Äthyl oder n-Propyl und R2 für Wasserstoff, Methyl, eine Acetoacetylgruppe oder eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen stehen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel II
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worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, umlagert.
Die erfindungsgemässe Umlagerung von Verbindungen der Formel II kann sowohl unter basischen als auch unter sauren Bedingungen erfolgen. Hierbei kann sowohl in Gegenwart von Wasser als auch unter wasserfreien Bedingungen gearbei- tet werden.
Die Umlagerung unter basischen Bedingungen wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Methanol oder Äthanol durchgeführt.
Als Reaktionstemperatur wird eine Temperatur zwischen 200 und 120"C, zweclunässigerweise zwischen 20 und 30"C oder die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gewählt und die Reaktion zwischen einer · Stunde und 6 Stunden durchgeführt. Wässerig basische Bedingungen erhält man bei Verwendung von beispielsweise wässerigen Natrium- oder Kaliumhydroxidlösungen, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01 N bis 2 N. Basische Reaktionsmedien kann man beispielsweise auch durch Verwendung von Alkalimetall(nieder)alkoxid-Lösungen, beispielsweise Natriummethoxid-Lösungen in einem der o. e. organischen Lösungsmittel erhalten.
Die Umlagerung unter sauren Bedingungen erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines stark sauren Mediums bei einem pH-Wert von 3 oder darunter, beispielsweise bei einem pH Wert zwischen 1 und 2, während einer relativ kurzen Zeit, beispielsweise während weniger als 3 Stunden.
Zur Herstellung eines entsprechenden Mediums verwendet man beispielsweise die Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure. Die Umlagerung kann jedoch ebenfalls mit Hilfe eines schwächer sauren Mediums bei einem pH-Wert oberhalb von 3, vorzugsweise zwischen 3 und 5, durchgeführt werden, doch muss hierbei die Einwirkungszeit länger sein, beispielsweise mehr als 3 Stunden betragen. Zur Herstellung dieses schwächer sauren lHiums verwendet man organische Säuren wie Oxalsäure oder Essigsäure. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 0 und 100"C, vorzugsweise zwischen 15 und 50 C, in einem inerten mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, durchgeführt werden.
Falls die wasserlösliche organische Säure unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, kann ein Überschuss derselben das Reaktionsmedium bilden. Zusätzliche Lösungsmittel können jedoch ebenfalls verwendet werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Verbindungen der Formel II, die in Stellung 1 eine Methoxygruppe enthalten. können erhalten werden, indem man entsprechende Verbindungen der Formel II, die in Stellung 1 eine Hydroxygruppe enthalten, beispielsweise mit 1 bis 1,2 Aquivalenten einer starken Base wie Lithiumamid, Natriumamid oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak oder Methyllithium in Diäthyläther bei Temperaturen zwischen -80" und + 300C behandelt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel II, die in Stellung 17, eine anionische Struktur besitzen, mit 1-50 Äquivalenten Methyljodid umsetzt.
Verbindungen der Formel II, die in Stellung 1 eine Acetoacetyloxygruppe enthalten, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, die in Stellung 173 eine Hydroxygruppe enthalten, acetoacetyliert. Die Acetoacetylierung von Verbindungen der Formel II, die in Stellung 1 eine Hydroxygruppe enthalten. kann beispielsweise durch Umsetzung derselben mit Diketen erfolgen. Das Reaktionsmedium besteht zweckmässigenveise aus Benzol oder Toluol, wobei kleine Anteile organischer tert. Amine wie Pyridin anwesend sind. Die Reaktionstemperatur soll zwischen -5" und +35 C betragen.
Verbindungen der Formel II, die in Stellung 173 eine Alkanoyloxygruppe enthalten, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, die in Stellung 173 eine Hydroxygruppe enthalten, acyliert. Die Acylierung von Verbindungen der Formel II, die in Stellung 173 eine Hydroxygruppe enthalten, kann beispielsweise durch Umsetzung derselben mit einem Aeylhalogenid oder einem entsprechenden Anhydrid auf an sich bekannte Weise erfolgen. Zur Herstellung entsprechender Acetylderivate verwendet man als Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid, das Calciumhydrid gelöst enthält. Bei diesem Verfahren ist die Alkanoylgruppe vorzugsweise unverzweigt.
Zu Verbindungen der Formel II, die in Stellung 173 eine Hydroxygruppe enthalten, kann man gelangen, indem man auf Verbindungen der Formel III,
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worin Rg obige Bedeutung besitzt und Z für die Ringe A und B und deren Substituenten steht, und durch die Strukturen
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worin Rs für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und entweder beide R4 jeweils eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide R4 zusammen mit den Sauerstoffatomen eine Äthylendioxy- oder eine n-Propylendioxygruppe bilden, wiedergegeben wird, ein schwächer saures wässeriges Medium einwirken lässt. Hierfür kann das im erfindungsgemässen Verfahren verwendete schwächer saure Medium verwendet und das Verfahren wie dort beschrieben durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV,
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worin R1 und Z obige Bedeutung besitzen und entweder R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Homopiperidinogruppe bilden, RT eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und X für den anionischen Rest einer Mineralsäure mit Ausnahme des Fluoridions oder den anionischen Rest einer Alkylsulfonsäure oder den anionischen Rest einer aromatischen Sulfonsäure steht, in einem für die Reaktion nicht nachteiligen organischen Medium mit Hilfe einer Hydridionquelle, bestehend aus Verbindungen der Formel XX,
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0+ worin M für Aluminium, Gallium oder Bor,
Y für ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallion, beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumion stehen und Wj, W2 und W3, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkoxyalkoxygruppe bedeuten, worin die Alkyl- und Alkylenreste jeweils bis zu 6 Kohlenstsoffatome besitzen und Verbindungen der Formel XXI,
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worin M obige Bedeutung besitzt und W4 und W5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, reduziert.
Bevorzugt verwendete Hydridionquellen sind Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumgalliumhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid, Lithiumdiisobutylmethylaluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Diäthylaluminiumhydrid, Diboran und Natriumdi-(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, wobei zweckmässigerweise das letztgenannte Natriumdi- (methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid bevorzugt verwendet wird.
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In den Verbindungen der Formel IV kann X beispielsweise ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Methansulfonat- oder p Toluolsulfonation, vorzugsweise jedoch ein Jodidion sein.
R5, R6 und R7 stehen vorzugsweise jeweils für Methyl.
Das im obigen Verfahren verwendete für die Reaktion nicht nachteilige organische Medium ist zweckmässigerweise aprotisch. Es kann aus einem cyclischen oder geradekettigen Äther wie beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Pyridin oder Gemischen dieser Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch aus Benzol, Tetrahydrofuran oder Gemischen von Benzol und Tetrahydrofuran bestehen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und + 800C, beispielsweise zwischen -10 und + 500C durchgeführt. Vorzugsweise wird bei der Umsetzung jede Feuchtigkeit ausgeschlossen.
Die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III, die in Stellung 17u8 eine Hydroxy-Gruppe enthalten, als Ausgangsverbindungen vorwendeten Verbindungen der Formel IV erhält man durch Quartärnisierung von Verbindungen der Formel V,
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worin1, R5, R6 und Z obige Bedeutung besitzen, mit Hilfe von Verbindungen der Formel XXII,
R,-X XXII worin R, und X obige Bedeutung besitzen.
Die Quartärnisierung von Verbindungen der Formel V mit Hilfe von Verbindungen der Formel XXII erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in Aceton bei Temperaturen zwischen -20" und + 30 C, insbesondere jedoch zwischen -5" und + 10 C, wobei die Temperatur jedoch nicht kritisch ist.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI,
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worin R, und Z obige Bedeutung besitzen, mit Organometallverbindungen der Formel XXIII,
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worin R5 und R,obige Bedeutung besitzen und P für ein aktives Metall oder das Halogenid eines aktiven Metalls beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Aluminium, Zink, Magnesiumbromid oder Magnesiumjodid steht, in einem organischen Medium umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Als Verbindung der Formel XXIII wird vorzugsweise das N,N-Dimethylamino-2-propinyllithium verwendet, das zweck mässigerweise in situ beispielsweise durch Auflösen von metallischem Lithium in Äthylendiamin und Zugabe von N,N -Dimethylamino-2-propin zu der Lösung erhalten wird.
Das bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit den Verbindungen der Formel XXIIIwverwendete inerte organische Medium ist zweckmässigerweise wasserfrei und wird vorzugsweise entsprechend der eingesetzten Organometallverbindung ausgewählt. Falls beispielsweise P für Magnesiumbromid, Magnesiumjodid oder Lithium steht, wird als Medium vorzugsweise ein cyclischer oder geradekettiger Äther, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und, falls P für Natrium steht, als Medium flüssiger Ammoniak/ Diäthyläther, Athylendiamin/Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin oder Dioxan/Pyridin verwendet. Falls als Verbindung der Formel XXIII N,N-Dimethylamino-2-propinyllithium eingesetzt wird, das man in situ in Äthylendiamin herstellt, kann das Äthylendiamin bei der Reaktion als zusätzliches Lösungsmittel verwendet werden.
Die bei dieser Reaktion einzuhaltende Temperatur ist zwar nicht kritisch, doch ist es vorteilhaft, zwischen -300 und +SO0C, insbesondere zwischen -20" und + 30"C zu arbeiten. Die nachfolgende Hydrolyse kann in bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe von Wasser oder einer hochkonzentrierten Salzlösung, beispielsweise einer gesättigten wässerigen Ammonium- oder Natriumchlorid-Lösung oder einer wässerigen Lösung einer Base erfolgen
Die Verbindungen der Formeln XX, XXI, XXII und XXIII sind bekannt.
Die Verbindungen der Formel VI können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII,
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worin R1 und Z obige Bedeutung besitzen, oxidiert.
Die Oxidation von Verbindungen der Formel VII erfolgt in der für die Oxidation von sek. Hydroxygruppen zu Ketogruppen üblichen Weise. Beispielsweise kann man hierfür das als Oppenauer-Oxidation bekannte Oxidationsverfahren benützen, das mit Hilfe eines metallischen Alkoxids und eines Ketons, beispielsweise Aluminiumisopropoxid und 2-Butanon erfolgt. Eine geeignete Reaktionstemperatur beträgt zwischen 600 und 130"C. Die Oxidation wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol oder Toluol durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel VII, worin Z die Struktur Zl besitzt, können erhalten werden, indem man den aromatischen Ring der Verbindungen der Formel VIII,
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worin R1 und Ra obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel VIII erfolgt zweckmässigerweise unter Verwendung des sog. Birch Reduktionsverfahrens, mit Hilfe eines Leichtmetalls, beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium in flüssigem Ammoniak und in Gegenwart eines Protondonators, beispielsweise einem niederen Alkohol wie tert. Butanol oder ÄthanoL Bei diesem Reduktionsverfahren bildet der Ammoniak zweckmässigerweise das Reaktionsmedium und die Temperatur und der Druck sollen so eingestellt sein, dass der Ammoniak in flüssigem Zustand verbleibt. Vorzugsweise erfolgt die Reak tion bei Temperatur zwischen -70" und + 30 C, vorzugs- weise jedoch bei Siedetemperatur des Ammoniaks. Zweckmässigerweise erfolgt die Reaktion bei Atmosphärendruck in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Tetrahydrofuran.
Zu Verbindungen der Formel VII, worin Z die Struktur Z1 besitzt, kann man jedoch auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel IX,
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worin R1 und R, obige Bedeutung besitzen, einem Birch Reduktionsverfahren unterwirft.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel IX kann in der gleichen Weise erfolgen, wie dies für die Reduktion von Verbindungen der Formel VIII angegeben wird.
Die Z-Strukturen der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen stellen gegen Basen stabile geschützte Formen der Ringe A und B dar, die eine ungesättigte Struktur und eine Oxogruppe in Stellung 3 besitzen. Die Herstellung solcher Strukturen ist in der Literatur beschrieben, beispielsweise kön- nen Verbindungen, die die Strukturen Z2 und Z3 besitzen, in bekannter Weise aus Verbindungen, die eine Struktur Zl besitzen, hergestellt werden. Dementsprechend kann man zu Verbindungen der Formel VII, worin Z die Struktur Z2 oder Z3 besitzt, in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der Formel VII, worin Z die Struktur Z1 besitzt, gelangen.
In den Strukturen Z1, Z2 und Z3 stehen Rs und R4 vorzugsweise für unverzweigte Alkylgruppen, insbesondere jedoch für Methyl. Von den Strukturen Z wird die Struktur Z1 bevorzugt.
Zu Verbindungen der Formel VIII kann man gelangen, indem man die Carbonylgruppe in Stellung 17 der Verbindungen der Formel IX reduziert.
Die Reduktion der Carbonylgruppe in Stellung 17 der Verbindungen der Formel IX kann mit Hilfe eines Leichtmetallhydrids, beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid unter Verwendung von Äthanol oder eines Gemisches von Äthanol und Methylenchlorid als Lösungsmittel, falls Natriumborhydrid, und unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, falls Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet werden erfolgen.
Zu Verbindungen der Formel IX kann man gelangen, indem man die in Stellung 17 der Verbindungen der Formel X,
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worin R1 und R3, obige Bedeutung besitzen, befindliche Ketalbindung aufspaltet.
Die Aufspaltung der Ketalbindung kann in der für dergleichen Reaktionen üblichen Weise erfolgen. Beispielsweise können Verbindungen der Formel X den im erfindungsgemässen Verfahren beschriebenen Bedingungen ausgesetzt werden, wobei stark saure Bedingungen bevorzugt werden.
Die Verbindungen der Formel X kann man erhalten, indem man die Carbonylfunktion in Stellung 11 der Verbindungen der Formel XI,
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worin RX und R > obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Reduktion der Carbonylgruppe in Stellung 11 von Verbindungen der Formel XI kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe der Wolff-Kishner-Reduktionsmethode erfolgen. Hierbei werden Verbindungen der Formel XI durch Behandlung mit Hydrazin oder einem Gemisch von Hydrazinhydrochlorid und Hydrazinhydrat in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das einen Siedepunkt von mindestens 2100 besitzt, beispielsweise Di- oder Triäthylenglykol bei Temperaturen von ca. 1300 in ihr Hydrazon übergeführt. Das Hydrazon wird anschliessend, beispielsweise durch Erhitzen des Gemisches zum Sieden, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, beispielsweise Kaliumoder Natriumhydroxid unter Wasserabscheidung zu Verbindungen der Formel X zersetzt.
Verbindungen der Formel XI kann man erhalten, indem man Verbindungen der Formel XII,
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worin R1 und R > obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel XV, CHs-Q XV worin Q für einen Säurerest einer Mineralsäure, jedoch nicht für ein Fluorid oder für den Säurerest einer organischen Sulfonsäure steht, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.
Als Verbindungen der Formel XV kann man beispielsweise Methylchlorid, Methyljodid, Methylbromid, Methylarylsulfonate, z.B. Methyl-p-Toluolsulfonat und Methylalkylsulfonate, beispielsweise Methylmethansulfonat, verwenden.
Die bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel XII mit Verbindungen der Formel XV anwesenden starken Basen können unter der Formel XVI,
M-A XVI worin M für ein Alkalimetall beispielsweise Natrium oder Kalium und A für Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine -NH2 oder -CH-SO2-CHa- Gruppe stehen, zusammengefasst werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel XII mit Verbindungen der Formel XV kann zweckmässigerweise in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre bei Temperaturen zwischen -10" und +60 durchgeführt werden. Vorzugsweise führt man jedoch die Reaktion so durch, dass man die Anfangsphasen der Umsetzung in einem eisgekühlten Medium durchführt und anschliessend die Temperatur bis beispielsweise zur Raumtemperatur ansteigen lässt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise tert.
Butanol oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Falls jedoch die Verbindungen der Formel XV unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind, kann ein Überschuss dieser Verbindungen, beispielsweise ein 10- bis 200facher Überschuss das Reaktionsmedium bilden. Die bevorzugte Verbindung der Formel XV ist Methyljodid und die bevorzugte Verbindung der Formel XVI Kalium-tert.-butoxid.
Die Verbindungen der Formeln XV und XVI sind bekannt.
Zu Verbindungen der Formel XII kann man gelangen, indem man die 11 -Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel XIII,
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worin Rt und R3 obige Bedeutung besitzen, zu einer Ketogruppe oxidierL
Die Oxidation der 11 -Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel XIII erfolgt in einer für die Oxidation von sek.
Alkylhydroxygruppen zu Carbonylgruppen bekannten Weise.
Zweckmässigerweise verwendet man die von Pfitzner und Moffatt in J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 und 5670 (1965) beschriebene Methode. Zu deren Durchführung verwendet man Dimethylsulfoxid, Dicyclohexylcarbodiimid und als Protonquelle eine wasserfreie Phosphorsäure oder Dichloressigsäure.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, durchgeführt. Als Reaktionstemperatur wählt man zweckmässigerweise eine Temperatur zwischen 15 und 35"C, vorzugsweise zwischen 20 und 30"C.
Die Oxidation der 1 1-Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel XIII kann jedoch ebenfalls unter Verwendung eines Jones-Reagens (J. Chem. Soc. 1946, 39, und Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, S. 142) durchgeführt werden.
Zu Verbindungen der Formel XIII kann man gelangen, indem man die phenolische Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel XIV
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, veräthert.
Die Verätherung der phenolischen Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel XIV kann in einer für die Ver ätherung von phenolischen Hydroxygruppen bekannten Weise erfolgen. Als Alkylierungsmittel kann man beispielsweise Alkyljodid,verwenden und, falls R, für Methyl steht, verwendet man zweckmässigerweise Methyljodid.
Die Verätherung, der phenolischen Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel XIV erfolgt zweckmässigerweise unter basischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat. Zweckmässigerweise verwendet man bei dieser Umsetzung ein inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise einen niederen Alkohol wie Methanol.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 60 und 100"C betragen, doch ist es günstig, die Umsetzung bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Falls als Lösungsmittel Alkohol verwendet wird, sollen zweckmässigerweise die Alkylgruppen des Alkohols und des Alkylierungsmittels übereinstimmen.
Die Verbindungen der Formel XIV sind bekannt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I besitzen ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften, die sich insbesondere in einer progestationalen Wirkung, wie dies den Resultaten des bekannten Clauberg Tests zu entnehmen ist, äussern. Die Verbindungen der Formel I können deshalb in der Fruchtbarkeitskontrolle venvendet werden.
Die täglich zu verabreichende Menge von Verbindungen der Formel I soll zwischen 0,01 und ca. 50 mg betragen. Diese Dosen können in einer Gabe oder in geteilten Dosen von 0,005 bis 25 mg 2mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Die Menge der verabreichten Substanz ist jedoch vom Körpergewicht unabhängig.
Zur obigen Verwendung können die Verbindungen der Formel I zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen und anderen üblichen Zusätzen verwendet werden.
Die Verabreichung kann entweder oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen oder parenteral in Form von Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen erfolgen.
Eine charakteristische Zusammensetzung, die für die orale Verabreichung in einer Kapsel geeignet ist, kann aus folgenden Bestandteilen bestehen: Bestandteile Gewicht (mg) 1 7#-Hydroxy-9x-methyl- I 7a-propadienyl- östra-4-en-3-on 0,5 inerte feste Verdünnungsmittel (Stärke, Lactose, Kaolin) 249,5
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Die Raumtemperatur bedeutet eine Temperatur von 25dz.
Beispiel I 9a-Methyl-I 7.-propadienylöstra-4-en-I 7P-oI-3-on a) 17-Athylendioxy-l l p-hydroxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10)- -trien
Ein Gemisch von 15 g 17-Äthylendioxyöstra-1,3,5(10) -trien-3,1 lp-diol und 30 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 75 ml Methanol und 60 ml Methyljodid wird während 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und durch Zugabe von 200 ml Wasser verdünnt. Das Methanol und Methyljodid werden unter vermin dertem Druck abdestilliert und der wässerige Rückstand 2mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der nach Umkristallisation aus Diäthyläther das 17 -Äthylendioxy-l 19-hydroxy3 -methoxy-östra-a .3,5(10)-trien vom Smp. 125-1260 ergibt.
b) 1 7-Ä thylend ioxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-11 -on
Zu einer gerührten Lösung von 5,13 g 17-Äth-ylendioxy- -1 19-hydroxy-3-methoxyöstra-l ,3,5(10)-trien in 25 ml Dirnethylsulfoxid und 25 ml Benzol werden 3 ml Pyridin und 9,3 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt. Dieses Gemisch wird abgekühlt und mit 1,5 ml Dichloressigsäure versetzt. Danach wird bei Raumtemperatur während 134 Stunden gerührt und anschliessend durch Zugabe von 50 ml Diäthyläther das Gemisch verdünnt. Eine Lösung von 4 g Oxalsäure in 10 ml Methanol wird tropfenweise zugefügt. Hierbei wird eine Suspension erhalten, die während 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend abfiltriert wird.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und zwischen Methylenchlorid und einer 10%igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung verteilt.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf eine Silicagel-Kolonne gebracht und mit Chloroform, das verschiedene Prozentanteile Methanol enthält, eluiert. Die Fraktionen, die mit Chloroform, das 5% Methanol enthält, eluiert werden, werden vereinigt und zur Trockne verdampft. Hierbei erhält man einen Rückstsand, der aus Hexan/Diäthyläther (1:1) umkristallisiert wird. Das so erhaltene 17-Äthylendi oxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-11-on schmilzt bei l2- 123"C.
c) 1 7-Ä thylendioxy-3-methoxy-9a-methylöstra-1,3,5(1 0)- -trien-11-on
Zu einer gerührten mit Eis gekühlten Lösung von 10,5 g 17-Äthylendioxy-3 -methoxyöstra-1,3 ,5(1-trien-ll-on in 300 ml Methyljodid werden in Stickstoffatmosphäre während 10 Minuten 120 ml einer 1,1 molaren Lösung von Kalium -tert.-butoxid in t-Butylalkohol zugefügt. Danach lässt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt das Gemisch noch während 18 Stunden. Dann trägt man in 500 ml Wasser ein und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein öl, das aus Diäthyläther umkristallisiert wird.
Hierbei erhält man das 17-Äthylendioxy -3-methoxy-9 < x-methylöstra-1,3,5(10)-trien-ll-on vom Smp.
142-145 .
d) 17-Äthylendioxy-3-methoxy-9a-methylöstra-1,3,5(10)-trien
Ein Gemisch von 534 g 17-Äthylendioxy3 -methoxy-9a- -methylöstra-1,3,5(10)-trien-11-on, 1 g Hydrazindihydrochlorid und 5 g Hydrazinhydrat in 35 g Triäthylenglykol wird auf eine Temperatur von 1300 erhitzt und bei dieser Temperatur während 234 Stunden gehalten. Danach werden 1,8 g Kaliumhydroxid in Kugelform zugefügt und die Temperatur auf 210 erhöht. Diese Temperatur wird während 2 Stunden gehalten, wobei ein Gemisch von Hydrazin und Wasser langsam abdestilliert wird. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird.
Der Filterrückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand zurück, der aus Hexan/Diäthyläther umkristallisiert wird. Hierbei erhält man das 17-Äthylendioxy-3-meth oxy-9c-methylöstra-1,3,5(10)-trien vom Smp. 1150.
e) 9a-MethylöstronmethyIäther
Zu einer warmen Lösung von 220 mg 17-Äthylendioxy-3 -methoxy-9.a-methylöstra- 1,3,5(10)-trien in 5 ml Methanol wird 1 ml einer 2 N Chlorwasserstoffsäure zugefügt und das Gemisch während 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle, die abfiltriert werden. Die Kristalle werden mit kleinen Anteilen Diäthyläther gewaschen.
Der so erhaltene 9Bc-Methylöstronmethyläther schmilzt bei 190-1920.
f) 3-Methoxy-9,:,-methylöstra-2,5(10)-d ien-17-ol
Eine Lösung von 6 g 90,-Methylöstronmethyläther in 90 mt Tetrahydrofuran und 90 ml 1 Butanol wird zu 200 ml siedendem Ammoniak zugefügt. Danach werden dem Gemisch 2,8 g metallisches Lithium in kleinen Anteilen während 10 Minuten zugefügt, und die erhaltene blaue Lösung während 6 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Danach lässt man den Ammoniak während ca. 16 Stunden verdampfen und fügt 50 ml Methanol und ferner auch 300 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung und 200 ml Benzol dem verbleibenden Gemisch zu. Die gebildeten Phasen werden getrennt und die organische Phase mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Das erhaltene 3 - Methoxy-9a-methylöstra-2,5(1 0) -dien-1 7-ol schmilzt zwischen 116 und 1200.
g) 3-Methoxy-9x-methylöstra-2,5(l 0)-dien-17-on
Ein Gemisch von 5 g 3-Methoxy-9a-methylöstra-2,5(10)- dien-17-ol, 4,5 g Aluminiumisopropoxid, 45 ml Benzol und 45 ml 2-Butanon wird unter Rühren während 22 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei ein Wasserabscheider benützt wird.
Danach wird abgekühlt und mit 100 ml einer 2 N wässerigen Natriumhydroxidlösung und danach noch mit 50 ml Benzol versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der aus Diäthyläther/Hexan (1:1) umkristallisiert wird. Das er haltene 3 -Methoxy-9a-methylöstra-2,5(1 -dien- 1 7-on schmilzt zwischen 155 und 15s0.
h) 3-Methoxy-9a-methyI-17z-N,N-dnethyIaminoprnpinyl- östra-2,5(10)-dien-17f3-ol
In 150 ml Äthylendiamin werden unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 50 und 60 2,2 g metallisches Lithium portionsweise eingetragen.
Nach Beendigung der Zugabe wird die erhaltene blaue Lö sung während I 13/2 Stunden auf 75-85" erhitzt. Hierbei erhält man ein schwach gelbes Reaktionsgemisch. Dieses wird auf 10 abgekühlt und während 5 Minuten mit 24 g N,N-Dimethylamino-2-propin versetzt. Danach wird während einer Stunde weiter gerührt und anschliessend eine Lösung von 3,2 g 3-Methoxy-90s-methylöstra-2,5(10)-dien-17-on in 40 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt. Anschliessend wird in einem Eis/Wassergemisch gekühlt und in Stickstoffatmosphäre 200 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung, und anschliessend 300 ml Benzol zugefügt. Die gebildeten Phasen werden getrennt und die wässerige Phase 3mal mit Benzol extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Hierbei erhält man das 3 -Methoxy-9a-methyl- 17 ,-N,N-dimethylaminopro- pinylöstra-2,5(10)-dien-17B-ol als ÖL i) 3-Methoxy-9a-methyl-17a-N,N-dimethylaminopropinyl östra-2,5(10)-dien-17ss-ol-methjodid
Zu einer Lösung von 3,8 g 3-Methoxy-9a-methyl- 17a- -N,N-dimethylaminopropinylöstra-2,5(10)-dien-17ss-ol in 90 ml Aceton werden 30 ml Methyljodid zugefügt. Die erhaltene Lösung wird während 18 Stunden bei 5 gehalten, wobei ein Niederschlag gebildet wird. Dieser wird abfiltriert und aus Methanol/Aceton (1: 5) umkristallisiert.
Das so erhaltene 3 -Methoxy-9cc-methyl- 1 7.-N,N-dimethylaminopropinylöstra- --2,5(10)-dien-17-ol-methjodid schmilzt bei 240-243 (unter Zersetzung).
j) 3-Methoxy-9a-methyl-1 7a-propadienylöstra-2.5(10)-dien- -17p-ol
Zu einer Suspension von 3,3 g 3-Methoxy-9cc-methyl-1 7L- -N,N-dimethylaminopropinylöstra-2,5( 1 0)-dien- 1 7-ol-methjo- did in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung 10 ml einer 70%igen Lösung von Natriumdi(methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in Benzol, das mit 25 ml Tetrahydrofuran verdünnt wurde, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch lässt man danach die Raumtemperatur annehmen und rührt während 2 Stunden, wobei eine vollständige Lösung eintritt.
Durch Zugabe von Wasser wird der Überschuss des Hydrids zersetzt und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Der wässerige Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man das 3-Methoxy-9α-methyl-17α-propadienyl- östra-2,5(10)-dien-17p-ol als Öl, das genügend rein ist für die nachfolgende Umsetzung.
k) 9a-Methyl- 17α-propadienylöstra-5(10)-en-17ss-ol-3-on
Eine Lösung von 12 g 3-Methoxy-4a-methyl-1 7a-propa- dienylöstra-2,5(10)-dien-170-ol in 80 ml Eisessig und 20 ml Wasser wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch auf Eis geschüttet und mit einer 1 N wässerigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert.
Die dabei ausgefallene rohe Titelverbindung wird mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum verdampft.
Die erhaltene rohe Titelverbindung wird aus Diäthyläther/ Dioxan (1:1) umkristallisiert. Das so erhaltene 9,cc-Methyl- - 1 7a-propadienylöstra-5(l0)-en- 1 7-ol-3-on schmilzt bei 129 131".
1) 9x-Methyl- 17a-propadienylöstra-4-en-1 7p,-ol-3-on
Zu einer Lösung von 600 mg 9Xc-Methyl-17ct-propadienyl- östra-5(10)-en-17p-ol-3-on in 10 ml Methanol werden 5 Tropfen einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure zugefügt und das Gemisch während I S Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird mit einem Gemisch von Eis und Wasser verdünnt und eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung langsam zugefügt, bis das Gemisch keine saure Reaktion mehr anzeigt. Danach wird mit Diäthyläther extrahiert und die ätherische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der aus Diäthyläther umkristallisiert wird.
Das so erhaltene 9z-Methyl-17a-propadienylöstra-4-en- -17P-ol-3-on schmilzt bei 218-220"C.
Beispiel 2 9a-Methyl-1 7a-propadienylöstra-4-en-1 7p-ol-3-on
Zu einer Lösung von 1 g 9a-Methyl-l7.a-propadienylöstra- -5(10)-en-17p-ol-3-on in 10 ml Methanol werden 100 mg Natriummethoxid zugefügt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Danach werden 20 ml Wasser vorsichtig zugefügt und das erhaltene Roh- produkt, das ausfällt, abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther erhält man das 9a-Methyl-17r,-propadienylöstra- -4-en-17B-ol-3-on vom Smp. 218-2200.