DE2166542C3 - Process for the preparation of steroids containing 17 alpha-propadienyl groups - Google Patents
Process for the preparation of steroids containing 17 alpha-propadienyl groupsInfo
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Description
OHOH
1A-CH = C = CH, 1 A-CH = C = CH,
HOHO
worin R, und die Wellenlinie obige Bedeutung besitzen, einer Oxidation unterwirft.wherein R, and the wavy line have the above meaning, subject to oxidation.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Methojodide von 17<-Dimethylaminopropiny 1 -13 - methyl - gona - 4,9 - dien-3«,17/i- und 3/f,17/i-diol als Ausgangsverbindungen verwendet.2. The method according to claim 1, characterized in that methoiodides of 17 <-Dimethylaminopropiny 1 -13 - methyl - gona - 4,9 - diene-3 «, 17 / i- and 3 / f, 17 / i-diol as starting compounds used.
worn R1 obige Bedeutung besitzt, die Wellenlinie in Stellung 3 angibt, daß sich die Hydroxy- Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren, mit gruppe entweder in α- oder /i-Stellung befindet, dem es nun gelingt, 17«-Propadienyl-Gruppen ent- und entweder R2 und R3 gleich oder verschieden 35 haltende Steroide der Formel I sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Homopiperidinoring bilden, R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- 40 atomen bedeutet und Xs für den anionischen Rest einer Mineralsäure, mit Ausnahme des Fluoridions, den anionischen Rest einer Alkylsulfonääure oder den Rest einer aromatischen Sulfoniäure steht, mit einer Hydridionquelle, bestehend 45 ius Verbindungen der Formelwhere R 1 has the above meaning, the wavy line in position 3 indicates that the hydroxy- The invention relates to a new process with a group either in the α- or / i-position, which now succeeds in 17 "-propadienyl groups containing and either R 2 and R 3 are identical or different steroids of the formula I and each represent an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a pyrrolidino, piperidino or homopiperidino ring, R 4 denotes an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and X s denotes the anionic residue of a mineral acid, with the exception of the fluoride ion, the anionic residue of an alkylsulfonic acid or the residue of an aromatic sulfonic acid, with a hydride ion source consisting of 45 ius compounds of formula
CH = C = CH2 CH = C = CH 2
Y W1-M-H
W.,YW 1 -MH
W.,
worin Y für ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallen, beispielsweise ein Lithium-, Natrium-, !valium-, Kalzium- oder Magnesiumion, M AIuninium, Gallium oder Bor und W1, W2 und W3 jleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkoxyalkoxy- £.ruppe, worin die Alkyl- oder Alkylenreste jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzen und Verbineungen der Formel Hbwhere Y is an alkali metal or alkaline earth metal, for example a lithium, sodium,! valium, calcium or magnesium ion, M Aluninium, gallium or boron and W 1 , W 2 and W 3 are the same or different and are each hydrogen, a Alkyl, alkoxy or alkoxyalkoxy groups, in which the alkyl or alkylene radicals each have up to 6 carbon atoms and compounds of the formula Hb
W4 W 4
W5-M-H (lib)W 5 -MH (lib)
worin M obige Bedeutung besitzt und W4 und Ws where M has the above meaning and W 4 and W s
55 worin R1 für eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis (Ha) 50 3 Kohlenstoffatomen steht, ohne Schwierigkeilen herzustellen. Ähnliche Steroidverbindungen, die in 17-Stellung eine Hydroxylgruppe sowie eine gegebenenfalls mit einem Methylrest substituierte Propadienylgruppe aufweisen, sind zwar formelmäßig in den USA.-Patentschriften 33 92 165 und 33 92 166 bereits offenbart worden, wobei sich aber die Verbindungen der USA.-Patentschriften von den erfindungsgemäßen Steroiden dadurch unterscheiden, daß diese nicht nur in 4(5)-, sondern auch in 9(10)-Ste!lung eine Doppelbindung aufweisen. Allerdings hat sich gezeigt, daß es nach den in den beiden USA.-Patentschriften offenbarten Verfahren nicht möglich ist, die dort angegebenen Verbindungen herzustellen. Aus der DT-OS 19 58 533 ist bekannt, daß man das 17<i-Propadienylostra-4,9(10)-dien-17/i-ol-3-on durch Desaminierung der 17-Dimethylamino-pronin-Vcrbindung und Abspaltung der Äthylendioxy-Schutzgruppe in 3-Stellung unter Umlagerung der Doppelbindungen in den 55 where R 1 stands for a straight-chain alkyl group with 1 to (Ha) 50 3 carbon atoms, without any difficulties to manufacture. Similar steroid compounds which have a hydroxyl group and a propadienyl group optionally substituted by a methyl radical have already been disclosed in terms of their formula in US Patents 33 92 165 and 33 92 166, but the compounds in US Patents differ from the steroids according to the invention in that they have a double bond not only in the 4 (5) but also in the 9 (10) position. However, it has been shown that it is not possible to prepare the compounds specified there using the processes disclosed in the two USA patents. It is known from DT-OS 19 58 533 that 17-i-propadienylostra-4,9 (10) -dien-17 / i-ol-3-one can be obtained by deamination of the 17-dimethylamino-pronin compound and cleavage the ethylenedioxy protective group in the 3-position with rearrangement of the double bonds in the
Stellungen 5(10) und 9(10) herstellen kann. Bei der dprt beschriebenen Arbeitsweise erhält man aber nur ^fn unreines, öliges bis festamorphes Produkt, das sich sehr schwer reinigen läßt.Can produce positions 5 (10) and 9 (10). With the method of operation described dprt, however, one only obtains ^ fn impure, oily to solid amorphous product that very difficult to clean.
Es wurde nun erkannt, daß es überraschenderweise gelingt, die Verbindungen gemäß Formell in der Weise als reine, kristallisierbare Substanzen herzustellen, wenn man Verbindungen der Formel IIIt has now been recognized that, surprisingly, it is possible to use the compounds according to the formula in Way to prepare as pure, crystallizable substances, if compounds of the formula II
OHOH
worin Ri obige Bedeutung besitzt, die Wellenlinie in Stellung 3 angibt, daß sich die Hydroxygruppe entweder in «- oder /^-Stellung befindet und dfe Substituenten entweder R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Homopiperidinoring bilden, R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und X für den anionischen Rest einer Mineralsäure mit Ausnahme des Fluoridions, den anionischen Rest einer Alkylsulfonsäure oder den anionischen Rest einer aromatischen Sulfonsäure steht, als Ausgangsverbindungen verwendet und diese mit den im Patentanspruch bezeichneten Hydridverbindungen der Formeln 11 a und Hb umsetzt und dann das erhaltene Reaktionsprodukt der Formella oxydiert. Vorzugsweise geht man von den Methyljodiden des 17u-Dimethylaminopropinyl-13-methyl-gona-4,9-dien-3r(,l 7/-i-diols oder des entsprechenden 3/i, 17/f-Diols als Ausgangsverbindungen aus.where Ri has the above meaning, the wavy line in position 3 indicates that the hydroxyl group is either in «- or / ^ - position and dfe substituents either R 2 and R 3 are the same or different and each represent an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a pyrrolidino, piperidino or homopiperidino ring, R 4 denotes an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and X denotes the anionic radical of a mineral acid with the exception of the fluoride ion, the anionic radical of an alkylsulfonic acid or the anionic radical of an aromatic sulfonic acid is used as starting compounds and these are reacted with the hydride compounds of the formulas 11 a and Hb specified in the claim and then the resulting reaction product of the formula is oxidized. The starting compounds are preferably the methyl iodides of 17u-dimethylaminopropinyl-13-methyl-gona-4,9-diene-3r (, l 7 / -i-diol or the corresponding 3 / i, 17 / f-diol.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist ein Schutz von Gruppen am Steroidskelett, insbesondere der Hydroxygruppe in 3-Stellung, nicht erforderlich, da die Ausgangsverbindungen keine Gruppen aufweisen, die vor den Reaktionsmittcln, d. h. vor der komplexen Hydridverbindung, geschützt werden müßten. Hierdurch entfällt die sonst leicht zu Verunreinigungen führende Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe. Die Oxydierung der 3-Hydroxygruppc kann unter milden, Verunreinigungen verhindernden Bedingungen durchgeführt werden.In the method according to the invention, groups on the steroid skeleton, in particular, are protected the hydroxyl group in the 3-position, not necessary, since the starting compounds do not have any groups, those before the reactants, d. H. from the complex hydride compound would have to. This eliminates the reaction for splitting off the which otherwise easily leads to impurities Protecting group. The oxidation of the 3-hydroxy group can be mild, preventive impurities Conditions to be carried out.
Zur Behandlung von Verbindungen der Forme! II verwendet man als Hydridionquellen vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Nalriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat. Lithiumgalliumhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid, Lithiumdiisobutylrnethylalurniniumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Diäthylaluminiumhydrid und Diboran.To treat connections of the form! II the hydride ion sources used are preferably lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium dihydro-bis- (2-methoxyethoxy) -aluminate. Lithium gallium hydride, magnesium aluminum hydride, lithium diisobutylmethyl aluminum hydride, Lithium trimethoxy aluminum hydride, diethyl aluminum hydride and diborane.
Die Verbindungen der Formel II können als anionischen Rest X . beispielsweise ein Chlorid-. Bromid-, Jodid-, Mcthansulfonat oder p-Toluolsulfonation, vorzugsweise ein Jodidion enthalten. R1, R2 und R3 stehen vorzugsweise jeweils für eine Methylgruppe. Das in diesem Verfahren verwendete (inerte) organische Medium (Lösungsmittel) ist vorzugsweise aprotisch. Geeignete Lösungsmittel sind cyclische und acyclische Äther, beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und aromatische Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Pyridin.The compounds of the formula II can be used as the anionic radical X. for example a chloride. Bromide, iodide, methanesulfonate or p-toluenesulfonate ion, preferably contain an iodide ion. R 1 , R 2 and R 3 preferably each represent a methyl group. The (inert) organic medium (solvent) used in this process is preferably aprotic. Suitable solvents are cyclic and acyclic ethers, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, and aromatic solvents, for example benzene, toluene or pyridine.
Gemische dieser Lösungsmittel können jedoch ebenfalls verwendet werden. Die Umsetzung führt man zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen —40 und +1200C, beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch. Es ist jedoch zweckmäßig.However, mixtures of these solvents can also be used. The reaction is carried out expediently at temperatures between -40 and +120 0 C, for example at the boiling point of the reaction mixture. However, it is appropriate.
ίο eine Temperatur zwischen -10 und + 50c C zu wählen. Obzwar bei höheren Temperaturen die Umsetzung rascher verläuft, ist es günstig, bei niedrigeren Temperaturen zu arbeiten, da hierbei reinere Endprodukte erhalten werden. Es ist auch günstig, die Umsetzungίο to choose a temperature between -10 and + 50 c C. Although the reaction proceeds more rapidly at higher temperatures, it is advantageous to work at lower temperatures, since this gives purer end products. It is also convenient to implement
in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise in Stickstoffatmosphäre, durchzuführen und das Reaktionsgemisch vorzugsweise vor jeder Feuchtigkeit zu schützen.in an inert atmosphere, for example in a nitrogen atmosphere, carry out and the reaction mixture preferably before any moisture protection.
Die Oxidation der Verbindungen der Formel Ia, wobei die 3-Hydroxygruppe zu einer Ketogruppe oxidiert wird, kann zweckmäßigerweise unter Verwendung von Oxidationsmitteln erfolgen, die üblicherweise zur Oxidation von allylartigen sekundären Hydroxygruppen zu Ketogruppen verwendetThe oxidation of the compounds of formula Ia, wherein the 3-hydroxy group to a keto group is oxidized can conveniently be done using oxidizing agents that are customary used for the oxidation of allylic secondary hydroxyl groups to keto groups
werden. Solche geeigneten Oxidationsmittel sind beispielsweise Chinone wie p-Benzochinon, Chloranyl oder r.^-Dicyano-S^-dichlorobenzochinon und aktiviertes Mangandioxid. Die Oxidation wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50 C, ins-will. Such suitable oxidizing agents are, for example, quinones such as p-benzoquinone and chloranyl or r. ^ - Dicyano-S ^ -dichlorobenzoquinone and activated Manganese dioxide. The oxidation is preferably carried out at temperatures between 10 and 50 C, in particular
besondere zwischen 20 und 30=C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen Äther wie Dioxan oder einem tert. Alkohol, wie tert. Butanol, durchgeführt.particular between 20 and 30 = C, in an inert organic solvent, for example a cyclic ether such as dioxane or a tert. Alcohol, such as tert. Butanol.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.The compounds of the formula I thus obtained can be isolated and purified in a manner known per se will.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formc! IIIThe compounds of the formula II used as starting compounds in the above process can can be obtained by using compounds of the form c! III
OHOH
HO'HO '
R,R,
-N (Ill)-N (Ill)
worin R1. R2. R3 und die Wellenlinie obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formelwherein R 1 . R 2 . R 3 and the wavy line have the above meaning by reaction with compounds of the formula
R4-XR 4 -X
(HIa)(HIa)
worin R4 und X obige Bedeutung besitzen, qualernisiert. wherein R 4 and X have the above meaning, qualernisiert.
Die Quaternisierung von Verbindungen der Forme] III erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton bei Temperaturen zwischen -20 und +300C, wobeiThe quaternization of compounds of the formula III] is advantageously carried out in an inert organic solvent, for example acetone, at temperatures between -20 and +30 0 C, wherein
weder das verwendete Lösungsmittel noch die Reaktionstemperatur kritisch sind. Vorzugsweise wird hierbei als Verbindung der Formel IHa Mcthyljodid verwendet.neither the solvent used nor the reaction temperature are critical. Preferably will used here as a compound of the formula IHa methyl iodide.
Zu Verbindungen der Formel III kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IVCompounds of the formula III can be obtained by using compounds of the formula IV
HOHO
c C == CHc C == CH
(IV)(IV)
worin R1 und die Wellenlinie obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IVawherein R 1 and the wavy line have the above meaning, with compounds of the formula IVa
R, — N — CH, — OHR, - N - CH, - OH
(IVa)(IVa)
worin R2 und R, obige Bedeutung besitzen oder mit einem Gemisch, bestehend aus Formaldehyd und Verbindungen der Formel IVbwherein R 2 and R, have the above meaning or with a mixture consisting of formaldehyde and compounds of the formula IVb
gen der Formel I allein oder zusammen mit geeigneten östrogonen Wirkstoffen verabreicht werden. Die östrogenen Wirkstoffe kann man beispielsweise in einer täglichen Menge von 0,1 mg verwenden. Die östrogenen Wirkstoffe können mit den Verbindungen der Formel I vermischt werden, oder es können die östrogenen Wirkstoffe allein im ersten Teil des Menstruationszyklus verabreicht werden und dann zusammen mit Verbindungen der Formel I in den späteren Tagen des Zyklus.gene of the formula I can be administered alone or together with suitable estrogonic active ingredients. The estrogenic active ingredients can be used, for example, in a daily amount of 0.1 mg. the Estrogenic active ingredients can be mixed with the compounds of the formula I, or the Estrogenic agents are administered alone in the first part of the menstrual cycle and then together with compounds of Formula I in the later days of the cycle.
Für die obige Verwendung können die Verbindungen der Formel I zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen und anderen Zusätzen vermischt und entweder oral in Form von Tabletten. Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen oder parenteral in Form von Injektionslösungen. Suspensionen oder Emulsionen verabreicht werden.For the above use, the compounds of the formula I can be used together with pharmaceutically acceptable Carriers and other additives mixed and either orally in the form of tablets. Capsules, elixirs, suspensions or solutions or parenterally in the form of injection solutions. Suspensions or emulsions are administered.
Eine für die orale Verabreichung geeignete Formulierung ist eine Tablette, die man auf an sich bekannte Weise durch Vermischen folgender Bestandteile erhält:A formulation suitable for oral administration is a tablet which is known per se Way obtained by mixing the following ingredients:
BestandteileComponents
R2 -- NH
R3 R 2 - NH
R3
(IVb)(IVb)
17(i-PropadienyIöstra-4,9-dien-] 7/i-ol-3-on17 (i-PropadienyIöstra-4,9-diene-] 7 / i-ol-3-one
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.wherein R 2 and R 3 are as defined above.
Das oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel III beschriebene Verfahren kann unter den für die Durchführung einer Mannich-Umsetzung bekannten Bedingungen erfolgen. Vorzugsweise wird das Verfahren in Gegenwart von Kupferionen und geringen Anteilen einer schwachen Säure, beispielsweise Essigsäure, durchgeführt. Die Kupferionen erhält man durch Zugabe von beispielsweise Kupferchlorid. Geeignete Re;aktionstemperaturen liegen zwischen 10 und 80° C, vorzugsweise zwischen 40 und 7O0C. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt.The process described above for the preparation of compounds of the formula III can be carried out under the conditions known for carrying out a Mannich reaction. The process is preferably carried out in the presence of copper ions and small amounts of a weak acid, for example acetic acid. The copper ions are obtained by adding, for example, copper chloride. Suitable Re; action temperatures are between 10 and 80 ° C, preferably between 40 and 7O 0 C. The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, for example dioxane or tetrahydrofuran.
Die im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III verwendeten Ausgangsverbindungen der Formeln IV, IVa und IVb sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.The starting compounds used in the process for the preparation of compounds of the formula III of the formulas IV, IVa and IVb are either known or can be prepared from known starting materials can be produced in a manner known per se.
Die Verbindungen der Formel I besitzen außerordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften, die sich entsprechend den Resultaten des bekannten Clauberg-Tests in einer progestationalen Wirkung äußern. Die Verbindungen der Formel I können deshalb in der Fruchtbarkeitskontrolle und zur Regelung der Menstruation sowie des Menstruationszyklus verwendet werden. Ein Vergleich mit den oben in den USA.-Patentschriften 33 92 165 und 33 92 166 formelmäßig aufgezeigten Steroiden war nicht möglich, da diese noch den Angaben der beiden Patentschriften nicht hergestellt werden konnten.The compounds of formula I have extremely favorable pharmacodynamic properties, which, according to the results of the well-known Clauberg test, results in a progestational effect to express. The compounds of the formula I can therefore be used in fertility control and for regulation the menstruation as well as the menstrual cycle. A comparison with the ones in the above United States patents 33 92 165 and 33 92 166 formulated steroids was not possible because these could not be produced according to the information in the two patents.
Die täglich zu verabreichende Menge an den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I soll zwischen 0,01 und 10 mg betragen. Diese Dosis wird vorzugsweise in kleineren Dosen zwischen 0,005 und 5 mg 2mal täglich in Retardform verabreicht. Die täglich zu verabreichende Menge an Wirksubstanz ist, wie jedem Fachmann bekannt ist, vom Körpergewicht unabhängig.The amount of the new compounds of the formula I according to the invention to be administered daily should between 0.01 and 10 mg. This dose is preferably used in smaller doses between 0.005 and 5 mg administered twice a day in prolonged-release form. The amount of active ingredient to be administered daily is, as is known to anyone skilled in the art, independent of body weight.
Für die obige Verwendung können die Vcrbindun-0.05 For the above use the connection 0.05
89.4589.45
0.50.5
45 Tragacanth
Lactose
Maisstärke
Talk
Magnesiumstearat45 tragacanth
Lactose
Cornstarch
Talk
Magnesium stearate
35 Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. In diesen Beispielen sind alle Temperaturen in C angegeben; als Raumtemperatur wird eine Temperatur zwischen 20 und 30 C ar.gesehen, sofern nicht anders angegeben.The invention is described in the following examples. In these examples are all Temperatures given in C; a temperature between 20 and 30 C ar. is seen as room temperature, unless otherwise stated.
Beispiel
I In- Propadienylöstra^^-dien-17/;'-ol-3-onexample
I In- Propadienylöstra ^^ - dien-17 /; '- ol-3-one
a) Gemisch von nu-Äthinylöstra-^-dicn-3„,17/i- und -3ßATß-dio\ a) Mixture of nu-ethynylöstra - ^ - dicn-3 ", 17 / i- and -3ßATß-dio \
225 g 17r/-Äthinylöstra-4,9-dien-17/i-ol-3-on und 4500 ml trockenes Methanol werden in einen Kolben eingebracht und dem erhaltenen Gemisch unter Rühren bei Raumtemperatur während 3 Stunden 60 g Nalriumborhydrid in kleinen Portionen zugesetzt. Das Rühren wird nach Beendigung der Zugabe während einer weiteren Stunde fortgesetzt. Danach werden dem Gemisch vorsichtig 500 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch im Vakuum bei 40 auf ein Volumen von etwa 2000 ml eingedampft. Das konzentrierte Gemisch wird in ein Gemisch von 4000 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und 4000 ml Wasser eingetragen. Hierbei fällt ein öl aus, das durch mehrfache Extraktion mit Methylenchlorid in eine Methylenchloridlösung übergeführt wird. Die vereinigten Mcthylenchloridlösungen werden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.225 g of 17r / -ethynylöstra-4,9-dien-17 / i-ol-3-one and 4500 ml of dry methanol are placed in a flask and added to the resulting mixture Stirring at room temperature for 3 hours, 60 g of sodium borohydride were added in small portions. Stirring is continued for a further hour after the addition is complete. After that 500 ml of water are carefully added to the mixture and the mixture is reduced to 40 in vacuo Evaporated volume of about 2000 ml. The concentrated mixture is added to a mixture of 4000 ml a saturated aqueous sodium chloride solution and 4000 ml of water. Here an oil precipitates, which is converted into a methylene chloride solution by multiple extraction with methylene chloride. the combined methylene chloride solutions are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate.
filtriert und danach eingedampft. Hierbei erhält man als Rückstand ein öliges Gemisch, bestehend aus 17a-Äthinylöstra-4,9-dicn-3(z,17/;-diol und 17.(-Äthinylöstra-4.9-dicn-3/i\17//-diol. filtered and then evaporated. The residue obtained here is an oily mixture consisting of 17a-ethynylöstra-4,9-dicn-3 (z, 17 /; - diol and 17. (- ethynylöstra-4.9-dicn-3 / i \ 17 // - diol.
b) 1 Ta-Dimethylaminopropinylöstra-^-dicn-b) 1 Ta-Dimethylaminopropinylöstra - ^ - dicn-
3<ι,\Ίβ- und -3/i,17/i-diot 3 <ι, \ Ίβ- and -3 / i, 17 / i-diot
236 g eines Gemisches von 17a-Äthinylöstra-4,9-dien-3a,17/J- und -3/3,170-diol, 2250 ml p-Dioxan, 225 ml Dimethylaminomethanol, 3,75 g Kupferchlorid und 135 ml Eisessig werden in einen Kolben eingebracht und das Gemisch bei 50° während I1I2 Stunden gerührt. Danach werden 1300 ml p-Dioxan im Vakuum bei 50° abdestilliert. Der Rückstand wird in ein Gemisch, bestehend aus 6000 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und 2000 ml Wasser, eingetragen. Diesem Gemisch wird eine Lösung von 165 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 1000 ml Wasser zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden 2mal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ungefähr 3000 ml eingedampft. Die eingedampfte Lösung wird mit Holzkohle behandelt und danach abfiltriert. Das Filtrat wird abgedampft. Das im Abdampfrückstand zurückbleibende p-Dioxan wird im Hochvakuum entfernt Man erhält als Rückstand ein öl, das ein Gemisch von 17a-Dimethylaminopropinylöstra-4,9-dien-3a,17/?- und -3/3,17/i-diol darstellt. 236 g of a mixture of 17a-Äthinylöstra-4,9-diene-3a, 17 / J- and -3 / 3,170-diol, 2250 ml of p-dioxane, 225 ml of dimethylaminomethanol, 3.75 g of copper chloride and 135 ml of glacial acetic acid are in A flask was placed and the mixture was stirred at 50 ° for I 1 I 2 hours. Then 1300 ml of p-dioxane are distilled off in vacuo at 50 °. The residue is added to a mixture consisting of 6000 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution and 2000 ml of water. A solution of 165 g of anhydrous potassium carbonate in 1000 ml of water is added to this mixture. The mixture obtained is extracted several times with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are washed twice with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to approximately 3000 ml. The evaporated solution is treated with charcoal and then filtered off. The filtrate is evaporated. The p-dioxane remaining in the evaporation residue is removed in a high vacuum. The residue obtained is an oil which is a mixture of 17a-dimethylaminopropinylestra-4,9-diene-3a, 17 /? - and -3 / 3.17 / i-diol .
c) 17a-Dimethylaminopropinylöstra-4,9-dien-c) 17a-dimethylaminopropinylestra-4,9-diene
3a, 17/?- und -3/3,17/3-diol-methjodide3a, 17 /? - and -3 / 3,17 / 3-diol-methiodide
265 g eines Gemisches von 17a-Dimethylaminopropinylöstra-4,9-dien-3a,17/3- und -3/3,17/f-diol und 2650 ml Aceton werden in ein Gefäß eingebracht, und dem Gemisch werden danach 265 ml Methyljodid tropfenweise unter Rühren während etwa einer halben Stunde zugesetzt. Hierbei bilden sich Kristalle der Methjodidsalze. Nach Beendigung der Zugabe des Methyljodids wird noch während einer Stunde gerührt und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit eiskaltem Aceton gewaschen und danach im Vakuum von Spuren Aceton befreit. Man erhält so ein Gemisch der Methjodide von 1 7« - Dimethylaminopropinylöstra - 4,9 - dien - 3a,l 7/3-und-3/?,17/3-diol. 265 g of a mixture of 17a-dimethylaminopropinylestra-4,9-diene-3a, 17 / 3- and -3 / 3.17 / f-diol and 2650 ml of acetone are placed in a vessel, and 265 ml of methyl iodide are then added to the mixture added dropwise with stirring over about half an hour. During this process, crystals of the methiodide salts are formed. After the addition of the methyl iodide is complete, the mixture is stirred for a further hour and the crystals formed are filtered off. The filter residue is washed with ice-cold acetone and then freed from traces of acetone in vacuo. A mixture of the methiodides of 17 ” - dimethylaminopropinylestra - 4,9 - diene - 3a, 1 7/3 and 3/3-diol, 17/3 diol is obtained in this way.
d) na-Propadienylöstra^-dien^n/i- undd) na-Propadienylöstra ^ -dien ^ n / i- and
-3/3,17/3-diol-3 / 3.17 / 3-diol
220 g der Methjodidsalze von 17a-Dimethylaminopropinylöstra-4^-dien-3a,17/3- und -30,17/3-diol und 6600 ml trockenes Pyridin werden in ein Gefäß eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren nortionsweise mit 49 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt, wobei darauf geachtet werden muß, daß die Temperatur 50° nicht übersteigt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 49 ml Wasser, 49 ml einer 15%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und danach mi; weiteren 150 ml Wasser vorsichtig versetzt. Die Zugabe soll so vorgenommen werden, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 50° nicht übersteigt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und der Filter-ίο rückstand mit Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende sirupartige Rückstand wird in 1500 ml Toluol aufgenommen. Das Toluol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid autgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und bis zu einer sirupartigen Masse eingedampft. Diese wird in 2000 ml Aceton aufgenommen (wobei vom Ungelösten abfiltriert wird) und danach das Aceton im Vakuum verdampft. Hierbei erhält man als Rückstand ein öliges Gemisch, bestehend aus 17n-Propadienylöstra-4,9-dien-3a,l 7/f- und -3/i,l 7/i-diol. 220 g of the methiodide salts of 17a-dimethylaminopropinylestra-4 ^ -diene-3a, 17 / 3- and -30,17 / 3-diol and 6600 ml of dry pyridine are added to a vessel. The resulting mixture is stirred with stirring nortionsweise mixed with 49 g of lithium aluminum hydride, care must be taken that the Temperature does not exceed 50 °. The reaction mixture is then cooled to room temperature and with 49 ml of water, 49 ml of a 15% aqueous Sodium hydroxide solution and then mi; another 150 ml of water are carefully added. The encore is supposed to be made so that the temperature of the reaction mixture does not exceed 50 °. The educated Precipitate is filtered off and the filter residue is washed with pyridine. The filtrate and the washing liquids are combined and evaporated in vacuo. The remaining syrupy residue is taken up in 1500 ml of toluene. The toluene is distilled off in vacuo and the residue taken in methylene chloride. The methylene chloride solution is mixed with water and then washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. Then the methylene chloride solution dried over anhydrous sodium sulfate, filtered off and evaporated to a syrupy mass. This is taken up in 2000 ml of acetone (the undissolved material is filtered off) and then the acetone evaporates in vacuo. The residue obtained here is an oily mixture consisting of 17n-propadienylestra-4,9-diene-3a, l 7 / f- and -3 / i, l 7 / i-diol.
e) 17a-Propadienylöstra-4.9-dien-l 7/i-ol-3-one) 17a-Propadienylöstra-4.9-dien-l 7 / i-ol-3-one
138,3 g eines Gemisches von 17a-Propadienylöstra-4,9-dien-3o,17/?- und -3/i,17/J-diol und 1380 ml p-Dioxan werden in ein Gefäß eingebracht. Diesem Gemisch werden 125 g 2,3-Dicyano-5,6-dichlorbenzochinon, gelöst in 690 ml p-Dioxan, langsam zugesetzt.138.3 g of a mixture of 17a-propadienylöstra-4,9-diene-3o, 17 /? - and -3 / i, 17 / J-diol and 1380 ml p-Dioxane are placed in a vessel. 125 g of 2,3-dicyano-5,6-dichlorobenzoquinone, dissolved in 690 ml of p-dioxane, added slowly.
wobei die Temperatur des Gemisches bei etwa 30' gehalten wird. Danach wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach eine Lösung von 103,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 44 g Natriumdithionid in 1000 ml Wasser zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches bei oder unter 30° gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird danach in 8000 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung eingetragen und das gesamte Gemisch mit Diäthyläther mehrfach extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach im Hochvakuum verdampft, wobei ein öliger Rückstand zurückbleibt. Dieser wird in Diäthyläther aufgenommen, und die Diäthylätherlösung wird durch eine Aluminiumoxidsäule filtriert. Hierbei erhält man das 17a - Propadienylöstra - 4,9 - dien -1 Iß - öl - 3 - on vom Schmelzpunkt 111 bis 113°.the temperature of the mixture being maintained at about 30 '. The mixture is then stirred for one hour at room temperature and then a solution of 103.5 g of anhydrous potassium carbonate and 44 g of sodium dithionide in 1000 ml of water is added, the temperature of the mixture being kept at or below 30 °. The reaction mixture is then introduced into 8000 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution and the entire mixture is extracted several times with diethyl ether. The combined ether extracts are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then evaporated in a high vacuum, leaving an oily residue. This is taken up in diethyl ether and the diethyl ether solution is filtered through an alumina column. This gives the 17α-propadienylöstra-4,9-diene-1 Iß- oil-3-one with a melting point of 111 ° to 113 °.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6992970A | 1970-09-04 | 1970-09-04 | |
| US6992970 | 1970-09-04 |
Publications (3)
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| DE2166542A1 DE2166542A1 (en) | 1974-06-20 |
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| DE2166542C3 true DE2166542C3 (en) | 1976-11-04 |
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