Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Formel I,
EMI1.1
worin Rl für Methyl, Äthyl oder n-Propyl und R2 für Wasserstoff, Methyl, eine Acetoacetylgruppe oder eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen stehen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel II
EMI1.2
worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, umlagert.
Die erfindungsgemässe Umlagerung von Verbindungen der Formel II kann sowohl unter basischen als auch unter sauren Bedingungen erfolgen. Hierbei kann sowohl in Gegenwart von Wasser als auch unter wasserfreien Bedingungen gearbei- tet werden.
Die Umlagerung unter basischen Bedingungen wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Methanol oder Äthanol durchgeführt.
Als Reaktionstemperatur wird eine Temperatur zwischen 200 und 120"C, zweclunässigerweise zwischen 20 und 30"C oder die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gewählt und die Reaktion zwischen einer · Stunde und 6 Stunden durchgeführt. Wässerig basische Bedingungen erhält man bei Verwendung von beispielsweise wässerigen Natrium- oder Kaliumhydroxidlösungen, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01 N bis 2 N. Basische Reaktionsmedien kann man beispielsweise auch durch Verwendung von Alkalimetall(nieder)alkoxid-Lösungen, beispielsweise Natriummethoxid-Lösungen in einem der o. e. organischen Lösungsmittel erhalten.
Die Umlagerung unter sauren Bedingungen erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines stark sauren Mediums bei einem pH-Wert von 3 oder darunter, beispielsweise bei einem pH Wert zwischen 1 und 2, während einer relativ kurzen Zeit, beispielsweise während weniger als 3 Stunden.
Zur Herstellung eines entsprechenden Mediums verwendet man beispielsweise die Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure. Die Umlagerung kann jedoch ebenfalls mit Hilfe eines schwächer sauren Mediums bei einem pH-Wert oberhalb von 3, vorzugsweise zwischen 3 und 5, durchgeführt werden, doch muss hierbei die Einwirkungszeit länger sein, beispielsweise mehr als 3 Stunden betragen. Zur Herstellung dieses schwächer sauren lHiums verwendet man organische Säuren wie Oxalsäure oder Essigsäure. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 0 und 100"C, vorzugsweise zwischen 15 und 50 C, in einem inerten mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, durchgeführt werden.
Falls die wasserlösliche organische Säure unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, kann ein Überschuss derselben das Reaktionsmedium bilden. Zusätzliche Lösungsmittel können jedoch ebenfalls verwendet werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Verbindungen der Formel II, die in Stellung 1 eine Methoxygruppe enthalten. können erhalten werden, indem man entsprechende Verbindungen der Formel II, die in Stellung 1 eine Hydroxygruppe enthalten, beispielsweise mit 1 bis 1,2 Aquivalenten einer starken Base wie Lithiumamid, Natriumamid oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak oder Methyllithium in Diäthyläther bei Temperaturen zwischen -80" und + 300C behandelt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel II, die in Stellung 17, eine anionische Struktur besitzen, mit 1-50 Äquivalenten Methyljodid umsetzt.
Verbindungen der Formel II, die in Stellung 1 eine Acetoacetyloxygruppe enthalten, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, die in Stellung 173 eine Hydroxygruppe enthalten, acetoacetyliert. Die Acetoacetylierung von Verbindungen der Formel II, die in Stellung 1 eine Hydroxygruppe enthalten. kann beispielsweise durch Umsetzung derselben mit Diketen erfolgen. Das Reaktionsmedium besteht zweckmässigenveise aus Benzol oder Toluol, wobei kleine Anteile organischer tert. Amine wie Pyridin anwesend sind. Die Reaktionstemperatur soll zwischen -5" und +35 C betragen.
Verbindungen der Formel II, die in Stellung 173 eine Alkanoyloxygruppe enthalten, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, die in Stellung 173 eine Hydroxygruppe enthalten, acyliert. Die Acylierung von Verbindungen der Formel II, die in Stellung 173 eine Hydroxygruppe enthalten, kann beispielsweise durch Umsetzung derselben mit einem Aeylhalogenid oder einem entsprechenden Anhydrid auf an sich bekannte Weise erfolgen. Zur Herstellung entsprechender Acetylderivate verwendet man als Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid, das Calciumhydrid gelöst enthält. Bei diesem Verfahren ist die Alkanoylgruppe vorzugsweise unverzweigt.
Zu Verbindungen der Formel II, die in Stellung 173 eine Hydroxygruppe enthalten, kann man gelangen, indem man auf Verbindungen der Formel III,
EMI1.3
worin Rg obige Bedeutung besitzt und Z für die Ringe A und B und deren Substituenten steht, und durch die Strukturen
EMI2.1
worin Rs für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und entweder beide R4 jeweils eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide R4 zusammen mit den Sauerstoffatomen eine Äthylendioxy- oder eine n-Propylendioxygruppe bilden, wiedergegeben wird, ein schwächer saures wässeriges Medium einwirken lässt. Hierfür kann das im erfindungsgemässen Verfahren verwendete schwächer saure Medium verwendet und das Verfahren wie dort beschrieben durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV,
EMI2.2
worin R1 und Z obige Bedeutung besitzen und entweder R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Homopiperidinogruppe bilden, RT eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und X für den anionischen Rest einer Mineralsäure mit Ausnahme des Fluoridions oder den anionischen Rest einer Alkylsulfonsäure oder den anionischen Rest einer aromatischen Sulfonsäure steht, in einem für die Reaktion nicht nachteiligen organischen Medium mit Hilfe einer Hydridionquelle, bestehend aus Verbindungen der Formel XX,
EMI2.3
0+ worin M für Aluminium, Gallium oder Bor,
Y für ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallion, beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumion stehen und Wj, W2 und W3, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkoxyalkoxygruppe bedeuten, worin die Alkyl- und Alkylenreste jeweils bis zu 6 Kohlenstsoffatome besitzen und Verbindungen der Formel XXI,
EMI2.4
worin M obige Bedeutung besitzt und W4 und W5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, reduziert.
Bevorzugt verwendete Hydridionquellen sind Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumgalliumhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid, Lithiumdiisobutylmethylaluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Diäthylaluminiumhydrid, Diboran und Natriumdi-(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, wobei zweckmässigerweise das letztgenannte Natriumdi- (methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid bevorzugt verwendet wird.
e
In den Verbindungen der Formel IV kann X beispielsweise ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Methansulfonat- oder p Toluolsulfonation, vorzugsweise jedoch ein Jodidion sein.
R5, R6 und R7 stehen vorzugsweise jeweils für Methyl.
Das im obigen Verfahren verwendete für die Reaktion nicht nachteilige organische Medium ist zweckmässigerweise aprotisch. Es kann aus einem cyclischen oder geradekettigen Äther wie beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Pyridin oder Gemischen dieser Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch aus Benzol, Tetrahydrofuran oder Gemischen von Benzol und Tetrahydrofuran bestehen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und + 800C, beispielsweise zwischen -10 und + 500C durchgeführt. Vorzugsweise wird bei der Umsetzung jede Feuchtigkeit ausgeschlossen.
Die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III, die in Stellung 17u8 eine Hydroxy-Gruppe enthalten, als Ausgangsverbindungen vorwendeten Verbindungen der Formel IV erhält man durch Quartärnisierung von Verbindungen der Formel V,
EMI2.5
worin1, R5, R6 und Z obige Bedeutung besitzen, mit Hilfe von Verbindungen der Formel XXII,
R,-X XXII worin R, und X obige Bedeutung besitzen.
Die Quartärnisierung von Verbindungen der Formel V mit Hilfe von Verbindungen der Formel XXII erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in Aceton bei Temperaturen zwischen -20" und + 30 C, insbesondere jedoch zwischen -5" und + 10 C, wobei die Temperatur jedoch nicht kritisch ist.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI,
EMI3.1
worin R, und Z obige Bedeutung besitzen, mit Organometallverbindungen der Formel XXIII,
EMI3.2
worin R5 und R,obige Bedeutung besitzen und P für ein aktives Metall oder das Halogenid eines aktiven Metalls beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Aluminium, Zink, Magnesiumbromid oder Magnesiumjodid steht, in einem organischen Medium umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Als Verbindung der Formel XXIII wird vorzugsweise das N,N-Dimethylamino-2-propinyllithium verwendet, das zweck mässigerweise in situ beispielsweise durch Auflösen von metallischem Lithium in Äthylendiamin und Zugabe von N,N -Dimethylamino-2-propin zu der Lösung erhalten wird.
Das bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit den Verbindungen der Formel XXIIIwverwendete inerte organische Medium ist zweckmässigerweise wasserfrei und wird vorzugsweise entsprechend der eingesetzten Organometallverbindung ausgewählt. Falls beispielsweise P für Magnesiumbromid, Magnesiumjodid oder Lithium steht, wird als Medium vorzugsweise ein cyclischer oder geradekettiger Äther, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und, falls P für Natrium steht, als Medium flüssiger Ammoniak/ Diäthyläther, Athylendiamin/Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin oder Dioxan/Pyridin verwendet. Falls als Verbindung der Formel XXIII N,N-Dimethylamino-2-propinyllithium eingesetzt wird, das man in situ in Äthylendiamin herstellt, kann das Äthylendiamin bei der Reaktion als zusätzliches Lösungsmittel verwendet werden.
Die bei dieser Reaktion einzuhaltende Temperatur ist zwar nicht kritisch, doch ist es vorteilhaft, zwischen -300 und +SO0C, insbesondere zwischen -20" und + 30"C zu arbeiten. Die nachfolgende Hydrolyse kann in bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe von Wasser oder einer hochkonzentrierten Salzlösung, beispielsweise einer gesättigten wässerigen Ammonium- oder Natriumchlorid-Lösung oder einer wässerigen Lösung einer Base erfolgen
Die Verbindungen der Formeln XX, XXI, XXII und XXIII sind bekannt.
Die Verbindungen der Formel VI können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII,
EMI3.3
worin R1 und Z obige Bedeutung besitzen, oxidiert.
Die Oxidation von Verbindungen der Formel VII erfolgt in der für die Oxidation von sek. Hydroxygruppen zu Ketogruppen üblichen Weise. Beispielsweise kann man hierfür das als Oppenauer-Oxidation bekannte Oxidationsverfahren benützen, das mit Hilfe eines metallischen Alkoxids und eines Ketons, beispielsweise Aluminiumisopropoxid und 2-Butanon erfolgt. Eine geeignete Reaktionstemperatur beträgt zwischen 600 und 130"C. Die Oxidation wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol oder Toluol durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel VII, worin Z die Struktur Zl besitzt, können erhalten werden, indem man den aromatischen Ring der Verbindungen der Formel VIII,
EMI3.4
worin R1 und Ra obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel VIII erfolgt zweckmässigerweise unter Verwendung des sog. Birch Reduktionsverfahrens, mit Hilfe eines Leichtmetalls, beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium in flüssigem Ammoniak und in Gegenwart eines Protondonators, beispielsweise einem niederen Alkohol wie tert. Butanol oder ÄthanoL Bei diesem Reduktionsverfahren bildet der Ammoniak zweckmässigerweise das Reaktionsmedium und die Temperatur und der Druck sollen so eingestellt sein, dass der Ammoniak in flüssigem Zustand verbleibt. Vorzugsweise erfolgt die Reak tion bei Temperatur zwischen -70" und + 30 C, vorzugs- weise jedoch bei Siedetemperatur des Ammoniaks. Zweckmässigerweise erfolgt die Reaktion bei Atmosphärendruck in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Tetrahydrofuran.
Zu Verbindungen der Formel VII, worin Z die Struktur Z1 besitzt, kann man jedoch auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel IX,
EMI4.1
worin R1 und R, obige Bedeutung besitzen, einem Birch Reduktionsverfahren unterwirft.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel IX kann in der gleichen Weise erfolgen, wie dies für die Reduktion von Verbindungen der Formel VIII angegeben wird.
Die Z-Strukturen der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen stellen gegen Basen stabile geschützte Formen der Ringe A und B dar, die eine ungesättigte Struktur und eine Oxogruppe in Stellung 3 besitzen. Die Herstellung solcher Strukturen ist in der Literatur beschrieben, beispielsweise kön- nen Verbindungen, die die Strukturen Z2 und Z3 besitzen, in bekannter Weise aus Verbindungen, die eine Struktur Zl besitzen, hergestellt werden. Dementsprechend kann man zu Verbindungen der Formel VII, worin Z die Struktur Z2 oder Z3 besitzt, in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der Formel VII, worin Z die Struktur Z1 besitzt, gelangen.
In den Strukturen Z1, Z2 und Z3 stehen Rs und R4 vorzugsweise für unverzweigte Alkylgruppen, insbesondere jedoch für Methyl. Von den Strukturen Z wird die Struktur Z1 bevorzugt.
Zu Verbindungen der Formel VIII kann man gelangen, indem man die Carbonylgruppe in Stellung 17 der Verbindungen der Formel IX reduziert.
Die Reduktion der Carbonylgruppe in Stellung 17 der Verbindungen der Formel IX kann mit Hilfe eines Leichtmetallhydrids, beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid unter Verwendung von Äthanol oder eines Gemisches von Äthanol und Methylenchlorid als Lösungsmittel, falls Natriumborhydrid, und unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, falls Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet werden erfolgen.
Zu Verbindungen der Formel IX kann man gelangen, indem man die in Stellung 17 der Verbindungen der Formel X,
EMI4.2
worin R1 und R3, obige Bedeutung besitzen, befindliche Ketalbindung aufspaltet.
Die Aufspaltung der Ketalbindung kann in der für dergleichen Reaktionen üblichen Weise erfolgen. Beispielsweise können Verbindungen der Formel X den im erfindungsgemässen Verfahren beschriebenen Bedingungen ausgesetzt werden, wobei stark saure Bedingungen bevorzugt werden.
Die Verbindungen der Formel X kann man erhalten, indem man die Carbonylfunktion in Stellung 11 der Verbindungen der Formel XI,
EMI4.3
worin RX und R > obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Reduktion der Carbonylgruppe in Stellung 11 von Verbindungen der Formel XI kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe der Wolff-Kishner-Reduktionsmethode erfolgen. Hierbei werden Verbindungen der Formel XI durch Behandlung mit Hydrazin oder einem Gemisch von Hydrazinhydrochlorid und Hydrazinhydrat in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das einen Siedepunkt von mindestens 2100 besitzt, beispielsweise Di- oder Triäthylenglykol bei Temperaturen von ca. 1300 in ihr Hydrazon übergeführt. Das Hydrazon wird anschliessend, beispielsweise durch Erhitzen des Gemisches zum Sieden, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, beispielsweise Kaliumoder Natriumhydroxid unter Wasserabscheidung zu Verbindungen der Formel X zersetzt.
Verbindungen der Formel XI kann man erhalten, indem man Verbindungen der Formel XII,
EMI4.4
worin R1 und R > obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel XV, CHs-Q XV worin Q für einen Säurerest einer Mineralsäure, jedoch nicht für ein Fluorid oder für den Säurerest einer organischen Sulfonsäure steht, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.
Als Verbindungen der Formel XV kann man beispielsweise Methylchlorid, Methyljodid, Methylbromid, Methylarylsulfonate, z.B. Methyl-p-Toluolsulfonat und Methylalkylsulfonate, beispielsweise Methylmethansulfonat, verwenden.
Die bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel XII mit Verbindungen der Formel XV anwesenden starken Basen können unter der Formel XVI,
M-A XVI worin M für ein Alkalimetall beispielsweise Natrium oder Kalium und A für Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine -NH2 oder -CH-SO2-CHa- Gruppe stehen, zusammengefasst werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel XII mit Verbindungen der Formel XV kann zweckmässigerweise in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre bei Temperaturen zwischen -10" und +60 durchgeführt werden. Vorzugsweise führt man jedoch die Reaktion so durch, dass man die Anfangsphasen der Umsetzung in einem eisgekühlten Medium durchführt und anschliessend die Temperatur bis beispielsweise zur Raumtemperatur ansteigen lässt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise tert.
Butanol oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Falls jedoch die Verbindungen der Formel XV unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind, kann ein Überschuss dieser Verbindungen, beispielsweise ein 10- bis 200facher Überschuss das Reaktionsmedium bilden. Die bevorzugte Verbindung der Formel XV ist Methyljodid und die bevorzugte Verbindung der Formel XVI Kalium-tert.-butoxid.
Die Verbindungen der Formeln XV und XVI sind bekannt.
Zu Verbindungen der Formel XII kann man gelangen, indem man die 11 -Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel XIII,
EMI5.1
worin Rt und R3 obige Bedeutung besitzen, zu einer Ketogruppe oxidierL
Die Oxidation der 11 -Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel XIII erfolgt in einer für die Oxidation von sek.
Alkylhydroxygruppen zu Carbonylgruppen bekannten Weise.
Zweckmässigerweise verwendet man die von Pfitzner und Moffatt in J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 und 5670 (1965) beschriebene Methode. Zu deren Durchführung verwendet man Dimethylsulfoxid, Dicyclohexylcarbodiimid und als Protonquelle eine wasserfreie Phosphorsäure oder Dichloressigsäure.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, durchgeführt. Als Reaktionstemperatur wählt man zweckmässigerweise eine Temperatur zwischen 15 und 35"C, vorzugsweise zwischen 20 und 30"C.
Die Oxidation der 1 1-Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel XIII kann jedoch ebenfalls unter Verwendung eines Jones-Reagens (J. Chem. Soc. 1946, 39, und Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, S. 142) durchgeführt werden.
Zu Verbindungen der Formel XIII kann man gelangen, indem man die phenolische Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel XIV
EMI5.2
worin Rl obige Bedeutung besitzt, veräthert.
Die Verätherung der phenolischen Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel XIV kann in einer für die Ver ätherung von phenolischen Hydroxygruppen bekannten Weise erfolgen. Als Alkylierungsmittel kann man beispielsweise Alkyljodid,verwenden und, falls R, für Methyl steht, verwendet man zweckmässigerweise Methyljodid.
Die Verätherung, der phenolischen Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel XIV erfolgt zweckmässigerweise unter basischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat. Zweckmässigerweise verwendet man bei dieser Umsetzung ein inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise einen niederen Alkohol wie Methanol.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 60 und 100"C betragen, doch ist es günstig, die Umsetzung bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Falls als Lösungsmittel Alkohol verwendet wird, sollen zweckmässigerweise die Alkylgruppen des Alkohols und des Alkylierungsmittels übereinstimmen.
Die Verbindungen der Formel XIV sind bekannt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I besitzen ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften, die sich insbesondere in einer progestationalen Wirkung, wie dies den Resultaten des bekannten Clauberg Tests zu entnehmen ist, äussern. Die Verbindungen der Formel I können deshalb in der Fruchtbarkeitskontrolle venvendet werden.
Die täglich zu verabreichende Menge von Verbindungen der Formel I soll zwischen 0,01 und ca. 50 mg betragen. Diese Dosen können in einer Gabe oder in geteilten Dosen von 0,005 bis 25 mg 2mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Die Menge der verabreichten Substanz ist jedoch vom Körpergewicht unabhängig.
Zur obigen Verwendung können die Verbindungen der Formel I zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen und anderen üblichen Zusätzen verwendet werden.
Die Verabreichung kann entweder oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen oder parenteral in Form von Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen erfolgen.
Eine charakteristische Zusammensetzung, die für die orale Verabreichung in einer Kapsel geeignet ist, kann aus folgenden Bestandteilen bestehen: Bestandteile Gewicht (mg) 1 7#-Hydroxy-9x-methyl- I 7a-propadienyl- östra-4-en-3-on 0,5 inerte feste Verdünnungsmittel (Stärke, Lactose, Kaolin) 249,5
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Die Raumtemperatur bedeutet eine Temperatur von 25dz.
Beispiel I 9a-Methyl-I 7.-propadienylöstra-4-en-I 7P-oI-3-on a) 17-Athylendioxy-l l p-hydroxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10)- -trien
Ein Gemisch von 15 g 17-Äthylendioxyöstra-1,3,5(10) -trien-3,1 lp-diol und 30 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 75 ml Methanol und 60 ml Methyljodid wird während 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und durch Zugabe von 200 ml Wasser verdünnt. Das Methanol und Methyljodid werden unter vermin dertem Druck abdestilliert und der wässerige Rückstand 2mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der nach Umkristallisation aus Diäthyläther das 17 -Äthylendioxy-l 19-hydroxy3 -methoxy-östra-a .3,5(10)-trien vom Smp. 125-1260 ergibt.
b) 1 7-Ä thylend ioxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-11 -on
Zu einer gerührten Lösung von 5,13 g 17-Äth-ylendioxy- -1 19-hydroxy-3-methoxyöstra-l ,3,5(10)-trien in 25 ml Dirnethylsulfoxid und 25 ml Benzol werden 3 ml Pyridin und 9,3 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt. Dieses Gemisch wird abgekühlt und mit 1,5 ml Dichloressigsäure versetzt. Danach wird bei Raumtemperatur während 134 Stunden gerührt und anschliessend durch Zugabe von 50 ml Diäthyläther das Gemisch verdünnt. Eine Lösung von 4 g Oxalsäure in 10 ml Methanol wird tropfenweise zugefügt. Hierbei wird eine Suspension erhalten, die während 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend abfiltriert wird.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und zwischen Methylenchlorid und einer 10%igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung verteilt.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf eine Silicagel-Kolonne gebracht und mit Chloroform, das verschiedene Prozentanteile Methanol enthält, eluiert. Die Fraktionen, die mit Chloroform, das 5% Methanol enthält, eluiert werden, werden vereinigt und zur Trockne verdampft. Hierbei erhält man einen Rückstsand, der aus Hexan/Diäthyläther (1:1) umkristallisiert wird. Das so erhaltene 17-Äthylendi oxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-11-on schmilzt bei l2- 123"C.
c) 1 7-Ä thylendioxy-3-methoxy-9a-methylöstra-1,3,5(1 0)- -trien-11-on
Zu einer gerührten mit Eis gekühlten Lösung von 10,5 g 17-Äthylendioxy-3 -methoxyöstra-1,3 ,5(1-trien-ll-on in 300 ml Methyljodid werden in Stickstoffatmosphäre während 10 Minuten 120 ml einer 1,1 molaren Lösung von Kalium -tert.-butoxid in t-Butylalkohol zugefügt. Danach lässt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt das Gemisch noch während 18 Stunden. Dann trägt man in 500 ml Wasser ein und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein öl, das aus Diäthyläther umkristallisiert wird.
Hierbei erhält man das 17-Äthylendioxy -3-methoxy-9 < x-methylöstra-1,3,5(10)-trien-ll-on vom Smp.
142-145 .
d) 17-Äthylendioxy-3-methoxy-9a-methylöstra-1,3,5(10)-trien
Ein Gemisch von 534 g 17-Äthylendioxy3 -methoxy-9a- -methylöstra-1,3,5(10)-trien-11-on, 1 g Hydrazindihydrochlorid und 5 g Hydrazinhydrat in 35 g Triäthylenglykol wird auf eine Temperatur von 1300 erhitzt und bei dieser Temperatur während 234 Stunden gehalten. Danach werden 1,8 g Kaliumhydroxid in Kugelform zugefügt und die Temperatur auf 210 erhöht. Diese Temperatur wird während 2 Stunden gehalten, wobei ein Gemisch von Hydrazin und Wasser langsam abdestilliert wird. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird.
Der Filterrückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand zurück, der aus Hexan/Diäthyläther umkristallisiert wird. Hierbei erhält man das 17-Äthylendioxy-3-meth oxy-9c-methylöstra-1,3,5(10)-trien vom Smp. 1150.
e) 9a-MethylöstronmethyIäther
Zu einer warmen Lösung von 220 mg 17-Äthylendioxy-3 -methoxy-9.a-methylöstra- 1,3,5(10)-trien in 5 ml Methanol wird 1 ml einer 2 N Chlorwasserstoffsäure zugefügt und das Gemisch während 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle, die abfiltriert werden. Die Kristalle werden mit kleinen Anteilen Diäthyläther gewaschen.
Der so erhaltene 9Bc-Methylöstronmethyläther schmilzt bei 190-1920.
f) 3-Methoxy-9,:,-methylöstra-2,5(10)-d ien-17-ol
Eine Lösung von 6 g 90,-Methylöstronmethyläther in 90 mt Tetrahydrofuran und 90 ml 1 Butanol wird zu 200 ml siedendem Ammoniak zugefügt. Danach werden dem Gemisch 2,8 g metallisches Lithium in kleinen Anteilen während 10 Minuten zugefügt, und die erhaltene blaue Lösung während 6 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Danach lässt man den Ammoniak während ca. 16 Stunden verdampfen und fügt 50 ml Methanol und ferner auch 300 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung und 200 ml Benzol dem verbleibenden Gemisch zu. Die gebildeten Phasen werden getrennt und die organische Phase mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Das erhaltene 3 - Methoxy-9a-methylöstra-2,5(1 0) -dien-1 7-ol schmilzt zwischen 116 und 1200.
g) 3-Methoxy-9x-methylöstra-2,5(l 0)-dien-17-on
Ein Gemisch von 5 g 3-Methoxy-9a-methylöstra-2,5(10)- dien-17-ol, 4,5 g Aluminiumisopropoxid, 45 ml Benzol und 45 ml 2-Butanon wird unter Rühren während 22 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei ein Wasserabscheider benützt wird.
Danach wird abgekühlt und mit 100 ml einer 2 N wässerigen Natriumhydroxidlösung und danach noch mit 50 ml Benzol versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der aus Diäthyläther/Hexan (1:1) umkristallisiert wird. Das er haltene 3 -Methoxy-9a-methylöstra-2,5(1 -dien- 1 7-on schmilzt zwischen 155 und 15s0.
h) 3-Methoxy-9a-methyI-17z-N,N-dnethyIaminoprnpinyl- östra-2,5(10)-dien-17f3-ol
In 150 ml Äthylendiamin werden unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 50 und 60 2,2 g metallisches Lithium portionsweise eingetragen.
Nach Beendigung der Zugabe wird die erhaltene blaue Lö sung während I 13/2 Stunden auf 75-85" erhitzt. Hierbei erhält man ein schwach gelbes Reaktionsgemisch. Dieses wird auf 10 abgekühlt und während 5 Minuten mit 24 g N,N-Dimethylamino-2-propin versetzt. Danach wird während einer Stunde weiter gerührt und anschliessend eine Lösung von 3,2 g 3-Methoxy-90s-methylöstra-2,5(10)-dien-17-on in 40 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt. Anschliessend wird in einem Eis/Wassergemisch gekühlt und in Stickstoffatmosphäre 200 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung, und anschliessend 300 ml Benzol zugefügt. Die gebildeten Phasen werden getrennt und die wässerige Phase 3mal mit Benzol extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Hierbei erhält man das 3 -Methoxy-9a-methyl- 17 ,-N,N-dimethylaminopro- pinylöstra-2,5(10)-dien-17B-ol als ÖL i) 3-Methoxy-9a-methyl-17a-N,N-dimethylaminopropinyl östra-2,5(10)-dien-17ss-ol-methjodid
Zu einer Lösung von 3,8 g 3-Methoxy-9a-methyl- 17a- -N,N-dimethylaminopropinylöstra-2,5(10)-dien-17ss-ol in 90 ml Aceton werden 30 ml Methyljodid zugefügt. Die erhaltene Lösung wird während 18 Stunden bei 5 gehalten, wobei ein Niederschlag gebildet wird. Dieser wird abfiltriert und aus Methanol/Aceton (1: 5) umkristallisiert.
Das so erhaltene 3 -Methoxy-9cc-methyl- 1 7.-N,N-dimethylaminopropinylöstra- --2,5(10)-dien-17-ol-methjodid schmilzt bei 240-243 (unter Zersetzung).
j) 3-Methoxy-9a-methyl-1 7a-propadienylöstra-2.5(10)-dien- -17p-ol
Zu einer Suspension von 3,3 g 3-Methoxy-9cc-methyl-1 7L- -N,N-dimethylaminopropinylöstra-2,5( 1 0)-dien- 1 7-ol-methjo- did in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung 10 ml einer 70%igen Lösung von Natriumdi(methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in Benzol, das mit 25 ml Tetrahydrofuran verdünnt wurde, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch lässt man danach die Raumtemperatur annehmen und rührt während 2 Stunden, wobei eine vollständige Lösung eintritt.
Durch Zugabe von Wasser wird der Überschuss des Hydrids zersetzt und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Der wässerige Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man das 3-Methoxy-9α-methyl-17α-propadienyl- östra-2,5(10)-dien-17p-ol als Öl, das genügend rein ist für die nachfolgende Umsetzung.
k) 9a-Methyl- 17α-propadienylöstra-5(10)-en-17ss-ol-3-on
Eine Lösung von 12 g 3-Methoxy-4a-methyl-1 7a-propa- dienylöstra-2,5(10)-dien-170-ol in 80 ml Eisessig und 20 ml Wasser wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch auf Eis geschüttet und mit einer 1 N wässerigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert.
Die dabei ausgefallene rohe Titelverbindung wird mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum verdampft.
Die erhaltene rohe Titelverbindung wird aus Diäthyläther/ Dioxan (1:1) umkristallisiert. Das so erhaltene 9,cc-Methyl- - 1 7a-propadienylöstra-5(l0)-en- 1 7-ol-3-on schmilzt bei 129 131".
1) 9x-Methyl- 17a-propadienylöstra-4-en-1 7p,-ol-3-on
Zu einer Lösung von 600 mg 9Xc-Methyl-17ct-propadienyl- östra-5(10)-en-17p-ol-3-on in 10 ml Methanol werden 5 Tropfen einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure zugefügt und das Gemisch während I S Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird mit einem Gemisch von Eis und Wasser verdünnt und eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung langsam zugefügt, bis das Gemisch keine saure Reaktion mehr anzeigt. Danach wird mit Diäthyläther extrahiert und die ätherische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der aus Diäthyläther umkristallisiert wird.
Das so erhaltene 9z-Methyl-17a-propadienylöstra-4-en- -17P-ol-3-on schmilzt bei 218-220"C.
Beispiel 2 9a-Methyl-1 7a-propadienylöstra-4-en-1 7p-ol-3-on
Zu einer Lösung von 1 g 9a-Methyl-l7.a-propadienylöstra- -5(10)-en-17p-ol-3-on in 10 ml Methanol werden 100 mg Natriummethoxid zugefügt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Danach werden 20 ml Wasser vorsichtig zugefügt und das erhaltene Roh- produkt, das ausfällt, abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther erhält man das 9a-Methyl-17r,-propadienylöstra- -4-en-17B-ol-3-on vom Smp. 218-2200.
The present invention relates to a process for the preparation of new steroids of the formula I,
EMI1.1
where R1 is methyl, ethyl or n-propyl and R2 is hydrogen, methyl, an acetoacetyl group or an alkanoyl group having 2-4 carbon atoms.
According to the invention, compounds of the formula I can be obtained by adding compounds of the formula II
EMI1.2
wherein Rl and R2 have the above meaning, rearranged.
The rearrangement according to the invention of compounds of the formula II can take place either under basic or under acidic conditions. You can work in the presence of water as well as under anhydrous conditions.
The rearrangement under basic conditions is expediently carried out in an inert organic solvent, for example dioxane, methanol or ethanol.
The reaction temperature chosen is a temperature between 200 and 120 "C, optionally between 20 and 30" C or the boiling point of the reaction mixture, and the reaction is carried out for between one hour and 6 hours. Aqueous basic conditions are obtained when using, for example, aqueous sodium or potassium hydroxide solutions, preferably in a concentration of 0.01 N to 2 N. Basic reaction media can also be used, for example, by using alkali metal (lower) alkoxide solutions, for example sodium methoxide solutions in one of the oe organic solvent obtained.
The rearrangement under acidic conditions is preferably carried out with the aid of a strongly acidic medium at a pH of 3 or below, for example at a pH between 1 and 2, for a relatively short time, for example less than 3 hours.
Oxalic acid, p-toluenesulphonic acid or a mineral acid such as hydrochloric acid, for example, are used to prepare a corresponding medium. The rearrangement can, however, also be carried out with the aid of a weaker acidic medium at a pH value above 3, preferably between 3 and 5, but the exposure time must be longer, for example more than 3 hours. Organic acids such as oxalic acid or acetic acid are used to produce this less acidic lithium. The reaction can be carried out at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably between 15 and 50 ° C., in an inert water-miscible solvent, preferably a lower alcohol such as methanol.
If the water-soluble organic acid is liquid under the reaction conditions, an excess of it can form the reaction medium. However, additional solvents can also be used.
The compounds of the formula I thus obtained can be isolated and purified in a manner known per se.
Compounds of the formula II which contain a methoxy group in position 1. can be obtained by corresponding compounds of the formula II which contain a hydroxyl group in position 1, for example with 1 to 1.2 equivalents of a strong base such as lithium amide, sodium amide or potassium amide in liquid ammonia or methyl lithium in diethyl ether at temperatures between -80 " and + 300C and the compounds of formula II obtained in this way, which have an anionic structure in position 17, are reacted with 1-50 equivalents of methyl iodide.
Compounds of the formula II which contain an acetoacetyloxy group in position 1 can be obtained by acetoacetylating compounds of the formula II which contain a hydroxyl group in position 173. The acetoacetylation of compounds of the formula II which contain a hydroxyl group in the 1 position. can be done, for example, by reacting them with diketene. The reaction medium expediently consists of benzene or toluene, small proportions of organic tert. Amines such as pyridine are present. The reaction temperature should be between -5 "and +35 C.
Compounds of the formula II which contain an alkanoyloxy group in the 173 position can be obtained by acylating compounds of the formula II which contain a hydroxyl group in the 173 position. The acylation of compounds of the formula II which contain a hydroxyl group in position 173 can be carried out, for example, by reacting the same with an alkyl halide or a corresponding anhydride in a manner known per se. Acetic anhydride, which contains calcium hydride in dissolved form, is used as acylating agent to produce corresponding acetyl derivatives. In this process, the alkanoyl group is preferably unbranched.
Compounds of the formula II which contain a hydroxyl group in position 173 can be obtained by referring to compounds of the formula III,
EMI1.3
where Rg has the above meaning and Z stands for the rings A and B and their substituents, and by the structures
EMI2.1
where Rs stands for an alkyl group with 1-4 carbon atoms and either both R4 each mean an alkyl group with 1-4 carbon atoms or both R4 together with the oxygen atoms form an ethylenedioxy or an n-propylenedioxy group, a weaker acidic aqueous medium act leaves. The weaker acidic medium used in the process according to the invention can be used for this and the process can be carried out as described there.
The compounds of the formula III can be prepared by adding compounds of the formula IV,
EMI2.2
where R1 and Z have the above meaning and either R5 and R6 are the same or different and each represent an alkyl group with 1-3 carbon atoms or R5 and R6 together with the nitrogen atom form a pyrrolidino, piperidino or homopiperidino group, RT an alkyl group with 1 -3 carbon atoms and X stands for the anionic radical of a mineral acid with the exception of the fluoride ion or the anionic radical of an alkylsulfonic acid or the anionic radical of an aromatic sulfonic acid, in an organic medium which is not disadvantageous for the reaction with the aid of a hydride ion source, consisting of compounds of the formula XX,
EMI2.3
0+ where M is aluminum, gallium or boron,
Y stands for an alkali metal or an alkaline earth metal ion, for example lithium, sodium, potassium, calcium or magnesium ion and Wj, W2 and W3, are identical or different and are hydrogen, an alkyl, alkoxy or alkoxyalkoxy group, in which the Alkyl and alkylene radicals each have up to 6 carbon atoms and compounds of the formula XXI,
EMI2.4
wherein M has the above meaning and W4 and W5 are identical or different and each represent hydrogen or an alkyl group having 1-6 carbon atoms, reduced.
Sources of hydride ions used with preference are lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium gallium hydride, magnesium aluminum hydride, lithium diisobutylmethyl aluminum hydride, lithium trimethoxyaluminum hydride, diethyl aluminum hydride, diborane and sodium di (methoxyethoxy) aluminum aluminum hydride, the latter being preferably sodium oxyaluminium hydride (preferably the methoxy aluminum hydride).
e
In the compounds of the formula IV, X can be, for example, a chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or p toluenesulfonate ion, but preferably an iodide ion.
R5, R6 and R7 preferably each represent methyl.
The organic medium used in the above process, which is not disadvantageous for the reaction, is expediently aprotic. It can consist of a cyclic or straight-chain ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane and aromatic solvents such as benzene, toluene or pyridine or mixtures of these solvents, but preferably of benzene, tetrahydrofuran or mixtures of benzene and tetrahydrofuran. The reaction is preferably carried out at temperatures between 40 and + 800C, for example between -10 and + 500C. Preferably any moisture is excluded in the reaction.
The compounds of the formula IV used as starting compounds in the preparation of compounds of the formula III which contain a hydroxyl group in position 17u8 are obtained by quaternizing compounds of the formula V,
EMI2.5
wherein 1, R5, R6 and Z have the above meaning, with the aid of compounds of the formula XXII,
R, -X XXII in which R, and X have the above meanings.
The quaternization of compounds of the formula V with the aid of compounds of the formula XXII is conveniently carried out in an inert organic solvent, in particular in acetone at temperatures between -20 "and + 30 C, but in particular between -5" and + 10 C, the temperature however, is not critical.
The compounds of the formula V used as starting compounds in the above process can be obtained by adding compounds of the formula VI,
EMI3.1
wherein R and Z have the above meaning with organometallic compounds of the formula XXIII,
EMI3.2
where R5 and R, have the above meaning and P is an active metal or the halide of an active metal, for example lithium, sodium, potassium, aluminum, zinc, magnesium bromide or magnesium iodide, is reacted in an organic medium and the reaction product is hydrolyzed.
The compound of the formula XXIII is preferably N, N-dimethylamino-2-propynyl lithium, which is conveniently obtained in situ, for example by dissolving metallic lithium in ethylenediamine and adding N, N-dimethylamino-2-propyne to the solution.
The inert organic medium used in the reaction of compounds of the formula VI with the compounds of the formula XXIIIw is expediently anhydrous and is preferably selected according to the organometallic compound used. For example, if P stands for magnesium bromide, magnesium iodide or lithium, the medium is preferably a cyclic or straight-chain ether, for example diethyl ether or tetrahydrofuran, and if P stands for sodium, liquid ammonia / diethyl ether, ethylenediamine / tetrahydrofuran, dioxane, pyridine or dioxane are used as the medium / Pyridine used. If N, N-dimethylamino-2-propynyl lithium is used as the compound of the formula XXIII, which is prepared in situ in ethylenediamine, the ethylenediamine can be used as an additional solvent in the reaction.
The temperature to be maintained in this reaction is not critical, but it is advantageous to work between -300 and + 50 ° C., in particular between -20 "and + 30" C. The subsequent hydrolysis can take place in a known manner, for example with the aid of water or a highly concentrated salt solution, for example a saturated aqueous ammonium or sodium chloride solution or an aqueous solution of a base
The compounds of the formulas XX, XXI, XXII and XXIII are known.
The compounds of the formula VI can be obtained by adding compounds of the formula VII,
EMI3.3
where R1 and Z have the above meanings, oxidized.
The oxidation of compounds of the formula VII takes place in the method for the oxidation of sec. Hydroxy groups to keto groups in the usual manner. For example, the oxidation process known as Oppenauer oxidation can be used for this, which is carried out with the aid of a metallic alkoxide and a ketone, for example aluminum isopropoxide and 2-butanone. A suitable reaction temperature is between 600 and 130 ° C. The oxidation is expediently carried out in a solvent such as benzene or toluene.
The compounds of the formula VII in which Z has the structure Zl can be obtained by changing the aromatic ring of the compounds of the formula VIII,
EMI3.4
where R1 and Ra have the above meaning, reduced.
Compounds of the formula VIII are conveniently reduced using the so-called Birch reduction process, with the aid of a light metal, for example sodium, potassium or lithium in liquid ammonia and in the presence of a proton donor, for example a lower alcohol such as tert. Butanol or Ethanol In this reduction process, the ammonia conveniently forms the reaction medium and the temperature and pressure should be set so that the ammonia remains in a liquid state. The reaction is preferably carried out at a temperature between -70 ° and + 30 ° C., but preferably at the boiling point of ammonia. The reaction is expediently carried out at atmospheric pressure in an inert organic solvent, for example an ether such as tetrahydrofuran.
Compounds of the formula VII in which Z has the structure Z1 can, however, also be obtained by adding compounds of the formula IX,
EMI4.1
wherein R1 and R, as defined above, are subjected to a Birch reduction process.
The reduction of compounds of the formula IX can be carried out in the same way as is indicated for the reduction of compounds of the formula VIII.
The Z structures of the compounds used according to the invention represent forms of the rings A and B which are stable against bases and which have an unsaturated structure and an oxo group in the 3 position. The production of such structures is described in the literature; for example, compounds which have the structures Z2 and Z3 can be produced in a known manner from compounds which have a structure Z1. Accordingly, compounds of the formula VII in which Z has the structure Z2 or Z3 can be obtained in a manner known per se from compounds of the formula VII in which Z has the structure Z1.
In structures Z1, Z2 and Z3, Rs and R4 preferably represent unbranched alkyl groups, but in particular represent methyl. Of the structures Z, the structure Z1 is preferred.
Compounds of the formula VIII can be obtained by reducing the carbonyl group in position 17 of the compounds of the formula IX.
The reduction of the carbonyl group in position 17 of the compounds of the formula IX can with the help of a light metal hydride, for example sodium borohydride or lithium aluminum hydride using ethanol or a mixture of ethanol and methylene chloride as the solvent, if sodium borohydride, and using tetrahydrofuran as the solvent, if lithium aluminum hydride as Reducing agents can be used.
Compounds of the formula IX can be obtained by adding those in position 17 of the compounds of the formula X,
EMI4.2
where R1 and R3, have the above meaning, splits the ketal bond.
The cleavage of the ketal bond can take place in the manner customary for similar reactions. For example, compounds of the formula X can be exposed to the conditions described in the process according to the invention, strongly acidic conditions being preferred.
The compounds of the formula X can be obtained by removing the carbonyl function in position 11 of the compounds of the formula XI,
EMI4.3
where RX and R> have the above meaning, reduced.
The reduction of the carbonyl group in position 11 of compounds of the formula XI can be carried out in a manner known per se, for example with the aid of the Wolff-Kishner reduction method. Compounds of the formula XI are converted into their hydrazone by treatment with hydrazine or a mixture of hydrazine hydrochloride and hydrazine hydrate in a water-miscible solvent which has a boiling point of at least 2100, for example di- or triethylene glycol at temperatures of about 1300. The hydrazone is then decomposed, for example by heating the mixture to boiling, in the presence of an alkali metal hydroxide, for example potassium or sodium hydroxide, with separation of water to give compounds of the formula X.
Compounds of the formula XI can be obtained by adding compounds of the formula XII,
EMI4.4
in which R1 and R> have the above meaning, in the presence of a strong base, with compounds of the formula XV, CHs-Q XV in which Q is an acid residue of a mineral acid, but not a fluoride or the acid residue of an organic sulfonic acid.
Compounds of formula XV that can be used are, for example, methyl chloride, methyl iodide, methyl bromide, methyl aryl sulfonates, e.g. Use methyl p-toluenesulfonate and methyl alkyl sulfonates, e.g. methyl methanesulfonate.
The strong bases present in the reaction of compounds of the formula XII with compounds of the formula XV can under the formula XVI,
M-A XVI in which M is an alkali metal, for example sodium or potassium, and A is hydrogen, an alkoxy group with 1-6 carbon atoms or an -NH2 or -CH-SO2-CHa group.
The reaction of compounds of the formula XII with compounds of the formula XV can conveniently be carried out in an inert gas atmosphere, for example in a nitrogen atmosphere at temperatures between -10 "and +60. However, the reaction is preferably carried out so that the initial phases of the reaction are carried out carried out in an ice-cold medium and then the temperature can rise to room temperature, for example. The reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, for example tert.
Butanol or dimethyl sulfoxide carried out. However, if the compounds of the formula XV are liquid under the reaction conditions, an excess of these compounds, for example a 10 to 200-fold excess, can form the reaction medium. The preferred compound of Formula XV is methyl iodide and the preferred compound of Formula XVI is potassium tert-butoxide.
The compounds of the formulas XV and XVI are known.
Compounds of the formula XII can be obtained by removing the 11 -hydroxy group of the compounds of the formula XIII,
EMI5.1
where Rt and R3 have the above meaning, oxidize to a keto group
The oxidation of the 11 -hydroxy group of the compounds of the formula XIII is carried out in a manner necessary for the oxidation of sec.
Alkyl hydroxy groups to carbonyl groups known manner.
Appropriately, one uses the von Pfitzner and Moffatt in J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 and 5670 (1965). They are carried out using dimethyl sulfoxide, dicyclohexylcarbodiimide and an anhydrous phosphoric acid or dichloroacetic acid as the proton source.
The reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, for example an aromatic hydrocarbon such as benzene. A temperature between 15 and 35 "C, preferably between 20 and 30" C, is expediently chosen as the reaction temperature.
The oxidation of the 11-hydroxy group of compounds of the formula XIII can, however, also be carried out using a Jones reagent (J. Chem. Soc. 1946, 39, and Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, p. 142).
Compounds of the formula XIII can be obtained by removing the phenolic hydroxyl group of compounds of the formula XIV
EMI5.2
where Rl has the above meaning, etherified.
The etherification of the phenolic hydroxyl group of compounds of the formula XIV can be carried out in a manner known for the etherification of phenolic hydroxyl groups. The alkylating agent used can be, for example, alkyl iodide and, if R is methyl, it is expedient to use methyl iodide.
The etherification of the phenolic hydroxyl group of the compounds of the formula XIV is expediently carried out under basic conditions, for example in the presence of anhydrous potassium carbonate. An inert organic solvent, for example a lower alcohol such as methanol, is expediently used in this reaction.
The reaction temperature can be between 60 and 100 ° C., but it is advantageous to carry out the reaction at the boiling point of the reaction mixture. If alcohol is used as the solvent, the alkyl groups of the alcohol and of the alkylating agent should suitably match.
The compounds of the formula XIV are known.
The compounds of the formula I obtained according to the invention have extraordinarily favorable pharmacodynamic properties, which manifest themselves in particular in a progestational effect, as can be seen from the results of the known Clauberg test. The compounds of the formula I can therefore be used in fertility control.
The amount of compounds of the formula I to be administered daily should be between 0.01 and approx. 50 mg. These doses can be administered in one dose or in divided doses from 0.005 to 25 mg twice daily or in the form of an extended release. However, the amount of substance administered is independent of body weight.
For the above use, the compounds of the formula I can be used together with pharmaceutically acceptable carriers and other customary additives.
Administration can take place either orally in the form of tablets, capsules, elixirs, suspensions or solutions or parenterally in the form of injection solutions, suspensions or emulsions.
A characteristic composition which is suitable for oral administration in a capsule can consist of the following components: Components Weight (mg) 17 # -hydroxy-9x-methyl-I 7a-propadienyl-oestra-4-en-3-one 0.5 inert solid diluents (starch, lactose, kaolin) 249.5
In the examples below, all temperatures are given in degrees Celsius. The room temperature means a temperature of 25dz.
Example I 9a-methyl-I 7.-propadienylöstra-4-en-I 7P-oI-3-one a) 17-ethylenedioxy-l l p-hydroxy-3-methoxyöstra-1,3,5 (10) - - trien
A mixture of 15 g of 17-ethylenedioxyöstra-1,3,5 (10) -triene-3.1 lp-diol and 30 g of anhydrous potassium carbonate in 75 ml of methanol and 60 ml of methyl iodide is heated to the boil for 3 hours while stirring. The mixture is then cooled and diluted by adding 200 ml of water. The methanol and methyl iodide are distilled off under reduced pressure and the aqueous residue is extracted twice with methylene chloride. The combined organic extracts are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.
After removal of the solvent, a residue is obtained which, after recrystallization from diethyl ether, gives 17-ethylenedioxy-l 19-hydroxy3-methoxy-oestra-a .3,5 (10) -triene with a melting point of 125-1260.
b) 1 7-ethylenedioxy-3-methoxyöstra-1,3,5 (10) -trien-11-one
To a stirred solution of 5.13 g of 17-Äth-ylenedioxy- -1 19-hydroxy-3-methoxyöstra-l, 3,5 (10) -triene in 25 ml of dimethyl sulfoxide and 25 ml of benzene are 3 ml of pyridine and 9, 3 g of N, N-dicyclohexylcarbodiimide were added. This mixture is cooled and 1.5 ml of dichloroacetic acid are added. The mixture is then stirred at room temperature for 134 hours and then diluted by adding 50 ml of diethyl ether. A solution of 4 g of oxalic acid in 10 ml of methanol is added dropwise. This gives a suspension which is stirred for 40 minutes at room temperature and then filtered off.
The filtrate is evaporated to dryness and partitioned between methylene chloride and a 10% aqueous sodium bicarbonate solution.
The organic phase is separated off, washed with water and dried over sodium sulphate. The solvent is then evaporated off in vacuo. The residue is placed on a silica gel column and eluted with chloroform containing various percentages of methanol. The fractions eluted with chloroform containing 5% methanol are pooled and evaporated to dryness. This leaves a residue which is recrystallized from hexane / diethyl ether (1: 1). The 17-ethylenedioxy-3-methoxyestra-1,3,5 (10) -trien-11-one thus obtained melts at 12-123 "C.
c) 17-ethylenedioxy-3-methoxy-9a-methylestra-1,3,5 (10) -trien-11-one
To a stirred solution, cooled with ice, of 10.5 g of 17-ethylenedioxy-3-methoxyestra-1,3,5 (1-trien-II-one in 300 ml of methyl iodide, 120 ml of a 1.1 molar are added in a nitrogen atmosphere for 10 minutes A solution of potassium tert-butoxide in t-butyl alcohol is then added, the temperature is then allowed to rise to room temperature and the mixture is stirred for a further 18 hours, then poured into 500 ml of water and extracted twice with methylene chloride. The combined organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate, after removal of the solvent an oil is obtained, which is recrystallized from diethyl ether.
This gives 17-ethylenedioxy -3-methoxy-9 <x-methylöstra-1,3,5 (10) -trien-II-one with a melting point.
142-145.
d) 17-ethylenedioxy-3-methoxy-9a-methylestra-1,3,5 (10) -triene
A mixture of 534 g of 17-ethylenedioxy3-methoxy-9a- -methylöstra-1,3,5 (10) -trien-11-one, 1 g of hydrazine dihydrochloride and 5 g of hydrazine hydrate in 35 g of triethylene glycol is heated to a temperature of 1300 and held at this temperature for 234 hours. 1.8 g of spherical potassium hydroxide are then added and the temperature is increased to 210. This temperature is maintained for 2 hours, a mixture of hydrazine and water being slowly distilled off. The reaction mixture is then cooled and diluted with water. A precipitate forms and is filtered off.
The filter residue is dissolved in methylene chloride and the solution is dried over sodium sulfate. After removal of the solvent a residue remains which is recrystallized from hexane / diethyl ether. This gives 17-ethylenedioxy-3-methoxy-9c-methylestra-1,3,5 (10) -triene with a melting point of 1150.
e) 9a-methylestrone methyl ether
To a warm solution of 220 mg of 17-ethylenedioxy-3-methoxy-9.a-methylestra-1,3,5 (10) -triene in 5 ml of methanol, 1 ml of 2N hydrochloric acid is added and the mixture for 5 minutes Boiling heated. Crystals form on cooling and are filtered off. The crystals are washed with small portions of diethyl ether.
The 9Bc-methylestrone methyl ether thus obtained melts at 190-1920.
f) 3-methoxy-9,:, - methylestra-2,5 (10) -dien-17-ol
A solution of 6 g of 90 methyl estron methyl ether in 90 ml of tetrahydrofuran and 90 ml of 1-butanol is added to 200 ml of boiling ammonia. Then 2.8 g of metallic lithium are added to the mixture in small portions over a period of 10 minutes, and the blue solution obtained is heated to boiling with stirring for 6 hours. The ammonia is then allowed to evaporate for about 16 hours and 50 ml of methanol and also 300 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution and 200 ml of benzene are added to the remaining mixture. The phases formed are separated and the organic phase is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is evaporated.
The residue is recrystallized from methanol.
The 3 - methoxy-9a-methylöstra-2,5 (10) -dien-17-ol obtained melts between 116 and 1200.
g) 3-methoxy-9x-methylestra-2,5 (10) -dien-17-one
A mixture of 5 g of 3-methoxy-9a-methylestra-2,5 (10) -dien-17-ol, 4.5 g of aluminum isopropoxide, 45 ml of benzene and 45 ml of 2-butanone is heated to the boil with stirring for 22 hours using a water separator.
It is then cooled and mixed with 100 ml of a 2 N aqueous sodium hydroxide solution and then with 50 ml of benzene. The organic layer is separated off, washed with water and a saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the solvent, a residue is obtained which is recrystallized from diethyl ether / hexane (1: 1). He obtained 3-methoxy-9a-methylöstra-2,5 (1 -dien- 1 7-one melts between 155 and 15s0.
h) 3-Methoxy-9a-methyI-17z-N, N-methylamino-propynyl-oestra-2,5 (10) -dien-17f3-ol
2.2 g of metallic lithium are introduced in portions into 150 ml of ethylenediamine with stirring and in a nitrogen atmosphere at a temperature between 50 and 60.
After the addition is complete, the blue solution obtained is heated to 75-85 "for 13/2 hours. A pale yellow reaction mixture is obtained. This is cooled to 10 and mixed with 24 g of N, N-dimethylamino-2 for 5 minutes The mixture is then stirred for a further hour and then a solution of 3.2 g of 3-methoxy-90s-methylöstra-2,5 (10) -dien-17-one in 40 ml of tetrahydrofuran is added The mixture is then cooled in an ice / water mixture and 200 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution and then 300 ml of benzene are added in a nitrogen atmosphere, the phases formed are separated and the aqueous phase is extracted 3 times with benzene.
The organic phases are combined and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. It is then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated. This gives 3-methoxy-9a-methyl-17, -N, N-dimethylaminopropynylestra-2,5 (10) -dien-17B-ol as oil i) 3-methoxy-9a-methyl-17a-N , N-dimethylaminopropinyl oestra-2,5 (10) -dien-17ss-ol-methiodide
30 ml of methyl iodide are added to a solution of 3.8 g of 3-methoxy-9a-methyl-17a-N, N-dimethylaminopropinylestra-2,5 (10) -dien-17ss-ol in 90 ml of acetone. The resulting solution is held at 5 for 18 hours during which time a precipitate is formed. This is filtered off and recrystallized from methanol / acetone (1: 5).
The 3-methoxy-9cc-methyl-1 7.-N, N-dimethylaminopropinylestra- -2,5 (10) -dien-17-ol-methiodide thus obtained melts at 240-243 (with decomposition).
j) 3-methoxy-9a-methyl-1 7a-propadienylöstra-2.5 (10) -dien- -17p-ol
To a suspension of 3.3 g of 3-methoxy-9cc-methyl-17L- -N, N-dimethylaminopropinylestra-2,5 (10) -dien- 17-ol-methjo- did in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran while cooling with ice, 10 ml of a 70% solution of sodium di (methoxyethoxy) aluminum hydride in benzene, which was diluted with 25 ml of tetrahydrofuran, was added. The reaction mixture is then allowed to come to room temperature and stirred for 2 hours, complete dissolution occurring.
The excess of the hydride is decomposed by adding water and the tetrahydrofuran is removed under reduced pressure. The aqueous residue is extracted with methylene chloride and the methylene chloride solution is dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the solvent, the 3-methoxy-9α-methyl-17α-propadienyl-oestra-2,5 (10) -dien-17p-ol is obtained as an oil which is sufficiently pure for the subsequent reaction.
k) 9a-methyl-17α-propadienylöstra-5 (10) -en-17ss-ol-3-one
A solution of 12 g of 3-methoxy-4a-methyl-17a-propadienylöstra-2,5 (10) -dien-170-ol in 80 ml of glacial acetic acid and 20 ml of water is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is then poured onto ice and neutralized with a 1 N aqueous sodium hydroxide solution.
The crude title compound which has precipitated out is extracted several times with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and then evaporated in vacuo.
The crude title compound obtained is recrystallized from diethyl ether / dioxane (1: 1). The 9, cc-methyl- -1 7a-propadienylöstra-5 (10) -en-1 7-ol-3-one obtained in this way melts at 129 131 ".
1) 9x-Methyl-17a-propadienylestra-4-en-1 7p, -ol-3-one
5 drops of concentrated hydrochloric acid are added to a solution of 600 mg of 9Xc-methyl-17ct-propadienyl-oestra-5 (10) -en-17p-ol-3-one in 10 ml of methanol and the mixture is left to stand at room temperature for 15 hours calmly. It is then diluted with a mixture of ice and water and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution is slowly added until the mixture no longer shows an acidic reaction. It is then extracted with diethyl ether and the ethereal solution is dried over anhydrous sodium sulfate. After removal of the solvent, a residue is obtained which is recrystallized from diethyl ether.
The 9z-methyl-17a-propadienylöstra-4-en-17P-ol-3-one thus obtained melts at 218-220 "C.
Example 2 9a-Methyl-1 7a-propadienylestra-4-en-1 7p-ol-3-one
100 mg of sodium methoxide are added to a solution of 1 g of 9a-methyl-17-a-propadienylöstra- -5 (10) -en-17p-ol-3-one in 10 ml of methanol and the resulting mixture is stirred at room temperature for one hour . Then 20 ml of water are carefully added and the crude product obtained, which precipitates, is filtered off. After recrystallization from diethyl ether, 9a-methyl-17r, -propadienylöstra- -4-en-17B-ol-3-one of melting point 218-2200 is obtained.