DE1593059A1

DE1593059A1 - Process for the production of OEstratrienes

Info

Publication number: DE1593059A1
Application number: DE19661593059
Authority: DE
Inventors: Hecht-Lucari Dr Giorgio; Kraft Dr Hans-Guenter; Kieser Dr Hartmut; Halpaap Dr Herbert; Irmscher Dr Klaus; Mehrhof Dr Werner
Original assignee: Merck KGaA
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1966-08-10
Filing date: 1966-08-10
Publication date: 1970-07-09

Description

Verfahren zur Herstellung von Östratrienen Es ist bekannt, daß Sulfate von östrogenen im Stoffwechsel des weiblichen Organismus eine bedeutende Rolle spielen. Die bisher bekannt gewordenen Untersuchungen erstreckten sich auf die Sulfate der drei "klasei-schen" Östrogene östron, Östradiol (Östra-1,3,5(10)-trien-3917ß-diol> und östriol (Östra-19395(10)-trien-3.16cK.17ß-triol).Process for the preparation of estatrienes It is known that sulfates of estrogens play an important role in the metabolism of the female organism. The investigations that have become known so far extended to the sulfates of the three "classic" estrogens estrone, estradiol (estra-1,3,5 (10) -triene-3917ß-diol> and estriol (Östra-19395 (10) -trien-3.16cK.17ß-triol).

Es wurde nun gefunden, daß eine Reihe bisher unbekannter Östrogeneulfate wertvolle pharmakologische Eigenschaften be' sitzen. Es handelt sich hierbei um Verbindungen der Formel I worin R H C R5 Ri m Hp OH oder niederes R 4 Alkoxyp RI R2 = H oder OH #K oder ß), II R m H oder OH (cK. oder ß) 3 3 xo 3 so R 4 m HpH; H9OH (o( oder ß); Hq 0-(niederen Acyl) (X oder R2 ß); oder w00 R 5 m H9OR (X oder 8); Hp 0-(niederes Acyl) (A oder ß); oder z0, R6 a H oder OH, X m Alkali- oder gegebenen- falls aubstituiertes Ammoniumkationg mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R, bis R4 und R6 eine andere Bedeutung als H.hat, sofern R 5 = 0 oder,<H,ßOH bedeutet oder sofern gleichzeitig R 5 = cKH,ßOH und R 4 = ßH,o(OH bedeuten. It has now been found that a number of previously unknown estrogen sulfates have valuable pharmacological properties. These are compounds of the formula I. wherein RH C R5 Ri m Hp OH or lower R 4 alkoxy type RI R2 = H or OH #K or ß), II R m H or OH (cK. Or ß) 3 3 xo 3 so R 4 m HpH; H9OH (o ( or ß); Hq 0- (lower acyl) (X or R2 ß); or w00 R 5 m H9OR (X or 8); Hp 0- (lower acyl) (A or ß); or z0, R6 a H or OH, X m alkali or given if substituted Ammonium cation g with the proviso that at least one of the radicals R, to R4 and R6 has a different meaning than H, if R 5 = 0 or, <H, ßOH or if at the same time R 5 = cKH, ßOH and R 4 = ßH, o (OH mean.

Bei den in der Formel I genannten Alkoxy- und Acylgruppen handelt es sich jeweils um niedere aliphatische Reste, d. h. solche mit 1 bis 4 C-Atomen, im Palle der Acylreste also vorzugsweise um Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl, und bei den Alkoxyresten um Methoxy, Äthoxy, n- und Isopropoxy sowie n-, iso-, sek.- und tert.-Butyloxy.The alkoxy and acyl groups mentioned in formula I are each lower aliphatic radicals, i. H. those with 1 to 4 carbon atoms, in the case of the acyl radicals preferably formyl, acetyl, propionyl and butyryl, and the alkoxy radicals methoxy, ethoxy, n- and isopropoxy and n-, iso-, sec.- and tert. -Butyloxy.

Das Kation X kann ein Alkalikation bedeuten, vorzugsweise Na+P K+ oder Li«". Es kann jedoch auch ein NH4 +-Kation sein oder das Kation eines Aminsalzes, wobei diesen substituierten Ammoniumsalzen vorzugsweise z. 3. die folgenden Amine zugrundeliegen: primäre, sekundäre oder tertiäre aliphatiscae Amine wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Mono-p Di- und Triäthylaming Mono-p Di- und Triäthanolamin, Hexamethylendiamin, Piperidin, Morpholing N-Methyl-morpholin oder Pyridin. Grundsätzlich können alle Amine verwendet werdeng die physiologisch verträgliche Salze der Pormel I liefern.The cation X may represent an alkali metal cation, preferably Na + P K + or Li "" However, it can also be an NH4 + cation or the cation of an amine salt, wherein said substituted ammonium salts preferably z 3. The following amines underlying:.. Primary, secondary or tertiary aliphatic amines such as methylamine, dimethylamine, trimethylamine, mono-p di- and triethylamine, mono-p di- and triethanolamine, hexamethylenediamine, piperidine, morpholing N-methyl-morpholine or pyridine. Basically all amines can be used, the physiologically acceptable salts of Pormel I deliver.

Die neuen Verbindungen lassen sich in an *ich bekannter #eine herstellen. So kann man z. B. (a) die deii Verbindungen der' I?ormel I zugrunde liegenden 3-Hydroxy-detratriene - gegebenenfalle unter interinediärem Schutz anderer in Molekül vorhandener OH-Gruppen - in an sich bekannter Weine mit einem zur Esterbildung befthigten Derivat der Schwefaleiure umsetzen. Man kann auch (b) aus solchen Verbindungeng die in der Formel I anstelle der vorgesehenen OH-Gruppen funktionell abgewandelte Hydroxygruppen enthaltent diese Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise in Freiheit setzen. Auch kann (0) eine Verbindungg die an sich der Formel I entsprichtt aber anstelle der Substituenten in 16- und 17-Stellung eine 16917-Doppelbindung besitzt, durch Behandlung mit einem chemiscaen Hydroxylierungsmittel in das entsprechende 16cK,17o(-Diol überführt werden. Ferner kann (d) in einer Verbindung, die der Formel I entspricht, aber anstelle der Substituenten R4 und R5 in 16,17-Stellung eine ß-Epoxydgruppe besitzt, der Oxidoring in an sich bekannter wieise hydrolytisch aufgespalten werden, wobei sich das oder die entsprechenden 16,17-trans-Diole bilden. 1",ian kann auch (e)-eine Verbindung, die der Formel I entspricht, die aber eine 16«,17o(-Oxidogruppe neben einer 17ß-hydroxy- oder 17ß-OAcylgruppe enthält, durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid in die zugehörigen 16,17-Diole umwandeln. Es ist (f) auch möglich, in einer Verbindung, die der Formel 1 entspricht, die aber-anstelle des Substituenten R, eine Amino- oder Acylaminogruppe enthält, diese in an sich üblicher Keise mit Hilfe einer Diazotierungsreaktion in eine OH- oder Alkoxygruppe zu überführen. Auch kann man (g) eine Verbindung, die der Pormel 1 entspricht,.jedoch .anstelle der Substituenten R4 und '#5 eine 16,17-Doppelbindung neben einer 17-OAcylgruppe entnält, durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel wie 31eitetraacetat in das entsprechende ustra-1,5,5(10)-trien-17-on-16ß-acetat Überführen. j#S ist ferner (h) möglich, in einer Verbindung der Formel I eine oder mehrere der Substituenten Ri bis % und X in andere Substituenten R, bis R6 bzw. X in an bien bekannter Neise umzuwandeln. Darüber hinaus können (i) alle Ostratriene, die der Formel 1 entsprechen, worin 'Z aber Nasserstoff bedeutetg in 3M biOll bekannter Neise in die zugehörigen physiologisca verträe-',lichen Salzep vorzugsweise in Alkali-, Ammunium- oder substituierte #Urunoniumsalze, ÜberfiLirt werden.The new connections can be established in a # one known to * me. So you can z. B. (a) convert the 3-hydroxy-detratrienes on which the compounds of the 'I? Ormel I are based - possibly with interinternal protection of other OH groups present in the molecule - in known wines with a derivative of sulfuric acid capable of ester formation. It is also possible (b) to liberate the hydroxyl groups functionally modified in the formula I instead of the provided OH groups from such compounds in a manner known per se. A compound (0) which corresponds to formula I per se but has a 16917 double bond instead of the substituents in the 16- and 17-position can also be converted into the corresponding 16cK, 17o (-diol by treatment with a chemiscale hydroxylating agent can (d) in a compound which corresponds to the formula I, but instead of the substituents R4 and R5 in the 16,17-position has a β-epoxy group, the oxidizing ring can be split hydrolytically in a manner known per se, with the corresponding Form 16,17-trans-diols. 1 ", ian can also (e) -a compound which corresponds to the formula I, but which contains a 16", 17o (-oxide group in addition to a 17β-hydroxy or 17β-O-acyl group, by treatment with a complex metal hydride into the associated 16,17-diols It is also possible to convert (f) into a compound which corresponds to formula 1 , but which contains an amino or acylamino group instead of the substituent R in the usual Ke ise to be converted into an OH or alkoxy group with the aid of a diazotization reaction. You can also (g) a compound which corresponds to formula 1 , but instead of the substituents R4 and '# 5, a 16,17 double bond in addition to a 17-O-acyl group is removed by treating with an oxidizing agent such as 31itrate in the corresponding ustra -1,5,5 (10) -triene-17-on-16β-acetate transfer. In addition, it is possible (h) to convert one or more of the substituents Ri to% and X into other substituents R to R6 or X in a manner known in the art in a compound of the formula I. In addition, (i) all ostratrienes which correspond to formula 1 , in which 'Z but means wet substance, can be overfilled in the associated physiologically compatible salts, preferably in alkali, ammonium or substituted urunonium salts .

Im folgenden wird die Durciifiii-ii,un", ier einzelnen Reaktionen niher erliutert: 1 r11111, 111 i 1, (,i 11e111 In, 1,1211f, befähigten be ri \2 at Jiaiin ilanli alluij aii 13ich 1)(,#l(taiinten VerfWiren (1141,ell mit Ainidoaiilfonsäure, Chlor- 14 1 1, oi I i'; il 71 d j l',y i # i (1 i. ii J 1111113, iJ z, en (1 j (:- i # e r b e i d c- j i Ve 3, k) j ii d 1 Inge n der oder iiiJt #()'cllw("f(e1.1,ri-oxyd Iftit Diox,-iii, Pyridin, Minethylaniling Di- offir #jiAeren tertiären Basen. Die Reaktion #wird eines oder mehrerer zusätzlicher (1141--eilgeführt. Man verwendet a12 j3,as(-"n wie Pyridin, Illri,metllyl.aniin, III:r1.- Fol.Mdin iiii(l/o(](ir LOJ(Iii). Zu.,3.Itzlich l(önnen inerte organische, iiii"3uill-11"- 111iItel verweildet werden, z. B. halogenierte Eolilenwasserstoffe j;j(# Cliloroform, oder auch Areton' 1)iiii(ei;Iiylformamid, 1)j-iii(3-tllylsixll'oxyd, Tetrahydro- 11,-.-x;ii#i(#t,Iiyll)Iiosl)liorsäuretriaiiiid und/oder Acetonii,i-il. i)esonders gute Aiisbeuten bei. Verwendung ]#(#la- tiv erzielen. Auße-r bei der Umsetzunr, mit ,3011iie die Reaktion unter Aiiriez;chliiß voil dui#eligefWirt werdeng so daß dann alle Lösungsmittel vor wären. Die ii(,-#:ü#1,ionsi;(-empel-ai.urei-i liegen 00 und dem Siedepunkt des oder der ver- möglichst jedoch nient über 100o(31. JI)je -variieren zwisetien etwa 15 Minuten und iii(Alreren und --ind stark abhängig sowohl von dem verwendeten ;#ulfa- I;i(el,Ijll""rami.i,tel als von der angewendete#n 1eaktionstemperatur. jo-ern i# -eine weiteren ptienoliseilen oli-,Ii-uppeil im Molekiil vor- jianden z.ind, kann rijc;' Veresterung an-Jerer ilydroxygruppen als #-St(-J-Iung. normalerweise dadurch verniiederl werden, nur die -'iqi2inio.i.c-kulare Menge des Veresterungsmittels lii,rizi)- wird. Dai am aromatischen Ring "-.,ebundene Hydroxy- e-,ruppe in #-,Ste.ilun, bevorzugt reagiert, kann eine weitgehend partielle Veresterung in J-Stellung erreicht werden. bIan kann aber auch etwa vorhandeneg nicht an einen aromatischen Kern gebundene OH-Gruppen während der Sulfatierungsreaktion intermediär schützen. Eine gegebenenfalls vorhandene 2-Hydroxygruppe muß auf jeden'Pall geschützt werden. Als Schutzgruppen kommen besonders solche in Prage, die sich leicht im neutralen oder im alkalischen Bereich wieder abspalten lassen. Eine längere Behandlung der Schwefelsäureester im sauren Gebiet sollte möglichst vermieden werden, da dann die Estergruppe in 3-Stellung unter Umständen ebenfalls gespalten wird. Gut geeignete Schutzgruppen sind z. 8. Acylgruppen, bevorzugt aliphatische Reste wie Formyl, Acetyl, Propionyl oder halogenierte Acylreste, z. B. Mono- oder Trifluoracetyl oder auch solche Reste, die sich hydrogenolytisch leicht wieder entfernen lassen. In Betracht kommen hier vor allem der Benzyl- und der Carbobenzoxyrest. Die Hydrolyse der Acylverbindungen findet in an sich bekannter Weise statt, vorzugsweise im alkalischen Mediump z. B. durch Behandlung mit Alkalihydroxyd oder -carbonat in wäßriger und/oder alkoholischer Lösung. Die Hydrogenolyse wird-ebenfalls nacii literaturbekannten-Methoden durchgeführtt vorzugsweise in neutralen Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen und/oder Wasser und unter Verwendung der üblichen Edelmetallkatalyeatoren.The following is a more detailed explanation of the duration of the individual reactions: 1 r11111, 111 i 1, (, i 11e111 In, 1,1211f, qualified be ri \ 2 at Jiaiin ilanli alluij aii 13ich 1) (, # l (taiinten VerfWiren (1141, ell with ainidoalphonic acid, chlorine 14 1 1, oi I i '; il 71 dj l ', y i # i (1 i. ii J 11111 13, iJ z, en (1 j (: - i # er beid c- j i Ve 3, k) j ii d 1 Inge n der oder iiiJt # () 'cllw ("f (e1.1, ri-oxyd Iftitol Diox, -iii, Pyridine, Minethylaniling Di- offir #jiAeren tertiary bases. The reaction #will one or more additional (1141 - express. One uses a12 j3, as (- "n like pyridine, Illri, metllyl.aniin, III: r1.- Fol.Mdin iiii (l / o (] (ir LOJ (iii). To., 3. It is l (can be inert organic, iiii "3uill-11" - 111iItel are used, e.g. B. halogenated hydrogen atoms j; j (# Cliloroform, or also Areton '1) iiii (ei; Iiylformamid, 1) j-iii (3-tllylsixll'oxyd, Tetrahydro- 11, -.- x; ii # i (# t, Iiyll) Iiosl) liorsäuretriaiiiid and / or Acetonii, i-il. i) especially good booty. Usage] # (# la- tive. Except for the implementation, with , 3011iie the reaction under Aiiriez; finally voil dui # eligefWirt become so that then all solvents before would be. The ii (, - #: ü # 1, ionsi; (- empel-ai.urei-i lie 00 and the boiling point of the if possible, however, never over 100o (31st JI) ever - vary between about 15 minutes and iii (Alreren and - are heavily dependent on both the used; # ulfa- I; i (el, Ijll "" rami.i, tel as the reaction temperature used. jo-ern i # -another ptienol ropes oli-, Ii-uppeil in the molecule jianden z.ind, can rijc; ' Esterification of hydroxy groups as # -St (-J-Young. Are usually reduced by only the -'iqi2inio.ic-kulare amount of the esterifying agent lii, rizi) - will. Dai on the aromatic ring "-., Paved hydroxy e-, ruppe in #-, Ste.ilun, preferentially reacts, can a largely partial esterification can be achieved in the J position. However, bIan can also provide intermediate protection for any OH groups that are not bound to an aromatic nucleus during the sulfation reaction. Any 2-hydroxyl group that may be present must be protected at all times. Particularly those protecting groups come into play that can easily be split off again in the neutral or in the alkaline range. Longer treatment of the sulfuric acid esters in acidic areas should be avoided as far as possible, since the ester group in the 3-position may then also be cleaved. Suitable protecting groups are e.g. 8. Acyl groups, preferably aliphatic radicals such as formyl, acetyl, propionyl or halogenated acyl radicals, e.g. B. mono- or trifluoroacetyl or those residues that can be easily removed again by hydrogenolysis. Particularly the benzyl and carbobenzoxy radicals come into consideration here. The hydrolysis of the acyl compounds takes place in a manner known per se, preferably in an alkaline mediump z. B. by treatment with alkali hydroxide or carbonate in aqueous and / or alcoholic solution. The hydrogenolysis is also carried out in methods known from the literature, preferably in neutral solvents such as lower alcohols and / or water and using the customary noble metal catalysts.

Auch die Überführung eines so erhaltenen 3-Schwefeleiuroentere in die zugehörigen Salze erfolgt nach an sich Üblichen Methoden. Sofern die Alkalisalze hergestellt werden sollang gibt man die Alkalien zwecknäßig in Form ihrer wäßrigen oder alkoholisehen Hydroxyde zu, also z. B. als verdünntes Natrium-p Kalium- oder Lithiumhydroxyd oder auch als Ammoniumhydroxyd (1 - 20 9)..The conversion of a 3-sulfur euroenter obtained in this way into the associated salts also takes place according to methods which are customary per se. If the alkali salts are to be prepared, the alkalis are expediently added in the form of their aqueous or alcoholic hydroxides, ie z. B. as diluted sodium-p potassium or lithium hydroxide or also as ammonium hydroxide (1 - 20 9) ..

Auch die Verbindungen, die ein substituiertes Ammoniumkation enthalten, werden zweckmäßig so hergestelltg daß man den 3-Sulfaten die Amine in wäßriger oder alkoholischer lösung in entsprechender Menge zugibt. Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I, die unstelle von OH-Gruppen funktionell äbgewandelte Hydroxygruppen enthältg diese in an sich bekannter Jeise in Freiheit zu setzen. Die funktionell abgewandelten Gruppen können z. B. als hydrogenolytisch spaltbare Gruppen vorliegen. Auch hier kommen vornehmlich die oben erwähnten Reste, nämlich der ßenzyl- und der Carbobenzoxyrest, in Frage.'Die Hydrogenolyse erfolgt nach den ilbliehen Methoden, z. B. durch 3enandlung mit Wasserstoff in einem inerten polaren Lösungsmittel wie Jasser, l#"lethanol oder Äthanol. Als Katalysatoren kommen die gebräuchlichen, beispielsweise Edelmetallkatalysatoren oder auch Raney-hickel und Raney-Kobalt in Frage. Diese Katalysatoren können als Oxidkatalysatoren, als Trägerkatalysatoren oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Vorteilhaft arbeitet man bei normalem oder erhöhtem Druck sowie gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.The compounds which contain a substituted ammonium cation are also advantageously prepared in such a way that the amines are added to the 3-sulfates in an appropriate amount in an aqueous or alcoholic solution. It is also possible in a compound of the formula I which contains hydroxyl groups which have been functionally converted instead of OH groups, to set them free in a manner known per se. The functionally modified groups can, for. B. exist as hydrogenolytically cleavable groups. Here, too, the above-mentioned radicals, namely the benzyl and carbobenzoxy radicals, come into question. The hydrogenolysis takes place according to the same methods, e.g. B. by treatment with hydrogen in an inert polar solvent such as water, lethanol or ethanol. The usual catalysts, for example noble metal catalysts or Raney-hickel and Raney-cobalt. These catalysts can be used as oxide catalysts, as supported catalysts or in the form of finely divided metal catalysts, it is advantageous to work at normal or elevated pressure and, if appropriate, at elevated temperature.

Darüber hinaus können in solchen Verbindungen, die statt einer oder mehrerer freier OH-Gruppen hydrolytisen spaltbare Gruppen enthalten, die Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise in Freiheit gesetzt werden. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Acylgruppen, z. B. der Formyl-, Acetyl- oder Propionylrest sowie halogenierte Acylreste wie Mono- oder Triflueracetyl. Auch hier erfolgt die Hydrolyse im alkalischen Bereichp zweckmäßig durch Behandeln mit Alkalihydroxyden oder -carbonaten in wäßriger und/oder alkoholischer Lösung.In addition, in compounds which contain hydrolytically cleavable groups instead of one or more free OH groups, the hydroxyl groups can be set free in a manner known per se. Easily cleavable acyl groups are preferred, e.g. B. the formyl, acetyl or propionyl radical and halogenated acyl radicals such as mono- or triflueracetyl. Here, too, the hydrolysis in the alkaline range is expediently carried out by treatment with alkali metal hydroxides or carbonates in aqueous and / or alcoholic solution.

Auch aus solchen Verbindungeng in denen die aromatische 2-OH-Gruppe als Äthergruppe vorliegtp läßt sich die'freie Hydroxyverbindung in an sich bekannter Weise herstellen. Die Ätherspaltung erfolgt z. B. bei niederen Alkyläthern am einfachsten durch eine Schmelze in Pyridin-Hydrochloridp durch Behandlung mit metallischem Natrium in siedendem Pyridin oder mit Aluminium- Ilj (if ) 1 C, 1 0,1 e 11 a 7, lit - 1 1 i l( 11 111 1 volft. 1 jul) i me ii 11 (11,1 #lo (2 Sti ij i, i t t 11, #ii -Im 1 h fin 1 11 11 -1 o,i, J#( i (" I - o -p-Iii li MAI( li (1 u reij ii eil A 11', ollo.1 (' #iii, 1 1 - 1. "V(: A en L 1 hi-,il ('1'>"1(.ti wi 1 j 1 i lu re # ;i(,1)1,t#2#1.1 (iii,# Im j 1, A j 1 r11 i v (1 # -11 --Wf J i o j(eili )'oÄV(l ull (lei, !"o1,111(.-1 J i,#"illl! Mall 11;1(,lj (jel, li N(III1) Li'411 i i- (,ii , 12,1f-,11 (i."i ro mil Ite iiii t fl-,illet, ill li)--,)i - 1 J #j11 in :In ,#i oli iiii- :i (Iiier iej -(# iiii 1 ui ijfiii 1 (ii- w#L "iiil) tul 1 pi i i tel f,1.41.1111f, "i 11 1 il i ( i, J J.;ir, i 1,- litii."?l IIY(l ropf, r(u.i j , (ii (e oder IA iliciii. voll den i-;o 1 -11,1 ;#f lk ti i "ll(,)l ii)« Auch j ill -all idoll d Die Aufspiitiiii" les Irin in all siell. Die "owollj z3.m, a.Ualisch -'-I tui; mit (-,1- .,011 wird --. -i. vortei-Liiai'i dure- 11.- iiiit ver(i -eu-ri)onatei# Bei der sauren Aufspaltung muß darauf geachtet werdeng daß die Reaktion unter schonenden Bedingungen abläuft, z. B. mit sehr kurzen Reaktionszeiten und bei Temperaturen unterhalb von 250C9 damit eine gleichzeitige Hydrolyse der 3-Sulfatgruppe vermieden wird. Zweckmäßig werden nu# katalytische Mengen der Säuren (z. B. 1 - 2 da, bezogen auf das gesamte Reaktionsgemisch) zugesetzt. Als Säuren können z. B. Brom- oder Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Ameisensäure oder Essigsäure verwendet werden. In der Regel wird ein inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt.q z. B. Dioxang Tetrahydrofuran, Chloroform und Aceton. Gegebenenfalls kann auch Nasser bei der Reaktion zugegen sein.The free hydroxy compound can also be prepared in a manner known per se from compounds in which the aromatic 2-OH group is present as an ether group. The ether splitting takes place z. B. in the case of lower alkyl ethers, the easiest way to do this is by melting in pyridine hydrochloride by treating with metallic sodium in boiling pyridine or with aluminum Ilj (if) 1 C, 1 0.1 e 11 a 7, lit - 1 1 il (11 111 1 volft. 1 jul) i me ii 11 (11.1 #lo (2 Sti ij i, i tt 11, #ii -Im 1 h fin 1 11 11 -1 o, i, J # ( i ("I - o -p-III li MAI ( li (1 u reij ii hurry A 11 ', ollo.1 ('#iii, 1 1 - 1. "V (: A en L 1 hi-, il ('1'>" 1 (.ti wi 1 j 1 i lu re # ; i (, 1) 1, t # 2 # 1.1 (iii, # Im j 1 , A j 1 r11 i v (1 # -11 --Wf J i o j (eili ) 'oÄV (l ull (lei ,! "o1,111 (.- 1 J i, #" illl! Mall 11; 1 (, lj (jel, li N (III1) Li'411 i i- (, ii, 12,1f-, 11 (i. "i ro mil Ite iiii t fl-, illet, ill li) -,) i - 1 J # j11 in: In, # i oli iiii- : i (Iiier iej - (# iiii 1 ui ijfiii 1 (ii- w # L "iiil) tul 1 pi ii tel f, 1.41.1111f, "i 11 1 il i (i, J J .; ir, i 1, - litii. "? L IIY (l ropf, r (ui j, (ii (e or IA iliciii. fully den i-; o 1 -11.1; #f lk ti i "ll (,) l ii)« also j ill -all idoll d The Aufspiitiiii "les Irin in all siell. The "owollj z3.m, a.Ualisch -'- I tui; with 1- ., 011 becomes -. -i. vortei-Liiai'i dure- 11.- iiiit ver (i -eu-ri) onfile # In the case of acidic splitting, care must be taken that the reaction proceeds under mild conditions, e.g. B. with very short reaction times and at temperatures below 250C9 so that simultaneous hydrolysis of the 3-sulfate group is avoided. Expediently, only catalytic amounts of the acids (for example 1-2 da, based on the total reaction mixture) are added. The acids can be, for. B. bromic or hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, formic acid or acetic acid can be used. As a rule, an inert organic solvent is added. B. dioxane, tetrahydrofuran, chloroform and acetone. If necessary, Nasser can also be present during the reaction.

3esonders vorteilhaft ist das Verfahren dann, wenn man die Epoxide gar nicht isoliert. Die Östrogen-16-en-3-aulfate werden dabei z. B. mit 30 90 111o Wasserstoffperoxid + Essigsäure bzw.' Ameisensäure umgesetzt. Dabei bilden sich schon bei Raumtemperatur nach kurzer Zeit aus den intermediär entstandenen 16ß,17ßgpoxiden die entsprechenden 16,17-trana-Diester (-Acetate bzw. Formiate). Jegen der Empfindlichkeit der 3-Sulfatgruppe ist es zweckmäßig, die Essig- bzw. Ameisensäure nur in stöchiometrisc,rien Hengen zuzusetzen. Die'16,17-Diester werden in an sich üblicher Neiseg am besten durch Extraktion mit einem organischen Lusungsmittel, aus dem Reaktionsgemisch isoliert, oder falle man die freien Hydroxyverbindungen erhalten will, kann sich direkt eine Verseifung mit Nasser (im Falle der Formiate) oder mit verdünnten Basen anschließen.The process is particularly advantageous when the epoxides are not isolated at all. The estrogen-16-en-3-aulfate are z. B. with 30 90 111o hydrogen peroxide + acetic acid or ' Formic acid implemented. Already at room temperature, after a short time, the 16β, 17βgpoxides formed as intermediates form the corresponding 16,17-trana-diesters (acetates or formates). Regardless of the sensitivity of the 3-sulfate group, it is advisable to add acetic or formic acid only in stoichiometric quantities. The 16,17-diesters are best isolated from the reaction mixture in Neiseg, which is customary per se, by extraction with an organic solvent, or if you want to obtain the free hydroxy compounds, you can directly saponify with water (in the case of the formates) or connect with diluted bases.

Zu e) Diese Reduktion wird auch nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt. Als komplexe Metallhydride werden vorzugsweise solche verwendetg die ein Arbeiten in polaren oder wä2rigen lösungsmitteln ermöglionen, insbesondere l#atrium- und Kaliumborhydrid. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkohole, Tetrahydrofuran und Dioxan, die alle gegebenenfalls auch im Gemisch mit dasser verwendet werden können. Die Reaktionszeiten variieren zwischen 3 Minuten und 24 Stunden, die Reaktionstemperaturen .hängen mit der Heaktionszeit zusammen und liegen zwischen 00 und etwa 1000. Bei dieser Reaktion entstehen in der Regel sowohl die trans- als auch die eia-Diole, nämlich das 16«,17ß-und das 16cK,17o(-cis-Diol. Sofern man als Ausgangsverbindung ein 16o(,17o(-Oxido-17ß-acyloxy-östratrien-aulfat verwendet, wird bei der Reduktion die Acylgruppe gleichzeitig verseift. Re e) This reduction is also carried out by methods known per se. The complex metal hydrides used are preferably those which enable work in polar or aqueous solvents, in particular atrium and potassium borohydride. Suitable solvents are e.g. B. lower alcohols, tetrahydrofuran and dioxane, all of which can optionally also be used in a mixture with that. The reaction times vary between 3 minutes and 24 hours, the reaction temperatures depend on the reaction time and are between 00 and about 1000. This reaction usually produces both the trans and the eia diols, namely the 16 ", 17" -and the 16cK, 17o (-cis-diol. If a 16o (, 17o (-oxido-17ß-acyloxy-estratriene sulfate is used as the starting compound, the acyl group is saponified at the same time during the reduction.

Zu f) Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden, indem man eine anstelle des Substituenten Rl vorhandene Amino-oder Acylaminogruppe in an sich üblicher Weise mit Hilfe einer Diazotierungsreaktion in eine OH- oder Alkoxygruppe überführt. Auch diese Reaktion erfolgt nach an sich bekannten Methodeng wobei z. d. eine Lösung der Ausgangsverbindung mit salpetriger Säure bzw. einer sauren Lösung eines Nitrits versetzt wird. Während der Diazotierungsreaktion wird das Reaktionagemisch gekühlt, z. B. auf etwa Oo. Nachdem-der Überschuß des Nitrits durch Zugabe von Harnstoff in üblicher Keise zerstört worden ist, wird das Reaktionsgemiscil einige Zeit (etwa 30 Minuten bis mehrere Stunden) einer Lichtquelle ausgesetzt. Im allgemeinen reicht bereits eine Bestrahlung mit einer Tageslichtlampe ausq aber zur ßeschleunigung der Reaktion ist es häufig erstrebenswert, eine UV-Lampe einzusetzen. Zweckmäßig hält man die Temperatur des ##eaktionsgemisches während dieser Zeit verhältnismäßig niedrig, z. 3. bei etwa 00. Es entweicht Stickstoff und C> CD es bildet sich die entsprechende 2-OH-Verbindung" bei Gegenwart von Alkohol die entsprecaende 2-Alkoxyverbindung. Regarding f) The compounds of the formula I can also be prepared by converting an amino or acylamino group present instead of the substituent R1 into an OH or alkoxy group in a manner customary per se with the aid of a diazotization reaction. This reaction is also carried out according to methods known per se, z. d. a solution of the starting compound is mixed with nitrous acid or an acidic solution of a nitrite. During the diazotization reaction the reaction mixture is cooled, e.g. B. to about Oo. After the excess of the nitrite has been destroyed in the usual way by adding urea, the reaction mixture is exposed to a light source for some time (about 30 minutes to several hours). In general, irradiation with a daylight lamp is sufficient, but in order to accelerate the reaction it is often desirable to use a UV lamp. It is advisable to keep the temperature of the reaction mixture relatively low during this time, e.g. 3. at about 00. Nitrogen escapes and C> CD the corresponding 2-OH compound is formed "in the presence of alcohol the corresponding 2-alkoxy compound.

zu g) Die Umsetzung mit Oxydationamitteln wie Bleitetraacetat erfolgt auch in an sich üblicher Neise. Die Reaktion wird normalerweise in Eisessiu durcageführt, wobei gegebezienfallß noch inerte organische Lösungsmittel wie Chloroform oder hiethylenchlorid zugesetzt werden können. Auch hier ist wieder wegen der relativen Empfindlichkeit'der J-Sulfatgruppe darauf zu achten, daß die Reaktionszeiten nicht zu lang und die Reaktionstemperaturen nicht zu hoch sind, da sonst Ausbeuteverluste auftreten. Gute Ergebnisse lassen sich z. B. bei etwa Raumtemperatur und Reaktionszeiten bis zu 1 Stunde erzielen. Regarding g) The reaction with oxidizing agents such as lead tetraacetate also takes place in the usual manner. The reaction is normally carried out in Eisessiu, it being possible, if necessary, to add inert organic solvents such as chloroform or diethylene chloride. Here too, because of the relative sensitivity of the I-sulfate group, care must be taken that the reaction times are not too long and the reaction temperatures are not too high, since otherwise there will be losses in yield. Good results can be achieved e.g. B. achieve at about room temperature and reaction times up to 1 hour.

Zu h) Eine Verbindung der Formel I kann aucii durch Umwandlung verschiedener Substituenten in eine andere Verbindung der Formel I überführt werden. Regarding h) A compound of the formula I can also be converted into another compound of the formula I by converting various substituents.

So kann z. B. eine etwa in 2-Stellung vorhandene Hydroxygruppe veräthert werden. flierbei können alle Verätherungemetlioden angewendet werden, die im, neutralen oder schwach alkalischen Bereich durchführbar sind. In Betracnt kommt in erster Linie eine schonende Umsetzung mit Dialkylsulfaten, vorzugsweise in wäßrigalkalischer Lösung. Es ist jedoch --auch möglich., eine Umsetzung mit Diazoalkaneng insbesondere mit Diazomethan oder Jiazoätnanp unter den üblichen Heaktionsbeding.ungen vorzunehmen. Darüber hinaus karin eine solche Alkoxygruppe auch durch Umsetzung der entsprechenden tlydroxyverbinzlung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, vorzugsweise ##atrium- oder Silberhydroxydt erfolgen.So z. B. etherified a hydroxyl group present approximately in the 2-position will. in this connection all etherification elements can be used which are im, neutral or weakly alkaline range are feasible. In particular comes first Line a gentle reaction with dialkyl sulfates, preferably in aqueous alkaline Solution. However, it is also possible, a reaction with diazoalkanes in particular with diazomethane or Jiazoätnanp under the usual heating conditions. In addition, such an alkoxy group can also be obtained by reacting the corresponding tlydroxyverbinzigung with an alkyl halide in the presence of a base, preferably ## atrium or silver hydroxide.

Darüoer hinaus lassen sich alle nicht-aromatischen Oh-(-'rruppen in einer Verbindung der Formel I in niedere Acyloxygruppen überführen. Diese Acylierungen erfolgen in bekannter Neiseg z. B. duren Umsetzung der entsprecaenden Säurechloride oder -anhydride in Pyridin oder anderen, hierbei üblicherweise verwendeten .Lösungsmitteln.In addition, all non-aromatic Oh - (- 'r groups in converting a compound of the formula I into lower acyloxy groups. These acylations take place in well-known Neiseg z. B. duren implementation of the corresponding acid chlorides or anhydrides in pyridine or other solvents commonly used here.

geiterhin können Verbindungen der Formel I, die in 16- und/oder 17-Stellung eine Ketogruppe enthalten, gewünschtenfalls zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen reduziert werden. Zweckmäßigwird eine solche Reduktion von Ketogruppen durch Behandlung mit komplexen Metallhydridenp vorzugsweise mit Natriumborhydrid, durchgeführt. Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart eines polaren Lösungsmittelag wie z. B. Äthanol, Methanol oder Wasser oder auch in Gemischen dieser Lösungsmittel. Vormalerweise erfolgt die Umsetzung schon bei Raumtemperatur.Furthermore, compounds of the formula I which contain a keto group in the 16- and / or 17-position can, if desired, be reduced to the corresponding hydroxy compounds. Such a reduction of keto groups is expediently carried out by treatment with complex metal hydrides, preferably with sodium borohydride. It is advantageous to work in the presence of a polar solvent such as. B. ethanol, methanol or water or in mixtures of these solvents. Previously, the reaction already takes place at room temperature.

Schließlich kann auch ein Salz der Formel 1 mit einem bestimmten Anion X in eine Verbindung der Formel 1 mit einem anderen Anion X überführt werden. Natürlich lassen sich diese Umwandlungen in der Regel nur dann durchführen, wenn das Kation einer schwä-' cheren Base durch das Kation einer stärkeren Base ersetzt werden soll. So läßt sieh z. B. ein Pyridiniumsalz durch Behandlung mit wäßrigem Alkalihydroxidt gegebenenfalls in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkoholsg in das entsprechende Alkalisalz überführen.Finally, a salt of the formula 1 with a certain anion X can also be converted into a compound of the formula 1 with a different anion X. Of course, these conversions can usually only be carried out if the cation of a weaker base is to be replaced by the cation of a stronger base. So lets see z. B. convert a pyridinium salt into the corresponding alkali salt by treatment with aqueous alkali metal hydroxide, if appropriate in the presence of a lower aliphatic alcohol.

Zu i)-Die Überführung einer Verbindung, die der Formel 1 entspricht, worin jedoch X ffasserstoff bedeutet, in ein Salz der Formel 1 erfolgt ebenfalls in an sich behannter leise und wie oben beschrieben. Zur Herstellung der Alltali- und Aminoniumsalze gibt man vorzugsweise die Alkalien in Porm ihrer wäßrigen Hydroxyde zu einer Lösung der 3-OSO3H-Verbindungen. Auch die Amirisalze werden zweckmäßig so hergestellt, daß man den 3-Sulfaten in wäßriger und/oder alkoholischer Losung eine Lösung der entsprechenden Amine zugibt. Als Amine könner, z. B. die folgenden verwendet werden: primäreg sekunddre oder tertiäre aliphatische Amine wie Metnylaming Dimetilyl-aTiiin, Trimethylaming Mono-, Di-und Triäthylamin, Mono-, Di- und Triätliailol.aming liexailiethylendiaming Piperidin, ii-orpliol.ii-" 7,--1,#c-tiiylmori,iiolin oder Pyridin. To i) -The conversion of a compound which corresponds to the formula 1 , in which, however, X is pulp, into a salt of the formula 1 is also carried out in an inherently restrained manner and as described above. To prepare the alltali and aminonium salts, the alkalis are preferably added in the form of their aqueous hydroxides to a solution of the 3-OSO3H compounds. The amiri salts are also expediently prepared by adding a solution of the corresponding amines to the 3-sulfates in aqueous and / or alcoholic solution. As amines can, z. B. the following are used: primary secondary or tertiary aliphatic amines such as methylamine dimethylamine, trimethylamine mono-, di- and triethylamine, mono-, di- and trietliailol, amine liexailiethylenediamine piperidine, ii-orpliol.ii- "7, - -1, # c-tiiylmori, iiolin or pyridine.

verwendet werden, -die Irundsätzlien könne-r. hie:t- alle 1 physiologisen verträ6liche ergeben. Am einfachsten ist es, die Salze gleich bei der Sulfatierung herzustelleng indem man die kationbildende Base während der Sulfatierungsreaktion zusetzt, die Amine z. B. direkt als Lösungsmittel, Es ist auch möglich, verschiedene der vorstehend genannten Verfahren miteinander zu kombinieren. So kann z;-B. die Freisetzung von Hydroxygruppen aus hydrolytisch spaltbaren 0-Acylgruppen nach Verfahren b) mit der Überführung in die Salze gemäß Verfahren f) oder h) kombiniert werden-. Eine Verbindung der Formel I, die eine O-Acylgruppe anstelle einer OH-Gruppe enthält (z. B. in 17-Stellung) und gleichzeitig eine HO 3 SO-Gruppe in 3-Stellungg kann z. B. du.#ch Hydrolyse in das entsprechende Salz der Formel I mit freier OH-Gruppe umgewandelt werden. Am besten läßt sich diese Reaktion durchführeng wenn zur Hydrolyse eine wäßrige und/oder alkoholische Alkalihydroxydlösung verwendet wird.can be used, -the irund principles can -r. ie: t- all 1 physiologically tolerable results. It is easiest to prepare the salts during the sulfation by adding the cation-forming base during the sulfation reaction, the amines z. B. directly as a solvent. It is also possible to combine various of the processes mentioned above with one another. For example, B. the release of hydroxyl groups from hydrolytically cleavable 0-acyl groups according to method b) can be combined with the conversion into the salts according to method f) or h). A compound of the formula I which contains an O-acyl group instead of an OH group (e.g. in the 17-position) and at the same time an HO 3 SO group in the 3-position can, for. B. du. # Ch hydrolysis can be converted into the corresponding salt of formula I with a free OH group. This reaction can best be carried out if an aqueous and / or alcoholic alkali metal hydroxide solution is used for the hydrolysis.

Die Isolierung der neuen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung aus dem jeweiligen Reaktionsgemisch erfolgt in an sich üblicher Weise. Häufig schließt sich noch eine ehromatographisehe Reinigung ang wobei vorzugsweise mit silanisiertem Kieselgel beschichtete Platten verwendet werden. Gegebenenfalls kann sich auch eine Aufreinigung mit Hilfe einer Verteilung (z. B. nach Craig oder OlKeeffe) anschließen.The isolation of the new compounds according to the present invention from the respective reaction mixture takes place in a manner customary per se. Often closes There is also an Ehromatographisehe purification, preferably with silanized Silica gel coated plates can be used. If necessary, a Follow up purification with the aid of a distributor (e.g. according to Craig or OlKeeffe).

Sofern die neuen Verbindungen der Formel 1 nach einem der oben genannten Verfahren in wäßrig-alkalischer Lösung anfalleng können sie besonders gut dadurch isoliert werden, daß man die wäßrig-alkalischen Lösungen mehrere Male mit einem mit Wasser, schlecht oder nicht mischbaren Alkonol, vorzugsweise mit Butanolt ausachüttelt und dann die beiden entstandenen,Phasen trennt.If the new compounds of formula 1 are obtained in aqueous-alkaline solution by one of the abovementioned processes, they can be isolated particularly well by treating the aqueous-alkaline solutions several times with an alkonol which is poorly or immiscible with water, preferably with butanol shakes out and then separates the two phases that have arisen.

Die Schwefeleäureester bzw. ihre Salze befinden sich dann in der Butanollösung und können daraus sehr einfach in üblicher Weise isoliert werden* Bei einigen der genannten Verfanren, insbesondere bei den reduktiven, können die Endprodukte der Formel I als Gemische stereoisomerer Verbindungen anfallen. Diese Gemische können dann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden, z. B, durch Schichtchromatographie oder auch durch Verteilung. Eine solche Auftrennung ist jedoch nicht immer notwendig, es können in vielen Fällen auch Gemische der entsprechendenot- und b-Verbindungen verwendet werden. Zweckmäßig wird allerdings vor der Verwendung die Zusammensetzung des Gemisches bestimmt, z. B. mit Hilfe der Kernresonanzepektren.The sulfuric acid esters or their salts are then in the butanol solution and can be isolated therefrom very easily in the usual way. These mixtures can then optionally be separated in a manner known per se, e.g. B, by layer chromatography or by distribution. However, such a separation is not always necessary; in many cases, mixtures of the corresponding ot and β compounds can also be used. Appropriately, however, the composition of the mixture is determined before use, z. B. with the help of nuclear magnetic resonance spectra.

Die neuen Verbindungen sind alle mehr oder weniger hygroskopisch. Sie haben außerdem die Tendenz, unter Lösungsmitteleinschluß zu kristallisieren und neigen darüber hinaus zur Polymorphie. Eine Angabe definierter und reproduzierbarer Schmelz-. punkte ist deshalb nicht möglich. Die Schmelzpunkte hängen z. B. in außergewöhnlich starkem Maße von der Erhitzungsgeschwindigkeit der Kristalle ab.The new connections are all more or less hygroscopic. They also have a tendency to crystallize in the presence of solvent and also tend to be polymorphic. An indication of defined and reproducible Enamel. points is therefore not possible. The melting points depend on z. B. in extraordinary to a large extent on the heating rate of the crystals.

Die neuen Verbindungen, die zur Gruppe der "impeded estrogensll gehören, sollen - vor allem in Kombination mit den Sulfaten der klassischen Östrogene - als Arzneimittel verwendet werden. Diese Kombinationspräparate eignen sich zur Behandlung von klimakterisehen Beschwerden (Hitzewällung, nervöse Labilität, Depressionen) und.von in diesem Zeitraum leicht auftretenden Sekundär.7-Erscheinungen wie Osteoporose. Gegenüber den bisher bekannten Präparaten ähnlicher Zusammensetzung besitzen diese neuen Kombinationen den erheblichen Vorteil, daß mit ihnen eine Differenzierung in periphere und zentrale 'girkung erreichbar ist. Darüber hinaus stehen hiermit erstmals Öetrogen-Kombinationspräparate zur Verf-Ugung, die einen genau definierten Wirkstoffgehalt besitzen.The new compounds, which impeded the group of "estrogensll belong should - especially in combination with the sulphates of classical estrogens - are used as drugs These combination products are suitable for the treatment of klimakterisehen complaints (Hitzewällung, nervous instability, depression) and.. of secondary symptoms such as osteoporosis, which occur easily during this period. Compared to the previously known preparations of similar composition, these new combinations have the considerable advantage that they can be used to differentiate between peripheral and central effects. Combination preparations are available that have a precisely defined active ingredient content.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung sind in diesen Kombinationspräparaten in der Regel in Konzentrationen von 0,001 bis 5 mg entnalten.The new compounds according to the invention are generally contained in these combination preparations in concentrations of 0.001 to 5 mg.

In den nachfolgenden Beispielen wurden alle Analysenproben bis zur Gewichtskonstanz im Hochvakuum über P20 5 bei Temperaturen zwischen 1100 und 1500C getrocknet. Beispiel 1 4 g betra-193,5(10)-trien-3,16#X,17o(-triol und 1P5 g Amidosulfonsäure in 40 ml trockenem Pyridin werden bei 900 90 Minüten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wird mit 100 ml Äther versetzt und 5 Minuten geschüttelt. Der dabei entstehende Niederschlag wird isoliert, mit Äther nachgewaschen und getrocknet.In the following examples, all analysis samples were dried to constant weight in a high vacuum over P20 5 at temperatures between 1100 and 1500C. Example 1 4 g of betra-193.5 (10) -triene-3.16 # X, 17o (-triol and 1P5 g of sulfamic acid in 40 ml of dry pyridine are stirred for 90 minutes. The reaction mixture is cooled to 300 and filtered. 100 ml of ether are added to the piltrate, the mixture is shaken for 5 minutes, and the precipitate formed is isolated, washed with ether and dried.

Die so erhaltenen 4,8 g werden in 40 ml Pyridin gelöst, und die Lösung wird mit 50 ml 10 Ager NaOH 10 Minuten geschüttelt. Die sich abßcheidende Pyridinphase wird 3mal mit je 50 ml Äther durchgeschüttelt. Der dabei entstandene Niederschlag wird in Metaanol aufgenommenUlnd die so erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Igan erhält 3,8 g Östra-1,3,5(10)-trien-3916«917o(-triol-3-sulfat-hatriumaal#e Ein'eweitere Reinigung des erhaltenen Produkte erfolgt durch Piltration über eine Säule von basischem k1203, Analyse: M 39094 C H S Na Berechnet: 55P3 599 8p2 598 Gefunden: 5492 5P7 799 599 Beispiel 2 1944 g Östra-1p3e5(10)'-trien-3p16ß,17ß-triol, gelöst in einem Gemisch von 20 ml Pyridin und 20 ml Chloroform, werden mit 580 mg Chlorsulfonsäure (d = 1.75) in 20 ml Chloroform, die in der Kälte mit 10 ml Pyridin versetzt worden waren, zusammengegeben. Alle Lösungsmittel werden vorher sorgfältig getrocknet. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 25 0 stehengelassen. Das Pyridin wird bei einer Badtemperatur von 40 0 unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende dunkle u"l mit 150 ml Äther Ubergosseng durchgerührt und 12 Stunden bei 00 stehengelassen. Es bildet sich ein filtrierbarer Niederschlag, der nach dem Trocknen in 20 ml Pyridin aufgenommeng mit 20 ml ln NaOH versetzt und 5 Minuten geschüttelt wird. Die Pyridinpnase wird abgetrennt und 2mal mit je 75 ml Äther gewaschen. Der dabei entstehende Niederschlag wird in Methanol aufgenommeng über.eine Säule von baeischem A120 3 filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Das Produkt kann aus Isopropanol umkristallisiert werden. Man erhält 1,4 g (80 ",#i) Östra-1,3,5(10)-trien-3,16ß.17ß-triol-3-aulfat-Natriumealz. Analyse: M 39094 (11 # H S Na Berechnet: 55938 5p93 6921 5988 Gefunden: 55910 61,17 7961 5924 Beispiel 3 Man versetzt 1,25 g Pyridinsulfat in 20 ml Pyridin mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid und rührt die.Mischung 112 Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird eine Lösung von 576 mg ostra-1,3,5(10)-,trien-3.16ß,17o(-triol in 10 ml Ilyridin zugegeben und '12 Stunden weitergerührt. Das Lösungsmittel wird bei 400 Badtemperatlur unter vermindertem Druck entfernt. Man gibt 40 ml Wasser dazu, stellt den pH-Nert der Lösung auf 7 bis 8 ein und schüttelt zweimal mit je 80 ml Ättler aus. i)aiin -wird die wäßrige Iliiazie mit wäßriger NaOH oder KOH auf pil 11 - 12 gebracht und 5mal mit je 50 ml Butanol extrahiert. Nacii I*itl'ernung des Butanols wird der Rückstand in Metnanol aufgenommen und über eine Säule von basischem A1203 filtriert. Danach wird das hatriumsalz*(Kaliumaalz) mit Ätner ausgefällt. Eine weitere Reinigung des Zistra-19395(10)-trien-3.16ß,17cK-triol-3-sulfats-I#atriumsalz durch Umfällen aus Metiianol/litner kanL sich anscnließen.The 4.8 g thus obtained are dissolved in 40 ml of pyridine, and the solution is shaken with 50 ml of 10 Ager NaOH for 10 minutes. The precipitating pyridine phase is shaken 3 times with 50 ml of ether each time. The resulting precipitate is taken up in methanol and the resulting solution is evaporated to dryness under reduced pressure. Igan receives 3.8 g of oestra-1,3,5 (10) -triene-3916 «917o (-triol-3-sulfate-hatriumaal # e. Analysis: M 39094 C H S Na Calculated: 55P3 599 8p2 598 Found: 5492 5P7 799 599 Example 2 1944 g of Östra-1p3e5 (10) '- triene-3p16ß, 17ß-triol, dissolved in a mixture of 20 ml of pyridine and 20 ml of chloroform, are mixed with 580 mg of chlorosulfonic acid (d = 1.75) in 20 ml of chloroform, which is dissolved in the cold with 10 ml of pyridine had been added together. All solvents are carefully dried beforehand. The reaction mixture is allowed to stand for 12 hours at 25 0th The pyridine is removed at a bath temperature of 40 0 under reduced pressure and the remaining dark oil is stirred with 150 ml of ether poured over and left to stand for 12 hours at 00. A filterable precipitate forms which, after drying, is taken up in 20 ml of pyridine 20 ml of ln NaOH are added and the mixture is shaken for 5 minutes. The pyridine phase is separated off and washed twice with 75 ml of ether each time . The resulting precipitate is taken up in methanol, filtered through a column of organic A120 3 and brought to dryness under reduced pressure The product can be recrystallized from isopropanol. 1.4 g (80 ", # i) oestra-1,3,5 (10) -triene-3,16ß.17ß-triol-3-sulfate sodium alkali are obtained. Analysis: M 39094 (11 # H S Na Calculated: 55938 5p93 6921 5988 Found: 55910 61.17 7961 5924 Example 3 1.25 g of pyridine sulfate in 20 ml of pyridine are mixed with 0.5 ml of acetic anhydride and the mixture is stirred for 112 hours at room temperature. Then a solution of 576 mg ostra-1,3,5 (10) -, triene-3.16ß, 17o (-triol in 10 ml Ilyridin is added and stirring is continued for 12 hours. The solvent is removed at 400 bath temperature under reduced pressure. add 40 ml water to adjust the pH of the solution Nert to 7 to 8 and extracted twice with 80 ml Ättler i) aiin -is the aqueous Iliiazie with aqueous NaOH or KOH to pil. 11 - 5 times and placed 12 extracted with 50 ml of butanol each time. After removing the butanol, the residue is taken up in methanol and filtered through a column of basic A1203. Then the hatrium salt * (potassium salt) is precipitated with ether. A further purification of the Zistra-19395 (10) -triene-3.16ß, 17cK-triol-3-sulfate-atrium salt by reprecipitation from methylene oil can follow.

Analyse:, li 390,4 C H S Na Berechnet: 55p3,3 5,93 8921 5988 3refunden: 54978 5929 7,37 5,99 Beispiel 4 2,86 g Östra-193,5(10)-trien-3917ß-diol-16-on werden mit U)o MI Chloroform und 1,5 g Pyridin-SO 3 bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 400 entfernt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Nasser versetzt und durch Zugabe von ln NaOH auf PH 7 bis 8 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Äther durchgeschÜttelt, dann wird die wäßrige Phase auf pH 11 - 12 gebracht und 5mal mit je 150 ml Butanol extrahiert. ]Nach Entfernung des Butanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Methanol aufgenommen und über eine Säule vonbasischem desaktiviertem A1203 filtriert. Die methanolische Lösung wird mit Tierkohle behandelt und das Östra-1,3,5(I0)-trien-3.17ßdiol-16-on-3-sulfat-Natriumaalz mit Äther ausgefällt. Eine weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisie ren aus Isopropanol oder Isobutanol. Analyse: M 388p4 C H S Na Berechnet: 5596 594 893 599 Gefunden: 55,1 598 798 599 Beispiel 5 436 mg 16-epi-Östriol (üstra-1,3,5(10)-trien-3p16ßt17ß-triol) werden in 5 ml Pyridin und 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Man setzt 160 mg Amidosulfonsäure zu und hält das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 800. Dann wird das Lösungsmittel bei 600 im Hochvakuum weitgehend entferntg der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschtittelt. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von 2n EaOH auf einen pH-Wert von 12 gebracht und dann viermal mit je 40 ml Butanol ausgeschüttelt. Nach dem Entfernen des Butanols wird das Östra-1,3,5(10)-trien-3916ß,17ß-triol-3-sulfat-Natrium durch Umfällen aus Methanol gereinigt. Analyse: M 39094 C H S Na Berechnet: 5593 5P9 892 598 Gefunden.- 5499 6p2 79,8 599 Beispiel 6 250 mg Östra-11395(10)916-tetraen-3-sulfat-Natriumaalz werden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu diesem Gemisch gibt man 300 mg Osmiumtetroxyd in 5 ml absolutem Dioxan und rührt noch 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 1 g Mannit und 2,5 ml ln NaOH 4 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann werden'25 ml Nasser zugegeben und die Lösung wird viermal mit je 25 ml n-Butanol extrahiert. Nach dem Ab- dampfen des Lösungsmittels wird der Butanol-Rückstand auf eine» Säule von desaktiviertem basischem Aluminiumoxyd gegeben, wobei das Östra-1.,3"5(10)-trien-16o(,17o(-diol-3-sulfat-Natriumaalz mit Äthanol eluiert wird. Analyse: M 39094 C H S Na Berechnet: 5593 5,9 8,2 598 Gefunden: 5590 599 890 596 Beispiel 7 200 mg 16d,17c#-Oxido-östra-1,3"5(10)-trien-3ß,17ß-diol-17- acetat-3-aulfat-Natriumsalz werden in 50 ml Methanol gelöst und unter Rühren mit einem Überschuß von Natriumborhydrid bei 200 8 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung des Reaktionsge- misches wird das Östra-1,3,5(10)-trien-3ß916o(917ß-triol-3- sulfat-Natriumsalz mit n-Butanol aus der wäßrig-alkalischen Lösung extrahiert. Das als Nebenprodukt anfallende 3ßpl WglU-Triol-3-aulfat-Natriumsalz kann auf eilanisierten Kieselgel-Platten abgetrennt werden. Es ist jedoch auch möglich, das Verhältnis der 16oC.17cK-Verbindung zur 16o(,17ß-ITerbindung mittels des Kernresonanzspektrums zu bestimmen und das Gemisch dann direkt zu verwenden.Analysis :, li 390.4 C H S Na Calculated: 55p3.3 5.93 8921 5988 3refunds: 54978 5929 7.37 5.99 Example 4 2.86 g of Östra-193,5 (10) -trien-3917ß-diol-16-one are stirred with U) o MI chloroform and 1.5 g of pyridine-SO 3 at room temperature for 3 hours. The solution is filtered and the solvent removed at 400 under reduced pressure. 100 ml of water are added to the reaction mixture and the pH is adjusted to 7 to 8 by adding 1N NaOH. The reaction mixture is shaken with 100 ml of ether, then the aqueous phase to pH 11 - 12 and brought extracted 5 times with 150 ml butanol. ] After removing the butanol under reduced pressure, the residue is taken up in methanol and filtered through a column of basic deactivated A1203. The methanolic solution is treated with animal charcoal and the oestra-1,3,5 (10) -triene-3.17ßdiol-16-one-3-sulphate sodium salt is precipitated with ether. Further purification is carried out by recrystallization from isopropanol or isobutanol. Analysis: M 388p4 C H S Na Calculated: 5596 594 893 599 Found: 55.1 598 798 599 Example 5 436 mg of 16-epi-estriol (üstra-1,3,5 (10) -triene-3p16ßt17ß-triol) are dissolved in 5 ml of pyridine and 10 ml of dimethyl sulfoxide. 160 mg of sulfamic acid are added and the reaction mixture is kept at 800 for 2 hours. The solvent is then largely removed at 600 in a high vacuum, the residue is taken up in 100 ml of water and extracted twice with 100 ml of ether each time. The aqueous phase is brought to a pH of 12 by adding 2N EaOH and then extracted four times with 40 ml of butanol each time. After the butanol has been removed, the oestra-1,3,5 (10) -triene-3916ß, 17ß-triol-3-sulphate sodium is purified by reprecipitation from methanol. Analysis: M 39094 C H S Na Calculated: 5593 5P9 892 598 Found .-- 5499 6p2 79.8 599 Example 6 250 mg of Oestra-11395 (10) 916-tetraene-3-sulfate sodium aalt are dissolved in 10 ml of anhydrous pyridine. 300 mg of osmium tetroxide in 5 ml of absolute dioxane are added to this mixture and the mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature. The solvent is removed under reduced pressure at room temperature. The residue is shaken with 1 g of mannitol and 2.5 ml of 1N NaOH for 4 hours at room temperature. Then 25 ml of water are added and the solution is extracted four times with 25 ml of n-butanol each time. On disconnecting the solvent evaporation will be given of the butanol-residue to a "column of deactivated basic alumina, said estra-1., 3" 5 (10) -triene-16o (, 17o (diol-3-sulfate Natriumaalz is eluted with ethanol. Analysis: M 39094 C H S Na Calculated: 5593 5.9 8.2 598 Found: 5590 599 890 596 Example 7 200 mg 16d, 17c # -oxido-oestra-1,3 "5 (10) -triene-3ß, 17ß-diol-17- acetate-3-sulfate sodium salt are dissolved in 50 ml of methanol and while stirring with an excess of sodium borohydride at 200 Stirred for 8 hours. After the usual work-up of the reaction mixture is the oestra-1,3,5 (10) -triene-3ß916o (917ß-triol-3- Sodium sulfate salt with n-butanol from the aqueous alkaline solution Solution extracted. The 3βpl WglU-triol-3-sulfate sodium salt obtained as a by-product can be separated off on gel-coated silica gel plates. However, it is also possible to determine the ratio of the 16oC.17cK compound to the 16o (, 17ß-IT compound by means of the nuclear magnetic resonance spectrum and then use the mixture directly.

Beispiel 8 200 mg Ostra-1,3,5(10)-trien-3ß.16ß-diol-17-on-16-acetat-3-aulfat-Natriumsalz werden in 100 ml wäßrigem Dioxan mit einem Überschuß an Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 500 gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung (Ansäuern mit Essigsäure auf PH 5) erhält man Üstra-1,3,5(I0)-trien-3.16ß.17ß-diol-3-sulfat-Natriumsalzg das mittels präparativer Dünnschicht gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert wird. Analyse: M 39094 C H S Na Berechnet: 5593 599 892 598 Gefunden: 542,8 596 796 599 Beispiel 9 200 mg Östra-1,395(1-0) . -trien-3ßt17ß-diol-3-aulfat-Natriumsalz werden in 10 ml Pyridin gelöst. Der Lösun& werden 5 ml Essig- säureanhydrid zugegeben. Anschließend wird das Gemisch 12 Stun- den bei 250 gehalten. Die Lösungsmittel werden bei 400 unter vermindertem Druck entferntg und der Rückstand von Östra- 1,3,5(10)-trien-3ß,17ß-diol-17-acetat-3-sulfat-Natrium wird aus Butanol:Essigester 1:1 umkristallisiert. Analyse: M 416r5 H S Na -Berechnet: 57p6 692 797 5r5 Gefunden: 5791 690 794 598 Beispiel 10 200 mg 2-Hydroxy-östra-193,5(10)-trien-3,16«,17ß-triol-3-sulfat- Natriumsalz werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und unter RUhren langsam zu einem Überschuß von Diazomethan in ätheri- scher Lösung getropft. Nach Entfernen des Lösungsmittels und des überschüssigen Diazomethans durch Vakuumdestillation wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiertg wobei man das 2-Methoxy-östra-1,395(10)-trien-39160(917ß-triol-3-sulfat- Natriumealz erhält. Analyset M 42095 C H S Na Berechnet: 54P3 6po 796 595 Gefunden: 5398 6p2 799 597 Beispiel 11 .1 9 2-Amino-östra-1,3,5(10)-trien-3ß-01-17-on-3-sulfat-Natrium- salz wird in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 0 0 abge- kÜhlt und unter Rühren schnell hintereinander mit 20 ml 50 Ikger Schwefelsäure und 1 g Natriumnitrit in 5 ml Nasser ver- setzt. Beide Zusätze werden vorher ebenfalls auf 0 0 abgekühlt. ]Nach 10 Minuten werden 3 ml einer 40 %igen wäßrigen Harnstoff- lösung und 1 1 Methanol zugegeben. Dann Nird die Lösung 2 Stun- den bei 0 0 mit einer UV-Lampe bestrahlt. Anschließend wird der pH-Nert der Lösung auf etwa 9 eingestellt, das Methanol unter vermindertem Druck bei 40 0 entfernt und die erhaltene wäßrige Losung etwa fünfmal mit je 100 ml Butanol extrahiert. Aus der Butanollösung isoliert man in üblicher Keise das 2-Alethoxy- östra-1,3,5(1(»-trien-3ß-ol-17-on-3-sulfat-INatriumsalz. Beispiel 12 500 mg ostra-1,3,5(10)-trien-3910'ß,17X-triol-16917-diacetat- 3-sulfat-Pyridiniumsalz (dargestellt aus dem entsprechenden 3ß"16ß,17o#-'Priol-16,17-diaoetat mit Amidosulfonsäure in Pyridin) werden in 10 ml Pyridin gelöst..Man gibt 20 ml 10 %iger NaOH hinzu und schüttelt die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Pyridinschicht abgetrennt und soviel Äther zugegeben, bis sich das gebildete Natriumaalz als öliger Niederschlag abscheidet.-Nach weiterem VerrUhren mit Äther wird das Öl fest und'das östra-1,3,5(10)-trien-3,16ß,170(-triol- 3-aulfat-Natriumaalz wird aus Isobutanol unkristallisiert. Analyse: M 39094 C H S Na Berechnet: 5593 599 89,2 598 Gefunden: 549,9 593 798 690 Beispiel 13 1 g Östra-19395(10)-trien-293917ß-triol-2-benzyläther-3-aulfat- Natrium wird in 200 ml Methanol gelöst und mit 250 g 10 %iger Palladiumkohle versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und unter Normaldruck hydriert. Nach jeweils 4 Stunden werden zweimal weitere 250 g Palladiumkohle zugegeben. Nach 12-Stunden wird die Hydrierung abgebrochen und das.Reaktionagemisch in üblicher Keise aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man das Östra-1,3,5(10)-trien-2.3.17ß-triol- 3-sulf at-Natrium. Analyse: M 39094 C H Na S #Berechnet: 5593 599 598 892 Gefunden: 5498 517 594 798 Example 8 200 mg of ostra-1,3,5 (10) -triene-3β.16β-diol-17-one-16-acetate-3-sulfate sodium salt are mixed with an excess of sodium borohydride in 100 ml of aqueous dioxane. The reaction mixture is stirred at 500 for 2 hours. Customary work-up (acidification with acetic acid to pH 5) gives Üstra-1,3,5 (10) -triene-3.16ß.17ß-diol-3-sulfate sodium salt which is purified by means of a preparative thin layer and recrystallized from isopropanol. Analysis: M 39094 C H S Na Calculated: 5593 599 892 598 Found: 542.8 596 796 599 Example 9 200 mg of estra-1,395 (1-0) . -triene-3TS17ß-diol-3-sulfate sodium salt are dissolved in 10 ml of pyridine. 5 ml of vinegar are added to the acid anhydride added. The mixture is then the one held at 250 . The solvents are at 400 below removed under reduced pressure and the residue of 1,3,5 (10) -triene-3ß, 17ß-diol-17-acetate-3-sulfate-sodium is made from Butanol: ethyl acetate 1: 1 recrystallized. Analysis: M 416r5 H S Na -Calculated: 57p6 692 797 5r5 Found: 5791 690 794 598 Example 10 200 mg 2-hydroxy-estra-193,5 (10) -triene-3,16 «, 17ß-triol-3-sulfate- Sodium salt are dissolved in 50 ml of absolute ethanol and taken under Stir slowly to an excess of diazomethane in ethereal shear solution dripped. After removing the solvent and of the excess diazomethane by vacuum distillation the residue is recrystallized from isopropanol, the 2-methoxy-oestra-1,395 (10) -triene-39160 (917ß-triol-3-sulfate- Sodium alz receives. Analyzes M 42095 C H S Na Calculated: 54P3 6po 796 595 Found: 5398 6p2 799 597 Example 11 .1 9 2-Amino-oestra-1,3,5 (10) -triene-3ß-01-17-one-3-sulfate-sodium- salt is dissolved in 10 ml of water. The solution is reduced to 0 0 cool and stir quickly with 20 ml 50 % sulfuric acid and 1 g sodium nitrite in 5 ml water puts. Both additives are also cooled to 0 0 beforehand. ] After 10 minutes, 3 ml of a 40% aqueous urea solution and 1 l of methanol were added. Then the solution will take 2 hours irradiated at 0 0 with a UV lamp. Then the The pH of the solution is adjusted to about 9 , the methanol below removed reduced pressure at 40 0 and the resulting aqueous Solution extracted about five times with 100 ml of butanol each time. From the Butanol solution, the 2-alethoxy- oestra-1,3,5 (1 (»- trien-3ß-ol-17-one-3-sulfate-I, sodium salt. Example 12 500 mg ostra-1,3,5 (10) -triene-3910'ß, 17X-triol-16917-diacetate- 3-sulfate pyridinium salt (shown from the corresponding 3ß "16ß, 17o # - 'Priol-16,17-diaoetat with amidosulfonic acid in pyridine) are dissolved in 10 ml of pyridine. 20 ml of 10 % NaOH are added and shake the mixture for 1 hour at room temperature. Then the pyridine layer is separated and so much Aether is added until the sodium salt formed turns out to be more oily Precipitation separates.-After further stirring with ether the oil becomes solid and the oestra-1,3,5 (10) -triene-3,16ß, 170 (-triol- 3-aulfate sodium salt is recrystallized from isobutanol. Analysis: M 39094 C H S Na Calculated: 5593 599 89.2 598 Found: 549.9 593 798 690 Example 13 1 g Östra-19395 (10) -triene-293917ß-triol-2-benzyl ether-3-aulphate- Sodium is dissolved in 200 ml of methanol and 250 g of 10 % strength Palladium carbon added. The mixture is at room temperature and hydrogenated under normal pressure. After every 4 hours Two more 250 g of palladium carbon were added. After 12 hours the hydrogenation is terminated and das.Reaktionagemisch in usual Keise worked up. After recrystallizing from Isopropanol gives the oestra-1,3,5 (10) -triene-2.3.17ß-triol- 3-sulfate sodium. Analysis: M 39094 C H Na S #Calculated: 5593 599 598 892 Found: 5498 517 594 798

Claims

Patent claims 1. Process for the production of estatrienes of the general formula I. wherein R, H or OH, lower 5 alkoxy, RHR 4 R 2 H or OH (« or ß), Ri R3 H or OH (c (or ß) q R 3 R 4 HpH; HpOH (o (or ß); Hp xo S 0- (lower acyl) (o (or 3 ß); or = OP 2 R 5 H, OH (p (or ß); Ht- 0- (lower acyl) (« or ß); or = O, R6 H or OH, X alkali or given if substituted Ammonium cation meaning

with the proviso that at least one of the radicals R 1 to R4 and R6 has a meaning other than H, provided that R5 = 0 or o (lipßOH or if at the same time R 5 = o (H, ßOH and R4 ßHPO (OH is characterized by this in that the entsprecnenden 3-hydroxy-östratriene a) - optionally with the intermediate-protect other existing in the molecule, hydroxyl - reacting in a known way with a for Esterbildung capable derivative of the sulfuric acid and, where appropriate obtained Schwefelsäureester by treatment with bases in a physiologically compatible salt is converted, or that b) in a compound of the formula Ip which contains functionally modified hydroxyl groups instead of one or more free OH groups, the hydroxyl groups are set free in a manner known per se, or that c) a compound which the Formula I corresponds, but instead of the substituents in the 16- and 17-position has a 16,17 double bond, by treatment with a chemical hyd roxylating agent is converted into the corresponding 16o #, 17c # -cis-diol, or that d) in a compound which corresponds to formula I, but instead of the substituents R4 and R,; has a ß-epoxy group in the 16,17-position, this hydrolytically splits to form the or the corresponding 16,17-trans-diols, or that one e) a compound which corresponds to the formula I, but where instead of the substituents R4 and R5 a 16,.) E, 17, # z-oxido group is present in addition to a 17ß-hydroxy or 17ß-OAcylgruppe, by treatment with a complex metal hydride in the associated 16,17-diol (s), or that f) in a compound which corresponds to the formula I but which contains an amino or acylamino group instead of the substituent R, this is converted into an OH or alkoxy group in a conventional manner with the aid of a diazotization reaction, or g) a compound which corresponds to formula I, but instead of the substituents R4 and R5 contains a 16.17 double bond in addition to a 17-0-acyl group, by treatment with an oxidizing agent such as lead tetraacetate into the corresponding estra-lp395 (10) -trien-17-one-16ß- acetate transferred, or that h) in a compound of the formula I one or more of the substituents R 1 to R 6 and X are converted into other substituents R 1 to R 6 or X, or i) a compound which corresponds to the formula I, in which, however, X a H istg converted into the associated salt in a manner known per se.

2. Compounds of the formula I wherein R Ri = H or 0H9 lower alkoxy type R6 H 2 C 5 R2 = H or OH (o (or ß), R 4 R 3 = H or OH (o (or ß), Ri R 4 = HpH; H9OH (o (or ß); Hq R 3 0- (lower acyl) (o ( or ß); x0 3 S or = Op R 5 = H, OH (cK or β); Hy 0- (never- their acyl (o (or-ß); or = OP R6 = H or OH, X = alkaline or optionally substituted ammonium cation means, with the proviso that at least one of the radicals R, to h4 and R6 has a different meaning than H, provided that R 5 = 0 or c (H.ß (., ii or if at the same time R 5 cK li 9 ßOH and H4 = ßH to (OH i st.

3. Compounds of the formula I in which X is Na. 4. Compounds of the formula I in which X is K. 5. Oestra-1,3,5 (10) -triene-3,16β, 17β-triol-3-sulfate g Na salt. 6. Ostra-1,3,5 (10) -triene-3,160 (, 17oZ-triol-3-sulfate g Na salt. 7. Oestra-1,3,5 (10) -triene-3,16β, 170 (-triol-3-sulfateg Na salt. 8. öi3tra-193.5 (10) -triene-396cK917ß-triol-3-au-Ifat, Na salt. 9. Östra-193,5 (10) -triene-396ß917ß-triol-3-aulphate, Na-salt. 10. Oestra-1,3,5 (10) -triene-3916o (-diol-17-one-3-sulfatel 4a salt. 11. Oestra-1,3,5 (10) -triene-3916β-diol-17-one-3-sulfate, Na salt. 12. Oestra-1,3,5 (10) -triene-3917β-diol-16-one-3-sulfateg Na salt. 13. Öatra-1,3,5 (10) -triene-2t3-diol-17-one-3-sulfateg Na salt. 14. Östra-19395 (10) -trien-3918-diol-17-one-3-aulfatg Na -: salt. 15. 2-Methoxy-oestra-19395 (10) -triene-3916 «917β-triol-3-sulfate p Na salt. 16. 2-Methoxy-oestra-19395 (10) -triene-3t17β-diol-3-sulfateg Na salt. 17, 2-methoxy-oestra-19395 (10) -trien-3-ol-17-one-3-aulfatg Va salt. 18. Pharmaceutical preparation containing an effective dose one or more compounds of the formula 1, given if mixed with estrone and / or estradiol and / or Estriol sulfate Na.

19. A method for achieving an estrogenic effect in living beings, characterized in that one or more of the compounds of the formula I, preferably in combination with oestrone and / or estradiol and / or estriol sulfate Na, are administered.