DE2123380A1

DE2123380A1 - Neue p-Aminophenol-Derivate

Info

Publication number: DE2123380A1
Application number: DE19712123380
Authority: DE
Inventors: Bella Davide Mailand; Portelli Mario; Renzi Giorgio; Vicenza; Delia (Italien)
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1970-05-16
Filing date: 1971-05-11
Publication date: 1971-12-02
Also published as: FR2100664B1; GB1293695A; ES391554A1; CH524580A; FR2100664A1; DE2123380B2; BE767207A; DE2123380C3; JPS5330695B1; AT308071B; NL7106516A

Description

PATENTANWÄLTE PFiOF. DR. [DR. J. FiEITSTOTTER

UR. KARL GEORG LÖSCH

Li - ciOOO MlJNCHfN 10, [3AUuUuTFiACiSE 22, TERNRUF C0B11) U7 CS £33

München, den 11. MAI 1971

M/11557

ZAMBON S. P. A. Via Lillo del Duca 12, Bresso (Mailand) Italien

Neue p-Aminophenol-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue p-Aminophenolderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, welche solche p-Aminophenolderivate enthalten.

■ Es ist bekannt, daß p-Aminophenol eine gute analgetische Verbindung ist. Es wurde nun eine Gruppe neuer Verbindungen | gefunden, welche p-Aminophenolderivate sind "und die gute

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analgetische, antiinflammatorisehe und antipyretische Aktivitäten haben, die, größer sind als die von p-Aminophenol selbst, wobei sie eine stark verringerte Toxicität aufweisen.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel

RO - C₆H₄ - NH - CO¹ - CH - CH₂SR¹ (I)'

NHCOCH,

* ,■

L-Form

worin R und R¹, die gleich oder verschieden sein können, H oder COCH, bedeuten.

Die Verbindungen der Formel (I) werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel RO - CgH^ - NH₂» worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit N^S-Diacetyl-L-cystein in Anwesenheit eines geeigneten Kondensierungsmittels, wie eines Carbodiimids, hergestellt." Das bevorzugte Kondensierungsmittel ist das Dicyclohexylcarbodiimid und die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt unter Tetrahydrofuran, Acetonitril und Äthylacetat, bei Temperaturen unterhalb 10°C durchgeführt.

! Wenn in der herzustellenden Verbindung R' gleich H ist,

werden die durch das oben beschriebene Verfahren erhaltenen

ι Verbindungen N, S-Diacetyl*-L- cystein- (p-hydroxy)-anilid

^! oder NjS-Diacetyl-L-Cystein-ip-acetoxyJ-anilid einer Hydrolyse

' unterworfen, unter Bedingungen, die geeignet sind^ die an das

\ Schwefelatom gebundene Acetylgruppe abzuspalten, ohne die

an das Stickstoffatom und möglicherweise an den Phenolrest gebundene Acetylgruppe zu hydrolysieren. Die Hydrolyse

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wird vorteilhaft mit Natriumäthylat bei Raumtemperatur in Gegenwart uon Äthylalkohol als Lösungsmittel durchgeführt.

Gemäß einem Alternativverfahren, welches ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist es möglich, anstelle das p-Acetoxyanilin direkt mit dem N,S-Diacetyl-L-cystein umzusetzen, die letztere Verbindung mit p-Aminophenol zur Reaktion zu bringen und dann die Hydroxylgruppe des so erhaltenen NjS-Diacetyl-L-cystein-p-hydroxy-anilids mit ' einem geeigneten Acetylierungsmittel zu acetylieren. Die Acetylierung wird bevorzugt mit Acetylchlorid' in Pyridin durchgeführt.

Wie bereits gesagt haben die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eine starke analgetische, antiinflammatorisehe und antipyretische Aktivität. Darüberhinaus haben sie eine sehr niedrige akute Toxicität,,. die in einem überraschenden Ausmaß niedriger ist als die der Ausgangsprodukte. Dies ist besonders augenfällig in Verbindung mit der durch intraperitoneale Verabreichung bestimmten Toxicität.

In der nachstehenden Tabelle I werden die akuten Toxicitäten bei Mäusen aufgeführt, die nach einer Beobachtungszeit von 72 Stunden festgestellt werden.

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Tabelle I

LD

'5O

Verbindung

oral

x.p.

subcutan

p-Aminophenol

> 1 g/kg >9,16 inM/kg

590 mg/kg ⁴, > 1 g/kg 5,4 mM/kg , >9,16 mM/kg

p-Acetylaminophenol

1280 mg/fcg 8,53 mM/kg

640 mg/kg
4,23 mM/kg

NjS-Diacetyl-L- > 2 g/kg 545 mg/kg J> 2 g/kg cystein >9,74 mM/kg 2,65 mM/kg >9,74 mM/kg

N„S-Diacetyl-L- > 3 g/kg 3 g/kg > 3 g/kg cystein-p- >10,12 mM/kg 10,12 mM/kg >10,12 mM/kg hydroxy-anilid

mM = mMol

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, wie ebenfalls aus der obenstehenden Tabelle hervorgeht, in jeder bevorzugten

Verabreichungsform, wie oral, intraperitoneal oder subcutan nach Mischen mit bekannten Zusätzen, Verdünnungsmitteln und Trägern, wie sie allgemein- in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, verabreicht werden.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen., .ohne sie jedoch einzuschränken.

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Beispiel 1 ■

N^S-Diacetyl-L-cystein-p-hydroxy-anilid

Zu einer auf 0⁰C gekühltea Mischung bestehend aus .20,5 g (0,1
Mol) N,S-Diacetyl-L-cystein,-'lO,9 g (0,1 Mol) p-Aminophenol

und 200 ml Tetrahydrofuran, wird eine Lösung von 22,6 g ;

(0,11 Mol) Dicyclohexylcarbodi'imid in 60 ml Tetrahydrofuran '■■

gegeben, wobei man die Temperatur unterhalb +5⁰C hält. ₍ ^:

Nachdem man über Nacht bei O⁰C belassen hat·, wird der ausge- !

fällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und die erhaltene j

klare Lösung wird in 1500 ml Petroläther gegossen. ' j

Auf diese Weise erhält man nach Filtrieren 22 g N,S-Diacetyl- ■

L-cystein-p-hydroxy-anilid mi.t, einer Ausbeute von 74 %. !

Nach Kristallisation aus Isopropylalkohol schmilzt das Produkt j

bei 161 bis 162°C, [a]^° = -17,2° (c = 3% in CH₃OH) j

Analyse C₁₃H₁^N₂OaS: CHNS j

Berechnet: 52,69 5,44 9,45 10,82 % j

Gefunden: 52,33 5,46 9,47 10,85 % \

Das N^-Diacetyl-L-cystein-p-hydroxy-anilid kann aus der

Reaktionslösung abgetrennt werden, indem man zuerst den ^!

Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, dann das Tetrahydrofuran I

verdampft und schließlich den Rückstand aus Isopropylalkohol <

kristallisiert. · 1

Beispiel N-Acetyl-L-cystein-p-hydroxy-anilid

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29,6 g (0,1 Mol) N^S-Diacetyl-L-cystein-p-hydroxy-anilid, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden sind, werden in 29,6 ml 1 η Natriumäthylat in Äthylalkohol ' gelöst.

Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur wird die Lösung- auf O⁰C gekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegen Kongorot angesäuert. ^ .

Das ausgefällte Natriumchlorid wird abfiltriert und die Lösung wird im Vakuum zur Tr.ockne eingedampft. Man erhält P so einen kristallinen Rückstand, der nach Kristallisation aus 50 ^iger wässrig-äthanolischer Lösung 17,2 g wiegt (Ausbeute 67 %), F = 205° bis -206⁰C,

. [cc]*³ = -53° (c = 3 % CH₃OH).

ι (I ■

Λγιο"] ¹ITQO C* TT TVT Γ\ O ·

Berechnet:
Gefunden:

Beispiel 5

N t S-Diacetyl-L-cystein-p-acetoxy-anilid Verfahren A

Zu einer Lösung von 29,6 g (0,1 M₁) N,S-Di8.cetyl-L--cysteinp₇hydroxy-anilid (gemäß Beispiel 1 hergestellt) in 100 ml Pyridin gibt man 8,6 g (0,11 Mol) Acetylchlorid, wobei man die Temperatur ständig unter 40°C hält. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Lösung in 600 ml Eiswasser gegosäen, das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.

■'■ ' -6-

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C	,95	H	N	01	S	,61
51	,69	5,55	11,	99	12	,60
51	5,60	10,	12

Kan erhält 31,4 g N.S-Diacetyl-L-cystein-p-acetoxy-anilid mit einer Ausbeute von 93 %·

Nach Kristallisation aus Äthylalkohl schmilzt das Produkt' bei 197° bis 198°C, [a]^° =-44,3°.( c = 2 % in CHCl₃).

Analyse C₁₅H₁₃N₂O₅S: G' H N S

Berechnet: 53,24' 5,36 8,27 9,47 % ,

Gefunden: 53,27 5,40 8,40 9,44 %

Verfahren B

Zu einer auf O⁰C gekühlten Lösung von 20,5 g (0,1 Mol) N,S-Diacetyl-L-cystein und 15,1 g (0,1 Mol) p-Acetoxyanilin in 200 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung gegeben, welche 22,6 g (0,11 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml Tretrahydrofuran enthält, wobei man die Temperatur so regelt, daß sie + 5⁰C nicht übersteigt. Nachdem man über Nacht unter Rühren bei 0°C belassen hat, wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand wird mit 100 ml Dimethylformamid behandelt.

Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und die filtrierte Lösung wird in 300 ml Wasser gegossen. Auf diese Weise erhält man ein N,S-Diacetyl-L~cystein-p-acetoxy-anilid, dessen Eigenschaften mit denen des gemäß Verfahren A hergestellten Produkts identisch sind.

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Claims

Patentansprüche

Verbindungen der allgemeinen Formel

RO-C₆H₄-NH-CO-CH- CH₂SR¹
NHCOCH₃

. L-Form

worin R und R·, die gleich oder verschieden sein können, H oder COCH, bedeuten. ·· ·

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

RO-C₆H₄-NH-CO-CH-CH₂Sr'

'NHCOCH,

L-Form

worin R und R¹, die gleich oder verschieden sein können, H oder COCH, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel RO-C₆H₄-NH₂, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit N,S-Diacetyl-L-cystein in Gegenwart eines Kondönsierungsmittels umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls unter Bedingungen, die geeignet sind, die an 'das S-Atom gebundene Acetylgruppe selektiv zu entfernen, entacetyliert/"

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3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindung der Formel RO-C₆H₄-NH₂ mit dem N,S-Diacetyl-L-cystein in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Carbodiimid als Kondensierungsmittel und bei einer Temperatur unterhalb 10⁰C durchgeführt wird. ·

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbodiimid Dicyclohexylcarbodiimid i;st und das.

organische Lösungsmittel ausgewählt ist unter Tetrahydrofuran, Acetonitril und Äthylacetat. ,

RO-C₆H₄-NH-CO-CH-Ch₂-S-COCH₃ • CHCOCH₃

L-Form

^; worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, gebunden ist, bei Raumtemperatur mit Natrxumäthylat in Äthylalkohol als Lösungsmittel hydrolysiert wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, _: * daß die Verbindung der Formel

RO-C₆H₄-NH-CO-CH-Ch₂-S-COCH

NHCOCH, L-Form . ^D

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5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Acetylgruppe, die an d.as Schwefelatom der Verbindung der Formel · i

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in welcher R Wasserstoff bedeutet, durch Acetylierung in ; die entsprechende Verbindung umgewandelt wird, in der·
R dann COCH^ bedeutet. "

\ 7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, : daß die Acetylierung mit Acetylchlorid bei Temperaturen
unterhalb 50⁰C unter Verwendung" von Pyridin als Lösungsmittel durchgeführt wird* .

8. Therapeutische Mittel, welche analgetische, antiinflammatorische und antipyret4.sche Aktivität haben, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der Formel

RO-C₆H^-NH-CO-CH-Ch₂-SR'

NHCOCH₃
L-Form

worin R und R¹, die gleich oder verschieden sein können, H oder COCH^ bedeuten, in Verbinlmg mit therapeutisch
geeigneten Zusätzen, Verdünnungsmitteln und Trägern enthalten.

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