Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Formel I,
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worin R für Methyl, Äthyl oder n-Propyl und D für Methyl, Äthyl, Propyl oder eine Gruppe der Formel
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steht, und der Ring P in den Strukturen
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oder
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auftritt.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel Ia,
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worin R und der Ring P obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel II,
II
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worin T Chlor, Brom oder den Rest
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bedeutet, wobei entweder Z für Sauerstoff steht und A und B jeweils gleich und für Methyl, Äthyl oder Propyl stehen, oder Z für Methylen steht und A und B zusammen eine Methyl lenbrücke bilden, umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann folgendermassen durchgeführt werden:
Falls man von Verbindungen der Formel II, worin T für Chlor, Brom oder den Rest -C-CO-A, worin A und B jeweils gleich sind und für Methyl, Äthyl oder Propyl stehen, ausgeht, kann die Umsetzung in einer für die Acylierung von tert. Hydroxygruppen üblichen Weise durchgeführt werden. Falls jedoch Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, worin der Ring P die Struktur (b) besitzt, sollen stark saure Bedingungen vermieden werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die in Stellung 17p eine Acetyloxygruppe besitzen, verwendet man als Acylierungsmittel vorzugsweise Essigsäureanhydrid, das Kalziumhydrid gelöst enthält.
Falls man Verbindungen der Formel lla,
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(Spezialfall von Verbindungen der Formel II) verwendet, erfolgt die Umsetzung zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Gemischen dieser Lösungsmittel und in Gegenwart von kleinen Anteilen von organischen tert. Aminen, wie beispielsweise Pyridin.
Diese Umsetzung wird zweckmässigerweise bei relativ niedrigen Temperaturen, beispielsweise zwischen 3 und +35 durchgeführt
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel Ia kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel III,
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worin R obige Bedeutung besitzt und Z für die Ringe A und B und deren Substituenten steht und durch die Strukturen
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oder
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worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und beide Rs jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder beide R3 zusammen mit den Sauerstoffatomen eine Äthylendioxy- oder eine n-Propylendioxygruppe bedeuten, wiedergegeben wird, in einem wässerig sauren Medium hydrolysiert.
Die Hydrolyse kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise zwischen 20 und 70"C in einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkohol wie Methanol durchgeführt werden. Falls das wässerig saure Medium durch eine wasserlösliche organische Säure gebildet wird, kann ein Überschuss dieser Säure das Lösungsmittel ersetzen. Es können jedoch auch zusätzliche Lösungsmittel verwendet werden.
Falls Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden sollen, worin der Ring P die unter a) angeführte Struktur besitzt, wird die Hydrolyse zweckmässigerweise in einem starken sauren Medium d. i. bei einem pH-Wert von weniger als 3, durchgeführt. Die Hydrolyse kann aber auch in einem schwächer sauren Medium erfolgen, d. i. bei einem pH-Wert von beispielsweise 3-4, doch muss hierbei die Einwirkungsdauer länger sein, d. i. mehr als 3 Stunden, betragen.
Falls Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden sollen, worin der Ring P die unter b) angeführte Struktur besitzt, wird die Hydrolyse vorzugsweise in einem schwächer sauren Medium während eines vergleichsweise kurzen Zeitraumes, beispielsweise unter 3 Stunden durchgeführt.
Das stark saure Medium erhält man beispielsweise mit Hilfe von wasserlöslichen anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Oxalsäure. Das schwächer saure Medium erhält man beispielsweise mit Hilfe von wasserlöslichen organischen Säuren, beispielsweise Oxalsäure oder Essigsäure. Wasser muss hierbei immer anwesend sein.
Zu Verbindungen der Formel III kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV,
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worin R und Z obige Bedeutung besitzen und entweder R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Homopiperidinogruppe bilden, R6 für eine Alkyl e gruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht und X den anionischen Rest einer Mineralsäure mit Ausnahme des Fluoridions oder den anionischen Rest einer Alkylsulfonsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet, in einem für die Reaktion nicht nachteiligen organischen Medium mit Hilfe einer Hydridionquelle bestehend aus Verbindungen der Formel XI
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0+ worin M für Aluminium, Gallium oder Bor,
Y für ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallion, beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Magnesiumion stehen und W3, W2 und W3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy- oder eine Alkoxyalkoxygruppe bedeuten, worin die Alkyl- und Alkylenreste jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen besitzen, und Verbindungen der Formel XII,
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worin M obige Bedeutung besitzt und W4 und W5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, reduziert.
Bevorzugt verwendete Hydridionquellen sind Lithium- aluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumgalliumhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid, Lithiumdiisobutylmethylaluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Triäthylaluminiumhydrid, Diboran und Natriumdi-(methoxyäthoxy) -aluminiumhydrid, wobei zweckmässigerweise das letztgenannte Natriumdi-(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid bevorzugt verwendet wird.
e
In den Verbindungen der Formel IV kann X beispielsweise ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Methansulfonat- oder p-Toluolsulfonation, vorzugsweise jedoch ein Jodidion sein.
R4, R5 und R6 stehen vorzugsweise jeweils für Methyl.
Das im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III verwendete für die Reaktion nicht nachteilige organische Medium ist vorzugsweise aprotisch. Es kann aus einem cyclischen oder geradekettigen Äther wie beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Pyridin oder Gemischen dieser Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch aus Pyridin, Tetrahydrofuran oder Gemischen von Benzol und Tetrahydrofuran bestehen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 400 und + 80"C, beispielsweise wischen - 100 und +40"C, durchgeführt. Vorzugsweise wird bei der Umsetzung jede Feuchtigkeit ausgeschlossen.
Die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV erhält man durch Quaternisierung von Verbindungen der Formel V,
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worin R, R4, R5 und Z obige Bedeutung besitzen, mit Hilfe von Verbindungen der Formel XIII, R6-X XIII worin R6 und X obige Bedeutung besitzen.
Die Quaternisierung von Verbindung der Formel V mit Hilfe von Verbindungen der Formel XII erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in Aceton bei Temperaturen zwischen 200 und +30au, insbesondere zwischen -50 und + 10 C, wobei die Temperatur jedoch nicht kritisch ist.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI,
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worin R und Z obige Bedeutung besitzen, mit Organometallverbindungen der Formel XIV
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worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen und Q für ein aktives Metall oder das Halogenid eines aktiven Metalls, beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Aluminium, Zink, Magnesiumbromid oder Magnesiumjodid steht, umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Als Verbindung der Formel XIV wird vorzugsweise das N,N-Dimethylamino-2-propinyllithium verwendet, das zweckmässigerweise in situ beispielsweise durch Auflösen von metallischem Lithium in Äthylendiamin und Zugabe von N,N -Dimethylamino-2-propin zu der Lösung erhalten wird.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel XIV wird zweckmässigerweise in einem wasserfreien organischen Medium durchgeführt, wobei dieses Medium entsprechend der eingesetzten Organometallverbindung ausgewählt wird. Falls beispielsweise P für Magnesiumbromid, Magnesiumjodid oder Lithium steht, wird als Medium vorzugsweise ein cyclischer oder geradekettiger Äther, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwendet, und, falls P für Natrium steht, als Medium flüssiger Ammoniak/Diäthyläther, Äthylendiamin/Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin oder Dioxan/Pyridin verwendet. Falls als Verbindung der Formel XIV N,N-Dimethylamino-2-propinyllithium eingesetzt wird, das man in situ in Äthylendiamin herstellt, kann das Äthylendiamin bei der Reaktion als zusätzliches Lösungsmittel verwendet werden.
Die bei dieser Reaktion einzuhaltende Temperatur ist zwar nicht kritisch, doch ist es vorteilhaft zwischen 300 und +50 C, insbesondere zwischen 200 und + 30"C zu arbeiten. Die nachfolgende Hydrolyse kann in bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe von Wasser oder einer hochkonzentrierten Salzlösung, beispielsweise einer gesättigten Salzsole erfolgen.
Die Z-Strukturen der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen stellen geschützte gegen Basen stabile Formen der Ringe A und B dar, die eine ungesättigte Struktur und eine Oxogruppe in Stellung 3 besitzen. Die Herstellung solcher Z-Strukturen ist bekannt. In diesen Z-Strukturen ist R2 vorzugsweise unverzweigt und steht vorzugsweise für Methyl.
Die bevorzugte Z-Struktur ist die Zl-Struktur.
Die Verbindungen der Formeln VI, XIII und XIV sind bekannt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen pharmakodynamische Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen diese Verbindungen eine progestationale Wirkung, die mit Hilfe des bekannten Clauberg-Tests festgestellt werden kann. Die Verbindungen der Formel I können deshalb zur Frnchtbarkeitskontrolle und zur Regelung des Menstruationszyklus und der Menstruation verwendet werden.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen 0,01 und 30 mg, die in einer Dosis oder in kleineren Dosen zwischen 0,005 und 15 mg 2mal täglich oder in Retardform verabreicht werden kann. Die tägliche Dosis ist vom Körpergewicht unabhängig. Für die obige Verwendung können die Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen und anderen üblicherweise verwendeten Zusatzstoffen vermischt werden. Die Verabreichung kann oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen oder parenteral in Form von Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen erfolgen.
Eine vorzugsweise Verabreichungsform für die orale Anwendung ist eine Tablette, die unter Verwendung bekannter Herstellungsmethoden zubereitet wird und folgende Bestandteile enthält: Bestandteile Gewicht in mg 17,3-Acetoxy-1 1p-methyl-17cc- -propadienylöstra-4-en-3-on 0,5 Inertes Verdünnungsmittel (Stärke, Lactose, Kaolin) 249,5
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher beschrieben, worin alle Temperaturen in Grad Celsius ausgedrückt sind und als Raumtemperatur eine Temperatur zwischen 20 und 30"C angesehen wird.
Beispiel I 17p-Acetoxy-11 Ig-17a-propadienylöstra-4-en-3-on a) 3-Methoxy-l IP-methyl-17a-N.N-dimethylaminopropinyl- östra-2,5(iO)-dien-1 7p-ol
Zu 120 ml Äthylendiamin werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 50 und 600 1,8 g metallisches Lithium in kleinen Anteilen zugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe wird die erhaltene blaue Lö sung während 1 1Ä Stunden auf 75 -85 erhitzt und hierbei ein schwach gelbes Reaktionsgemisch erhalten. Dieses wird auf 100 abgekühlt und tropfenweise während 5 Minuten mit 20 g N,N-Dimethylamino-2-propin versetzt. Danach wird noch während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von 2,6 g 3-Methoxy-llp-methylöstra-2,5(10)- -dien-17-on in 40 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Das Gemisch wird noch bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt und danach in einem Eis-Wassergemisch abgekühlt.
Dem abgekühlten Reaktionsgemisch werden unter Stickstoff 100 ml einer wässerigen Salzsole zugesetzt und anschliessend noch 250 ml Diäthyläther zugefügt. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht 3mal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer Salzsole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel kristallisiert man den Rückstand aus Diäthyläther um. Das erhaltene 3-Methoxy-11ss-methyl- -17α-N,N-dimethylaminopropinylöstra-2,5(100)-dien-17ss-ol schmilzt zwischen 1700 und 175 .
b) 3-Methoxy-l 1$.methyl-l 7a-N,N-dimethylaminopropinyl- östra-2.5(10)-dien-l73-ol-merhjodid
Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Methoxy-1 lss-methyl-17a- -N,N-dimethylaminopropinylöstra-2,5(10)-dien-17ss-ol in 60 mt Aceton fügt man 15 ml Methyljodid zu. Die Lösung wird während 18 Stunden bei einer Temperatur von 5 gehalten, wobei ein kristalliner Niederschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene 3 -Methoxy- 1ss-methyl-17α-N,N-dimethylaminopropinyl- östra-2,5(10)-dien-17ss-ol-methyljodid schmilzt zwischen 255 und 2600 (unter Zersetzung).
c) 3-Methoxy-1 lmethyl-l 7a-propadienylöstra-2,5(1 0)-dien- -17ss-ol
Zu einer Suspension von 3,1 g 3-Methoxy-llp-methyl -17α-N,N-dimethylaminopropinylöstra-2,5(10)-dien-17ss-ol- -methjodid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man unter Eiskühlung 3 ml einer 70%igen Lösung von Natriumdimethoxyäthoxyaluminiumhydrid in Benzol, die mit 10 ml Tetrahydrofuran verdünnt wurde, zu. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Annahme der Raumtemperatur stehen gelassen und dann während 2 Stunden gerührt. Hierbei erhält man eine vollständige Lösung. Durch Zugabe von Wasser wird der Überschuss des Aluminiumhydrids zersetzt und das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der wässerige Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Diäthyläther/Hexan (1: 2) umkristallisiert, wobei man das 3-Methoxy-ll-methyl-17,a-propadienylöstra-2,5(10)- -dien-17ss-ol vom Smp. 1350 erhält.
d) 17ss-Hydroxy-l lF-methyl-17a- propad ienylöstra-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 800 mg 3-Methoxy-llss-methyl-17a- -propadienylöstra-2,5(10)-dien-17ss-ol in 10 ml Methanol wer den 5 Tropfen einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelö sung zugefügt und das erhaltene Gemisch während 1 · Stun den bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird mit Eiswasser verdünnt und eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung langsam zugetropft, bis das Gemisch keine saure Reaktion mehr zeigt. Danach wird mit Diäthyläther extrahiert, der Diäthylätherextrakt über Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus
Diäthyläther/Hexan (1: 2) umkristallisiert.
Das so erhaltene 1 7p-Hydroxy 11ss-methyl-17α-propadienylöstra-4-en-3-on schmilzt bei 137 -139 .
e) 1 7ss-Acetoxy-l lp,-methyl-1 7a- propad ienylöstra-4-en-3-on
Ein Gemisch bestehend aus 0,05 g Kalziumhydrid und
5 ml Essigsäureanhydrid wird während 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Danach werden dem Gemisch 0,5 g 17ss-Hydroxy-17a- -propadienylöstra-11ss-methyl-4-en-3-on zugesetzt und das Sie den während weiterer 3 Stunden fortgesetzt. Danach wird ab gekühlt und das Gemisch auf Eis geschüttet. Das erhaltene
Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylen chloridlösung mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicar bonatlösung und danach mit Wasser gewaschen. Anschlies send wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach
Entfernung des Lösungsmittels erhält man das 17,-Acetoxy- -11B-methyl-l 7a-propadienylöstra-4-en-3 -on.
Beispiel 2 17ss-Acetoacetoxy-l Jfrmethyl-1 7z-prnpadienyliisfra-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 1 g 17p-Hydroxy-llss-methyl-17a- -propadienylöstra-4-en-3-on in einem Gemisch von 18,5 ml Benzol, 9,25 ml Toluol und 0,23 ml Pyridin fügt man tropfenweise bei 0 eine Lösung von 1,8 ml Diketen in 9 ml Benzol zu. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei 25 gehalten und danach mit einer eiskalten wässerigen 0,1 N Natriumsulfatlösung gewaschen. Nach Verdampfen des Gemisches zur Trockne bleibt als Rückstand das 17ss-Acetoacetoxy-11ss- -methyl-17α-propadienylöstra-4-en-3-on zurück.
The present invention relates to a process for the preparation of new steroids of the formula I,
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wherein R is methyl, ethyl or n-propyl and D is methyl, ethyl, propyl or a group of the formula
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stands, and the ring P in the structures
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or
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occurs.
According to the invention, compounds of the formula I are obtained by adding compounds of the formula Ia,
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wherein R and the ring P have the above meaning with compounds of the formula II,
II
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where T is chlorine, bromine or the remainder
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means where either Z is oxygen and A and B are each identical and are methyl, ethyl or propyl, or Z is methylene and A and B together form a methylene bridge, reacts.
The method according to the invention can be carried out as follows:
If one starts from compounds of the formula II in which T is chlorine, bromine or the radical -C-CO-A, in which A and B are each identical and are methyl, ethyl or propyl, the reaction can be carried out in one for acylation of tert. Hydroxy groups are carried out in the usual manner. However, if compounds of the formula I are to be prepared in which the ring P has the structure (b), strongly acidic conditions should be avoided. To prepare compounds of the formula I which have an acetyloxy group in the 17p position, the acylating agent used is preferably acetic anhydride which contains calcium hydride in dissolved form.
If you have compounds of the formula lla,
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(Special case of compounds of the formula II) used, the reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent such as benzene, toluene or mixtures of these solvents and in the presence of small proportions of organic tert. Amines such as pyridine.
This reaction is expediently carried out at relatively low temperatures, for example between 3 and +35
The compounds of formula 1 thus obtained can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula Ia used as starting compounds can be obtained by adding compounds of the formula III,
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where R has the above meaning and Z stands for the rings A and B and their substituents and by the structures
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or
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where R2 stands for an alkyl group with 1-4 carbon atoms and both Rs stand for an alkyl group with 1-4 carbon atoms or both R3 together with the oxygen atoms mean an ethylenedioxy or an n-propylenedioxy group, is shown hydrolyzed in an aqueous acidic medium .
The hydrolysis can be carried out, for example, at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably between 20 and 70 ° C. in a water-miscible inert organic solvent, preferably a lower alcohol such as methanol. If the aqueous acidic medium is formed by a water-soluble organic acid, An excess of this acid can replace the solvent, but additional solvents can also be used.
If compounds of the formula Ia are to be prepared in which the ring P has the structure listed under a), the hydrolysis is expediently carried out in a strong acidic medium d. i. at a pH of less than 3. However, the hydrolysis can also take place in a weaker acidic medium, i.e. i. at a pH of 3-4, for example, but the duration of exposure must be longer, i.e. i. more than 3 hours.
If compounds of the formula Ia are to be prepared in which the ring P has the structure given under b), the hydrolysis is preferably carried out in a weakly acidic medium for a comparatively short period of time, for example less than 3 hours.
The strongly acidic medium is obtained, for example, with the aid of water-soluble inorganic or organic acids, for example sulfuric acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid or oxalic acid. The weakly acidic medium is obtained, for example, with the aid of water-soluble organic acids, for example oxalic acid or acetic acid. Water must always be present here.
Compounds of the formula III can be obtained by adding compounds of the formula IV,
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where R and Z have the above meaning and either R4 and R5 are identical or different and each represent an alkyl group with 1-3 carbon atoms or R4 and R5 together with the nitrogen atom form a pyrrolidino, piperidino or homopiperidino group, R6 represents an alkyl group with 1-3 carbon atoms and X is the anionic radical of a mineral acid with the exception of the fluoride ion or the anionic radical of an alkylsulphonic acid or an aromatic sulphonic acid, in an organic medium which is not disadvantageous for the reaction with the aid of a hydride ion source consisting of compounds of the formula XI
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0+ where M is aluminum, gallium or boron,
Y is an alkali metal or alkaline earth metal ion, for example lithium, sodium, potassium, calcium or magnesium ion and W3, W2 and W3 are the same or different and are hydrogen, an alkyl, alkoxy or an alkoxyalkoxy group, in which the alkyl - and alkylene radicals each have up to 6 carbon atoms, and compounds of the formula XII,
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wherein M has the above meaning and W4 and W5 are identical or different and each represent hydrogen or an alkyl group having 1-6 carbon atoms, reduced.
Sources of hydride ions used with preference are lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium gallium hydride, magnesium aluminum hydride, lithium diisobutylmethyl aluminum hydride, lithium trimethoxyaluminum hydride, triethylaluminum hydride, diborane and sodium di (methoxyethoxy) aluminum aluminum hydride (the latter is preferably the methoxyethoxyaluminum hydride, the latter being preferably the methoxyethoxyhydride).
e
In the compounds of the formula IV, X can be, for example, a chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or p-toluenesulfonate ion, but preferably an iodide ion.
R4, R5 and R6 preferably each represent methyl.
The organic medium used in the process for the preparation of compounds of the formula III, which is not detrimental to the reaction, is preferably aprotic. It can consist of a cyclic or straight-chain ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane and aromatic solvents such as benzene, toluene or pyridine or mixtures of these solvents, but preferably of pyridine, tetrahydrofuran or mixtures of benzene and tetrahydrofuran. The reaction is preferably carried out at temperatures between 400 and + 80 "C, for example between -100 and +40" C. Preferably any moisture is excluded in the reaction.
The compounds of the formula IV used as starting compounds in the preparation of compounds of the formula III are obtained by quaternizing compounds of the formula V,
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in which R, R4, R5 and Z have the above meaning, with the aid of compounds of the formula XIII, R6-X XIII in which R6 and X have the above meaning.
The quaternization of the compound of the formula V with the aid of compounds of the formula XII is conveniently carried out in an inert organic solvent, in particular in acetone at temperatures between 200 and + 30au, in particular between -50 and + 10 ° C., the temperature not being critical.
The compounds of the formula V used as starting compounds in the above process can be obtained by adding compounds of the formula VI,
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wherein R and Z have the above meaning with organometallic compounds of the formula XIV
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where R4 and R5 have the above meanings and Q is an active metal or the halide of an active metal, for example lithium, sodium, potassium, aluminum, zinc, magnesium bromide or magnesium iodide, and the reaction product is hydrolyzed.
The compound of formula XIV preferably used is N, N-dimethylamino-2-propynyl lithium, which is conveniently obtained in situ, for example by dissolving metallic lithium in ethylenediamine and adding N, N-dimethylamino-2-propyne to the solution.
The reaction of compounds of the formula VI with compounds of the formula XIV is expediently carried out in an anhydrous organic medium, this medium being selected according to the organometallic compound used. For example, if P stands for magnesium bromide, magnesium iodide or lithium, a cyclic or straight-chain ether, for example diethyl ether or tetrahydrofuran, is preferably used as the medium, and, if P stands for sodium, liquid ammonia / diethyl ether, ethylenediamine / tetrahydrofuran, dioxane, pyridine or as the medium Dioxane / pyridine used. If the compound of the formula XIV used is N, N-dimethylamino-2-propynyl lithium, which is prepared in situ in ethylenediamine, the ethylenediamine can be used as an additional solvent in the reaction.
The temperature to be maintained during this reaction is not critical, but it is advantageous to work between 300 and +50 ° C., in particular between 200 and + 30 ° C. The subsequent hydrolysis can be carried out in a known manner, for example with the aid of water or a highly concentrated salt solution , for example a saturated brine.
The Z structures of the compounds used according to the invention represent forms of rings A and B which are protected against bases and which have an unsaturated structure and an oxo group in the 3 position. The production of such Z structures is known. In these Z structures, R2 is preferably unbranched and preferably represents methyl.
The preferred Z structure is the Zl structure.
The compounds of the formulas VI, XIII and XIV are known.
The compounds of formula I have pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicaments. In particular, these compounds have a progestational effect, which can be determined with the aid of the known Clauberg test. The compounds of the formula I can therefore be used for controlling fertility and for regulating the menstrual cycle and menstruation.
The amount of compounds of the formula I to be administered daily is between 0.01 and 30 mg, which can be administered in one dose or in smaller doses between 0.005 and 15 mg twice a day or in retard form. The daily dose is independent of body weight. For the above use, the compounds of the formula I can be mixed with pharmaceutically acceptable carriers and other commonly used additives. Administration can take place orally in the form of tablets, capsules, elixirs, suspensions or solutions or parenterally in the form of injection solutions, suspensions or emulsions.
A preferred form of administration for oral use is a tablet which is prepared using known manufacturing methods and contains the following ingredients: Ingredients Weight in mg 17,3-acetoxy-11p-methyl-17cc-propadienylestra-4-en-3-one 0.5 Inert diluent (starch, lactose, kaolin) 249.5
The invention is described in more detail by the following examples, in which all temperatures are expressed in degrees Celsius and a temperature between 20 and 30 ° C. is regarded as room temperature.
Example I 17p-Acetoxy-11 Ig-17a-propadienylestra-4-en-3-one a) 3-Methoxy-1 IP-methyl-17a-NN-dimethylaminopropynyl-estra-2,5 (iO) -diene-17p -oil
To 120 ml of ethylenediamine, 1.8 g of metallic lithium are added in small amounts with stirring in a nitrogen atmosphere at a temperature between 50 and 600.
After the addition is complete, the blue solution obtained is heated to 75-85 for 11½ hours and a pale yellow reaction mixture is obtained. This is cooled to 100 and 20 g of N, N-dimethylamino-2-propyne are added dropwise over 5 minutes. The mixture is then stirred for a further hour at room temperature and a solution of 2.6 g of 3-methoxy-llp-methylöstra-2,5 (10) - -dien-17-one in 40 ml of tetrahydrofuran is added. The mixture is stirred at room temperature for 4 hours and then cooled in an ice-water mixture.
100 ml of an aqueous salt brine are added to the cooled reaction mixture under nitrogen and then a further 250 ml of diethyl ether are added. The layers are separated and the aqueous layer extracted 3 times with benzene. The combined organic phases are washed with brine and dried over sodium sulfate. After removing the solvent, the residue is recrystallized from diethyl ether. The 3-methoxy-11ss-methyl- -17α-N, N-dimethylaminopropinylestra-2,5 (100) -dien-17ss-ol obtained melts between 1700 and 175.
b) 3-Methoxy-l 1 $ .methyl-l 7a-N, N-dimethylaminopropynyl-oestra-2.5 (10) -dien-l73-ol-merhyodide
15 ml of methyl iodide are added to a solution of 2.5 g of 3-methoxy-1 lss-methyl-17a-N, N-dimethylaminopropinylestra-2,5 (10) -dien-17ss-ol in 60 ml of acetone. The solution is kept at a temperature of 5 for 18 hours, a crystalline precipitate being formed. This is filtered off and recrystallized from acetone. The 3-methoxy-1ss-methyl-17α-N, N-dimethylaminopropinyl-estra-2,5 (10) -dien-17ss-ol-methyliodide thus obtained melts between 255 and 2600 (with decomposition).
c) 3-methoxy-1-methyl-l 7a-propadienylestra-2,5 (10) -dien- -17ss-ol
3 is added to a suspension of 3.1 g of 3-methoxy-llp-methyl -17α-N, N-dimethylaminopropinylestra-2,5 (10) -dien-17ss-ol- methiodide in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran while cooling with ice ml of a 70% solution of sodium dimethoxyethoxyaluminum hydride in benzene, which was diluted with 10 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is left to stand until room temperature is reached and then stirred for 2 hours. A complete solution is obtained here. The excess of aluminum hydride is decomposed by adding water, and the tetrahydrofuran is distilled off under reduced pressure.
The aqueous residue is extracted with methylene chloride and the methylene chloride extract is dried over sodium sulfate. After removing the solvent, the residue is recrystallized from diethyl ether / hexane (1: 2), the 3-methoxy-ll-methyl-17, a-propadienylöstra-2,5 (10) - -dien-17ss-ol having a melting point of 1350 received.
d) 17ss-Hydroxy-lF-methyl-17a-propadienylöstra-4-en-3-one
5 drops of a concentrated hydrochloric acid solution are added to a solution of 800 mg of 3-methoxy-llss-methyl-17a-propadienylestra-2,5 (10) -dien-17ss-ol in 10 ml of methanol and the mixture obtained is added for 1 · Let stand at room temperature for hours. It is then diluted with ice water and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution is slowly added dropwise until the mixture no longer shows an acidic reaction. It is then extracted with diethyl ether, the diethyl ether extract is dried over sodium sulfate and evaporated. The evaporation residue is off
Diethyl ether / hexane (1: 2) recrystallized.
The 17p-hydroxy 11ss-methyl-17α-propadienylestra-4-en-3-one thus obtained melts at 137-139.
e) 1 7ss-acetoxy-1 lp, -methyl-1 7a-propad ienylöstra-4-en-3-one
A mixture consisting of 0.05 g calcium hydride and
5 ml of acetic anhydride is heated to boiling for 1 hour. Thereafter, 0.5 g of 17ss-Hydroxy-17a-propadienylöstra-11ss-methyl-4-en-3-one are added to the mixture and this is continued for a further 3 hours. It is then cooled and the mixture poured onto ice. The received
The mixture is extracted with methylene chloride and the methylene chloride solution is washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water. Then send is dried over anhydrous sodium sulfate. To
Removal of the solvent gives the 17-acetoxy-11B-methyl-l 7a-propadienylöstra-4-en-3-one.
Example 2 17ss-Acetoacetoxy-1 Jfrmethyl-1 7z-prnpadienylisfra-4-en-3-one
To a solution of 1 g of 17p-hydroxy-11ss-methyl-17a-propadienylöstra-4-en-3-one in a mixture of 18.5 ml of benzene, 9.25 ml of toluene and 0.23 ml of pyridine is added dropwise at 0 a solution of 1.8 ml of diketene in 9 ml of benzene is added. The mixture is kept at 25 for 3 hours and then washed with an ice-cold aqueous 0.1 N sodium sulfate solution. After the mixture has evaporated to dryness, the residue is 17ss-acetoacetoxy-11ss-methyl-17α-propadienylestra-4-en-3-one.