DE2122436A1

DE2122436A1 - Neue Substituierte Alkanol-Thio-Alkyl-Amine und deren Salze und ein Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2122436A1
Application number: DE19712122436
Authority: DE
Inventors: R Andrisano
Original assignee: Alfa Farmaceutici SpA
Current assignee: Alfa Farmaceutici SpA
Priority date: 1970-05-18
Filing date: 1971-05-06
Publication date: 1971-12-09
Also published as: FR2100666A1; NO132635B; GB1289058A; ZA712724B; BE767044A; NL7011410A; JPS5118939B1; ES391008A1; FR2100666B1; SE377114B; AT310721B; NO132635C; CH565146A5

Description

Alfa Farmaceutici S.p.A., Bologna, Italien

?'eue Substituierte Alkanol-thio-alkyl-airine und deren
Salze und ein Verfahren zur Her stellung derselben.

Die Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Alkanolthio-alkyl-amine, wie nachstehend spezifiziert, und deren
Salze, ebensowie auf Präparate, die sie enthalten, insbesondere Produkte für therapeutische Anwendungen. Die Erfindung bezieht
sich ebenfalls auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen substituierten Alkanol-thio-alkyl-amine. Die Verbindungen geriäss
der Erfindung haben die allgemeine Forrnel I , worin Y. und/oder Y_ ein Wasserstofatom oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen darstellen, von denen die letztgenannten frei, veräthert oder verestert sein können und sich vorzugsweise in Par as teilung.in der Benzenkern befinden, R. eine Hydr oxyalkylengr uppe τηΐ t 2-6. Kohlen-

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s toff a tonen darstellt, v.^Tie Hy dr ο χ ye thy 1 en , ^T!ydr oxy η ι opyl en
und Ilydroxybuuylen , worin die Hydroxylgruppe r^it air.ern anderen Kohlenstoffatom verbunden ist als das Kohlenstoffator, an
velchcp das S ticks toffaton verbunden ^sC und Π- eine Alkylen-,^ruppe nit 2-6 Kohlenstoffatomen ist, wie Äthylen, n-Propylen und Isopropylen.

Die er f indun^s.«e!Tiäs & en Verbindungen sind neue pharr.akolo^iöche aktive Produkte, insbesondere als periphere Gefässerweiterungspittel und Hypotensive. Vergli-'chen mit den bisher bekannten Produkten nut einer ähnlichen Aktivität sind die vorliegenden Verbindun^en dadurch »ünsti?er, dass si'e einen
höheren therapeutischen Index haben und dadurch eine zwecknässi^ere Anwendung ermöglichen, indem nan nit höheren wirsaTucn Dosierungen beir Behandeln von Erkrankungen arheiten kann, rit schnellerer und zuverlässigerer Uiikung und ohne irgendeinen
"ebeneffekt, während sie ferner breiter auf gegenseiti?, verv/andte Forpen von Erkrankungen angewandt werden können, wie nachstehend noch näher auseinandergesetzt wird.

Der wichtigste Zweck der Erfindung besteht darin neue substituierte Alkanol-thio-alkyl-amine nit der .Forme 1 1 und deren Salze zu verschaffen.

Ein weitetet Zweck der Erfindung ist pharmazeutische Präparate zu verschaffen, die Verbindungen nit der Formel 1 enthalten, die eine hohe therapeutische Aktivität haben und eine niedrige akute und sub-akute Giftigkeit zeigen.

Ein anderer Zweck der Erfindung ist das Verschaffen ,von Produkten mit einer deutlichen paipheren gefässerweitetnden Wirkung. ^

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Xoch ein anderer Zweck der Erfindung ist Produkte rit einer hypotensiven Wirkung zu verschaffen.

Ein weiterer Zweck der Erfindung ist das Verschaffen von pharnazeutisehen Präparaten, die als aktive Stoffe Verbindungen genäss der Erfindung enthalten, welche Präparate oral oder durch Injektion verabreicht werden können.

Die Erfindung bezweckt auch die Verschaffung eines Verfahrens zur Herstellung von substituierten Alkanol-thioälkylaminen nit der Formel I und deren Salzen.

Heitere Zwecke und Vorteile werden aus der X.-.chs tehertden deutlicher werden.

V.'ie oben erwähnt, sind die er f indun.fi sgeräs sen Produkte nützliche pharmazeutische Produkte, insbesondere peripherals Gef äs serwei ternii t eel , die ir.yoli t i sehe an ti spas t i s ehe Aktivität aufweisen, insbesondere in bezuf· auf die arterialen platten Muskeln. Sie her.nen die Zusammenziehungen von Hinterhypof yseextr akten (Vasopr ess in) und Bar iurchlor id nit einem Wirkungsspekt r ur vom Papaverintyp. Sie verursachen eine Coronadilacation und eine Zunahme in der renalen und Gehirnsprühung.

Die er f indungsgem-ässen Produkte zeilen auch eine interessante hypotensive Wirkung und, wie oben erwähnt, ir. Zusammenhang mit den allgemeinen Fall, eine niedrige Giftigkeit.

Die therapeutische Anwendung derselben kann besonders e.eeignet in Erkrankungen des peripheralen Umlaufes , arterialen Zusamr.enziehungen und Vasavasorun erfolgen.

Diese Verbindungen sind aktiv in den Ilikr oar gioüa chi en verschiedener Art und Pathogenese (diabetes-arteriosclercs:r,

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anßioncur ο t ί s ehe Erkrankungen). Coronaiopathien, Aendeiunf.en des renalen und Gehirnunlaufs, hypotensiven Erkrankungen infolge des zugenommenen per ipher alc'n Widerstandes (Zunahmen im Minimundruck). Die Verwendung derselben fördert auch Diurese in den renalen Formen von vaskulaicn Ursprung.

Die hohe Aktivität und niedrige Giftigkeit derselben sind deutlich in Laufe von erschöpfenden Experimenten nachgewiesen. Bei Verabreichung an die Ratte durch intravenöse Injektion k zeip.en die er f indungsgemässen Produkte eine hohe biologische Aktivität und niedrige Giftigkeit, wie in der nachstehenden Tabelle angegeben wird, in der die zwei Produkte ITD und NTD Produkte sind, die auf eine Ueise erhalten werden können, die der Heise ähnlich ist, welche im Beispiel 1 beschrieben ist., durch des Substituieren von verschiedenen Resten in der allgemeinen Formel.

mmg/kg DL50 DML DMS I.T.

TD	500	250	30	16
ITD	150	75	3	50
NTD	200	125	6	33

DL50 = tödliche Dosis 50%

DML ^β minimale tödliche Dosis

DMS ^B maximal vertragene Dosis

IT « therapeutischer Index (DL50/DMS) TD - l-(4'Oxyphenyl)-2-(l'-methyl-2'-phenylthio-äthyI-amino) -

propan-1-öl-chlorhydrat (siehe Formel 9). ITD ■ l-(4'-Oxyphenyl)-2-(3'-phenylthio-propy_rl-amino)-propan-

1-ol-chlorhydiat (siehe Formel 10). ,

1 1

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NTD = 1 -(4 '-Oxyphenyl)-2-(2--Phenylthio-äthyl-amino)-propanl-ol (siehe Formel 11 auf dem Formelblatt).

Die Brauchbarkeit als peripherale Gefässeiwcitermittel wird durch pharmakologisehe Versuche auf Katzen und Kaninchen bestätigt. Tn medizinischer Anwendung werden die Verbindungen gemäss der Erfindung in pharmazeutische Präparate aufgenommen, die wenigstens 0,1% aktiven Stoff und einen pharmazeutischen Träger enthalten. In den Präparaten können die Verbindungen gemäss der Erfindung den einzigen aktiven Bestandteil bilden, oder sie können zusammen mit anderen Bestandteilen benutzt werden.

Die pharmazeutischen Präparate können die Form von Tabletten für orale Anwendung oder von Flüssigkeiten für orale Verwendung oder für Injektionen aufweisen.

Eine Flüssigkeit, die als Tropfen gebraucht werden kann, kann zum Beispiel "durch das Auflösen in destilliertem Wasser eine Verbindung gemäss der Erfindung, gemischt mit Natriumdisulfit, Methylparaoxybenzoat, Aethylparaoxybenzoat, Propylparaoxybenzoat und einer kleinen Menge 96% Aethanol, hergestellt werden.

Tabletten für orale Benutzung können durch das Mischen einer Verbindung gemäss der Erfindung, vorzugsweise mit Lactose, Sucrose, Kartoffelstärke und Talg , hergestellt werden.

Die Injektionsflüssigkeiten können durch das Mischen einer Verbindung gemäss der Erfindung mit Glycerol und Nattiummetasulfit und Verdünnung mit destilliertem Wasser hergestellt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird in zwei Stufen durchgeführt: die erste Stufe wird durch Additionsreaktion zwischen einer primären Aminfunktion gekennzeichnet, die sich in einem

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der zwei Reagenzien 2 oder 7 befindet, und einer Carbonylgruppe , die sich in den anderen zwei Reagenzien (4 bzw. 5) befindet und die eine Additionsverbindunp, vom' Type Schiffsche Base bilden; in der zweiten Stufe wird das Additionsprodukt einer Hydrierung unterworfen, direkt, wie gebildet, oder nach Abscheidung und Reinigung; aussei der Reduktion der Doppelbindung, die im Additionsprodukt gebildet wird, findet auch Reduktion von gegebenenfalls vorhandenen ^CO-Gruppen zu Hydroxylgruppen statt; wenn nan dies nicht anders wünscht, werden ferner auch die Y. und/oder Y_-Gruppen, veräthert oder verestert, zu freien Hydroxylgruppen bei derselben Reduktionsbearbeitung umgesetzt; ferner kann falls erwünscht und vorzugsweise das freie Amin, das als endgültiges Produkt der obenstehenden Bearbeitung erhalten wird, zu einem Salz umgesetzt werden, wenn die Aminverbindungen und/oder das intermediäre Additionsprodukt nicht bereits die Salzform hätten.

Die Salzbindung der Amine gemäss der Erfindung kann geeignet mittels einer starken Saure erfolgen, die die auf diese Heise erhaltenen Salze stabiler gegen Oxydation durch Luft sind als die w Salze von schwachen Sauren und als die freien Amine; ferner sind sie stärker wasserlöslich.

Uie oben erwähnt, wenn man für die Additionsreaktion von Aminen in Salzform (2 und 7) statt von den freien Aminen ausgeht, ist es leicht Salze derselben zu benutzen, die mit schwachen Sauren erhalten werden, wie Acetat, Benzoat, Propionat oder Carbonat. üas die verschiedenen Möglichkeiten anbelangt, welche die obenstehende Methode für das geeignete Wählen der chemischen Variablen bietet, und insbesondere was die Vorzugsausführunfeen anbe-

I I

langt, kann an erster Stelle bemerkt werden, dass die Hydroxyl-

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gruppen in den Benzenkernen (Y und/oder Y_) wenn sie vorhanden sind, vorzugsweise eine Par as teilung in den Benzenkern einnehmen und vorzugsweise ist Y. eine Hydroxylgruppe (frei oder geschützt) und ist Y₀ ein Hasser stoffaton; fernen können sie in verätherter oder veiestcitei Form sein, bereits in den Reagenzien oder in der intermediären Verbindung, und in. allgeneinen für Schutzzwecke. In diesen Falle ist es günstig eine schützende Gruppe zu wählen, die leicht schliesslich abgetrennt werden kann um gleichzeitige unerw-»ünschte Abspaltungen zu verhindern, wenn nan später die freie Hydroxylgruppe wieder zu erhalten wünscht. Für die Verätherung ist es deshalb insbesondere geeignet, dass maji Benzylalkohol wählt, und für die Veresterung eine niedrige aliphatische Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder auch Benzoesäure.

Die Abtrennung der schützenden Gruppe kann sodann nittels bekannter Methoden erfolgen, zur. Beispiel nach Verätherung mit Benzylalkohol, durch katalytische Hydrierung mit fein verteilter. Platin oder Palladium, oder Raney-Nickel oder durch eine Reduktion, wie nit einen komplexen Metallhydrid, zum Beispiel Lithiumhydrid, Aluminiumhydrid, Natriumborhydrid; in Falle von Veresterung vorzugsweise durch Esterverseifung mit Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure in einer verdünnten alkoholischen oder wässrigen Lösung, oder durch Hydrolyse bei IO-1OO°C mit Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciunhydroxyd oder Bariunhydroxyd in einer 0,05-1,5^N"verdünnten alkoholischen oder wässrigen Lösung .

In der Verbindung 5 wird Rj' vorzugsweise eine der nachstehenden Gruppen sein:

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β- 2122-iS6

-CII-C = O oder -C-C = O; -CH-C=O oder -C-C = O

I I !! I I ! I! I

OH CII₃ 0 CH₃ OH II 0 H

-CH-C=O oder -C-C=O oder -CH₀-C=O oder -C=O

! I !!I ²I I

OH C₂H₅ 0 C₂H₅ CiI3 ^C2ⁿ5

Auf entsprechende Weise wird in der Gruppe -Rj-NH-. der Formel 1 die vorzugsweise vorhandene Gruppe sein: -CH-R₃-NH-, in der R3 eine wohl oder nicht verzweigte Alkylen-

OH
gruppe ist; vorzugsweise wird -R-NH- eine -CH-CH-NH-Gruppe

OH CH₃ darstellen, aber gegebenenfalls auch eine -CH-CH₂-NH- oder

OH -Cü-CH-NH-Gruppe.

OH C₂H₅

Die Gruppe R₀' (Verbindung 4) kann sein: O=C-CH₀ ;

O=C-CH ; O=C-CH₂-CH₂ verschiedene Gruppen. CH₃

Auf entsprechende Weise kann die Gruppe -NH-R₂- sein:

-NH-CH₂-CH₂- ; -NH-CH-CH₂-; -NH-CH₂-CH₂-CH₂; und Vorzugs-

CH₃

weise -NH-CH-CH₀-.

! ²

CH₃

Als Ausgangsanine von Typ 2 kann man α-(1-Amino-methyl)-. p-oxy-benzylalkohol, vorzugsweise α-(I-Amino-ethyl)-p-oxy-benzyl· alkohol benutzen. 1

Als Amine von Formel 7 kann man zum Reispiel I-Phenylthio-2·

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ORIGiMAL fNSPECTED

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aminopropan, 1-Amino-2-phenylthio-äthan und 3-Phenylthio-1 aminopropan benutzen.

Als Ausgangsverbindungen von Formel 4 kann man zum Beispiel Phenyl-thio-acetaldehyd, 3-(Phenyl-thio)-propion-aldehyd, vorzugsweise Phenyl-thio-aceton (siehe Formel 8 auf dem Formelblatt) benutzen.

Als Ausgangsverbindungen von Formel 5 kann man zum Beispiel 1-Hydroxy-1 -(p-oxy-phenyl)-aceton-2, 1 -(4-Hydroxy-phenyl) propandion-1,2) benutzen.

Die (Additions)reaktionen zwischen den Verbindungen 2 und 4 bzw. 5 und 7 können in Abwesenheit von Lösungsmitteln ausgeführt werden, aber vorzugsweise werden diese Reaktionen in Gegenwart von Lösungsmitteln und in einer möglichst geringen Menge Wasser ausgeführt um Hydrolyse der Additionsverbindungen und eine dadurch verursachte Verminderung der endgültigen Ausbeute zu vermeiden. Als Lösungsmittel kann man aliphatische Alkohole, aliphatische oder aromatische Aether, aliphatische oder aromatische Wasserstoffe, wie Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, Dimethyläther, Diethylether, Anisol, Phenetol, Ligroin, Petroleumether, Dekalin, Kerosin, Benzen, Toluen benutzen. Auch kann man einen Ueberschuss (in bezug·auf die stöchiometrischen Verhältnisse) von einer der Reaktionskonponenten als Lösungsinittel verwenden.

Die Additionsreaktion, d.h. die erste Stufe des Verfahrens gemäss der Erfindung, wird vorzugsweise bei 30-I20°C innerhalb einer Periode von 5-50 Stunden, bei atmosphärischem Druck, zwischen den Reagenzien, vorzugsweise in aufgelöstem Zustand,

wie oben erwähnt, ausgeführt. Der pH des Mediums ist nicht kri-

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rry,_: .;.,· .;·« :;>.?-,.* ORIGINAL IN$PgCT|P

tisch.

Wie oben erwähnt, kann die Hydrierung der Additionsverbindunf» wie erhalten nach der ersten Stufe direkt auf das Gemisch angewandt werden, wie dieses durch die Reaktion zwischen den Verbindungen 2,4 bzw. 5,7 erhalten wird. In diesen Falle werden die Abtrennungs- und Re'inigungsbear bei tungen des rohen Additionsproduktes weggelassen und das Risiko einer Zersetzung desselben wird vermieden.
^ Die Hydrierung kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines

Metallkatalysators genäss verschiedenen bekannten Methoden ausgeführt werden, wie r>it einem Edelmetall oder Raney-Nickel, wie bereits beschrieben im Zusammenhang mit der Reduktion der verätherten oder veresterten Yj und Y2~Gruppen. Diese Hydrierung kann bei normaler Temperatur und Druck erfolgen. In Gegenwart von Raney-Nickel kann es jedoch günstig sein in einem Gebiet vom I5-100°C und 2-100 Atmosphären zu arbeiten. Auch ist es zweckmässig, dass eine derartige Hydrierung in einem

einigermassen sauren oder alkalischen Medium, vorzugsweise I
* bei einem pH von 5-10, stattfindet.

Die Hydrierung des intermediären Additionsproduktes, von dem, wie oben erwähnt, angenommen wird, dass es eine Verbindung vom Typ Schiffsche Base ist, verläuft sehr schnell und kann nahezu zusammen mit derjenigen der Aethergruppe stattfinden, die mit Benzylalkohol, wenn vorhanden, veräthert ist.

Wenn Rj' der Verbindung 5 eine Ketogruppe enthält, die

verschieden ist von derjenigen in der Additionsreaktion und

ι also eine Ketogruppe in R, erscheint, findet die Reduktion der

letztgenannten nach der Reduktion der Additionsverbindung zwischen

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ORIGINAL INSPECTED

5 und 7 statt und in diesen Fall kam das Ketoamin zum Aminoalkohol penäss bekannten Methoden isoliett und teduziert werden. Tn diesem Falle ist es voizuziehen, dass die Reduktion mit einem Alkalimetall ausgeführt wird, wie Natrium, in einem aliphatischen Alkohol, wie Aethanol oder Ae.thyl englycol , oder mit einem komplexen Metal Ihydri d , wie Lit'iiumhydr id und Aluminiumhydrid (zum Beispiel Lösungsmittel, wie cyclische Aether, wie Diäthyläthet , Dioxan, und Tettahydrofutan) und mit besonderem Vorzug mit Sattiumborhydrid, vorzugsweise in einer wässrigen Lösung oder in einen aliphatischen Alkohol, wie Aethylalkohol, gemäss Meerwein-Ponndoif kann die Reduktion auch mit Aluminiurisopropylat ausgeführt werden.

I'enn die Y. und die Y -Gruppen in verätherter oder veresterter Form vorhanden sind, genäss einer der obigen Ausführungsformen, kann die Reduktion dieser Ketongruppen, wenn vorhanden, vor oder nach der Reduktion der Aetherfunktion oder der Umsetzung der vetesterten Gruppen zu den entsprechenden Hydroxylgruppen erfolgen.

Die oben allgemein beschriebenen Reduktions- und/oder Hydtierungsteaktionen können auf der freien Base oder auf deren Salzen ausgeführt werden. Wenn nan die Reduktion auf das Salz anwendet, werden die besten Resultaten erhalten, wenn man mit Salzen von schwachen Sauren arbeitet (wie Acetat oder Benzoat) ; wenn das zu reduzierende Additionsprodukt jedoch ein Ketoarin ist, ist es vorzuziehen dieses Produkt in Forn eines Salzes einer starken Säure, wie das Hydrochlorid oder Sulfat, zu reduzieren.

Die nachstehenden Beispiegele erläutern das Verfahren genäss der Erfindung und haben keinen bschränkenden Chatakter.

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Beispiel I: Herstellung von 1-(4'"Oxyphenyl)-2-(1 '-methyl-2'-phenyl-thio-äthy1-amino)-propan-1-ol-chloihydrat (siehe Formel 9).

Man erhitzte 2 g einer Lösung von α- ( I -Amino-ä thyl) p-oxybenzyl-alkohol und 1,9 g Phenyl-thio-aceton in 50 ml absolutem Alkohol unter Rückfluss während 12 Stunden.

Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wurde danach langsam an eine Aluminiumhydrid lösung in 20 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt, wobei die Temperatur auf 0⁰C gehalten wurde. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Tetrahydrofuran-I'asser (1:1) hydrolysiert.

Die Suspension wurde filtriert und die Lösung wurde trockengedanpft, der Rückstand wurde in 2N Salzsäure aufgenommen und sodann dreimal mit Aether extrahiert.

Nach Verdampfung unter Vakuum von Aether aus der Lösung wurde die saure Lösung mit 2N Ammoniak alkalisch gemacht.

Der teigartige Niederschlag wurde aufs neue in 2N Salzsäure und Wasser zur vollständipen Auflösung aufgenommen.

Das Produkt kristallisiert nach Stehen aus, Schmelzpunkt 202⁰C.

Beispiel II; Herstellung von 1-(4'-Oxyphenyl-2-)1'-methyl-2 ' -phenyl-thio-äthyl-amino)-propan-1-öl-chlorhydrat.

Eine Lösung von 8,3 g 1-Methyl-2-phenylthio-äthylamin und

8,15 g 1 -(4'-Oxyphenyl)-propandion-1,2 in 150 ml absolutem Aethyl

alkohol wurde 15 Stunden unter Rückfluss gesiedet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und dem Rückstand wurde 150 ml Tetrahydro-

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furan zugesetzt. Dei Lösung wurde Lithiumhydrid und Aluniniumhydrid bei O⁰C zugesetzt. Nach 45 Minuten wurde das Genisch mit einet kleinen Menge Wasser hydrolysiert. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde tr ockengedamf t und daran wurde 25 ml 2N HCl zugefügt. Nach Extraktion mit Diäthyläther schlug das erwartete Produkt nach Stehen als das Hydrochlorid nieder, Schmelzpunkt 200-202⁰C.

Claims

Ansprüche.

Neues substituiertes Alkanol-thio-alkylamin nit der allgemeinen Formel I deg,.Formelbl at tes , in der' Y\ und/oder Y 2 Hassel stoffatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen darstellen, die frei oder veräthert sein können,wie mit Benzylalkohol oder verestert wie mit al iphacis eher, oder aromatischen Carbon — säuren, wie Essigsäure oder Benzoesäure, und die vorzugsweise ParaStellungen in den Benzenringen in bezug auf die verbindende aliphatische Kette einnehmen, R. eine Eydroxylalkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen darstellt', wie Hydroxyäthylen, Hydroxypropylen und Hydroxybutylen, worin die Hydroxylgruppe .Tit einem anderen Kohlenstoffatom verbunden ist als das Kohlenstoffatom, an welchem das Stickstoffatom verbunden ist, und R„ eine Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie Aethylen n-Propylen oder Isopropylen, darstellt.
2. Substituiertes Alkanol-thio-alkylamin, närr.lich l-(4'-0xy~ phenyl)-2--(l'-methyl-2'-phenylthio-äthylainino)propan-l-ol,-chlor-

hydrat mit der Formel von Fig. 9 des Formelblattes.

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3. Substituiertes Alkanol-thio-alkylamin, nämlich l-(4^f-0xyphenyl)-2-(3'-phenylthio-propylamino)lpropan-l-ol-chlorhydrat mit der Formel von Fig. 10 des Formelblattes.
4. Substituiertes Alkanol-thio-alkylamin, nämlich l-(4'-0xyphenyl)-2-(2'-phenylthio-äthylamino)-propan-1-ol-chlorhydrat mit der Formel von Fig. It des Formelblattes.
5. Substituiertes Alkanol-thio-alkylamin, gemäss einem der Ansprüche 1-4, in Form eines Salzes, vorzugsweise einer starken Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure.
6. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend wenigstens 0,1% eines substituierten Alkanol-thio-alkylamins gemäss einem der Ansprüche 1-4, zusammen mit einem geeigneten Träger.
7. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend wenigstens 0,1% eines Salzes eines substituierten Alkanol-thio-alkylamins gemäss Anspruch 5, zusammen mit einem geeigneten Träger.
8. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 6 und 7, enthaltend ausser dem therapeutisch aktiven Bestandteil, Lactose, Sucrose, Kartoffelstärke und Talg, welches Präparat die Form von für orale Verabreichung geeigneten Tabletten hat.
9. Pharmazeutisches Präparat gemäss den Ansprüchen 6 und 7, enthaltend ausser dem therapeutisch aktiven Bestandteil Natriumbisulfit, Methyl-para-oxybenzoat, Aethyl-para-benzoat, eine kleine Menge 96%-iges Aethanol und destilliertes Wasser, welches Präparat die Form einer Flüssigkeit hat, geeignet für orale Verabreichung in Tropfenform. · |

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AS
10. Pharmazeutisches Präparat gemäss den Ansprüchen 6 und 7, enthaltend ausser dem therapeutisch aktiven Bestandteil Natriumbisulfit und destilliertes Wasser, welches Präparat die Form einer für Injektion geeigneten Flüssigkeit hat.
11. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen nit der allgemeinen Formel 1, in der Y. und/oder Y~ Wasser stoffatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen darstellen, die frei oder aber veräthert sein können, wie mit Benzylalkohol oder verestert wie mit niedrigen aliphatischen Säuren, wie Essigsäure oder Benzoesäure, und vorzugsweise ParaStellungen an den Benzenringen in bezug auf die verbindende aliphatische Kette einehnen, R. eine Ilydroxyalkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxyäthylen, llydroxypr opylen, Hydroxybutylen, darstellt, in der die Hydroxylgruppe verbunden ist mit einem anderen Kohlenstoffatom als das Kohlenstoffatom, an dem das Stickstoffatom verbunden ist, R₂ eine Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie Aethylen, n-Propylen oder Isopropylen, und deren Salze darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein primäres Amin mit der allgemeinen Formel 2 oder 7 oder ein Salz desselben mit einer Verbindung zur Reaktion bringt, die eine Ketongruppe enthält, geeignet für Reaktion mit der Amingruppe des Amins, mit der allgemeinen Formel A bzw. 5, wobei in der Formel 2 Rj¹ eimi^ Hydroxyalkylengruppe ist mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxyäthylen, Hydroxypropylen, Hydroxybutylen, oder eine Ketonalkylengruppe, wie Ketoathylen, Ketopropylen, Ketobutylen, worin das Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe oder der Ketongruppe mit

i einem anderen Kohlenstoff verbunden ist als das Kohlenstoffatom,

» rf '

an welchem das Stickstoffatom verbunden ist, und R. in Formel 5

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" "" 2122-.G6

eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei an einem dieser Kohlenstoffatome ein Aldehyd oder Ketonsauerstoffatom verbunden ist und an einem anderen dieser Kohlenstoffatome eine Hydroxylgruppe oder eine andere Ketongruppe verbunden sein kann, R₂' eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei an einem dieser Kohlenstoffatome ein Aldehyd oder Ketonsauer stoffatom verbunden ist, und R₀ die obengenannte Bedeutung hat, wobei in einer ersten Stufe, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer möglichst kleinen Menge Wasser, eine Addition der Keton- und der Aminfunktion der zwei Reagenzien bei einer Temperatur von 30-120⁰C bei atmosphärischem Druck und während 5-50 Stunden ausgeführt wird,unter Bildung einer intermediären Verbindung vom Typ Schiffsche Rase, und in einer zweiten Stufe das erhaltene Additionsprodukt vorzugsweise direkt einer Hydrierung unterworfen wird und schliesslich falls erwünscht einer Umsetzung der verätherten oder veresterten Hydroxylgruppen zu freien Hydroxylgruppen unteiworfen wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Y.

eine verätherte oder veresterte freie Hydroxylgruppe ist und Y₀ Wasserstoff ist.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel 5 R.¹ eine der nachstehenden Bedeutungen hat:

-CH-C-O oder -C-C=O ; -CH-C-O oder -C-C-O

It 11 t ti Il t

OH CH₃ 0 CH₃ OH H 0 H

-CH-C=O oder -C-C=O CH₀-C=O oder -C=O

ti Ii ι ^i t

OH C₂H₅ 0 C₂H₅ CH₃ C₂H₅
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet j dass

in der Formel 1 -R.-NH- eine -CH-R₃~NH-Gruppe darstellt, in der

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R₃ eine wohi oder nicht verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, das

-R₁-NH- eine -CH-CH-NH-Gruppe ist.

OH CH₃
16. Verfhären nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindung 4 R2' eine der nachstehenden Gruppen darstellt: O=C-CH₉-; O=C-CH₀-; 0-C-CH₀-CH-- .

,Z ,Z ,ZZ

■ II CH₃ H
17. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass -NH-R₀- eine der nachstehenden Gruppen darstellt:

-NH-CH₀-CH₀-; -NH-CH-CH₀; -NH-CH₀-CH₀-CH₀-.

CH₃
18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 11-17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel in der Additionsstufe aliphatische Alkohole, aliphatische oder aromatische Aether oder aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, Dirnethyläther, Diäthyläther, Anisol, Phenetol, Ligroin, Petroleumäther, Dekalin, Kerosin, Benzen, Toluen, benutzt.
19. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel, das in der Additionsstufe benutzt wird, ein Ueberschuss von einem der Reaktionsbestandteile im Vergleich mit dem stöchiometrischen Verhältnis ist.
20. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Additionsprodukt der ersten Reaktionsstufe isoliert wird und gereinigt, ehe es isoliert wird.

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21. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung des Additionsproduktes der ersten Stufe mit Uasser^-stoff in Gegenwart eines feinverteilten Metallkatalysators, vie ein Edelmetall (Platin, Palladium), bei normaler Temperatur und Druck durchgeführt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung des Additionsproduktes mit Raney-Nickel bei 15-100⁰C und 2-100 Atmosphären durchgeführt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei einem pH von 5-10 durchgeführt wird".
24. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung der Additionsverbindung zusammen nit der Umsetzung von gegebenenfalls mit Benzylalkohol verätherten Hydroxylgruppen zu freien Hydroxylgruppen verlauft.
25. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der verätherten Hydroxylgruppen durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithium und Aluminiumhydrid, oder Natriumborhydrid durchgeführt wird.
26. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der veresterten Hydroxylgruppen durch Verseifung mit Säuren (Salzsäure, Schwefelsäure) in einer wässrigen Lösung oder verdünnten alkoholischen Lösung, oder durch Hydrolyse bei 10-100⁰C mit Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calcium- oder Bariumhydroxyd in wässriger Lösung (0,05-1,5 N) oder verdünnter alkoholischer Lösung durchgeführt wird.
27. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass

ι «

Rj¹ auch eine andere Ketongruppe als diejenige enthält,welche mit der Aminverbindung reagiert, die in R, erscheint, in der

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ORIGINAL

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intermediären Additionsverbindung, wobei ihie Reduktion nit doι Reduktion des Additionsptoduktes erfolgt und das auf diese Weise gebildete Ketoamin isoliert wird.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet , dass das Ketoanin danach zu Aminoalkohol genäss einen der nachstehenden Prozesse reduziert wird: Reduktion Fit einen Alkalimetal wie Natrium, und einen aliphatischen Alkohol, wie Aethanol oder Aethylenglycol ; mit einem komplexen Me tallhydrid, wie Lithium und Aluminiumhydrid; mit Aluminiumi sopropylat gemäss Meerwein-Ponndor f.
29. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass das Ketoamin zu AnUJQ₁O aiko hol mit Natriumborhydrid , vorzugsweise in wässriger Losung oder in aliphatischen Alkohol, wie Aethylalkohol, reduziert wird.
30. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass wenn verätherte oder veresterte Y. und/oder Y2~Gruppen und Ketongruppen gleichzeitig vorhanden sind, die Reduktion der letztgenannten Gruppe gleichzeitig, vor oder nach der Reduktion der veräthezten oder veresterten Gruppen erfolgen kann.
31. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn die Amine mit Fornel 2 oder 7 in Salzform zur Reaktion gebracht werden, diese vorzugsweise Salze einer schwachen Säure sind, wie das Acetat, Propionat, Benzoat, Carbonat, wonach man als Endprodukt das entsprechende Salz des substituierten Alkanolamine erhält.
32. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass

die Hydtierung der Additionsvetbindung in deren Salzform mit

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einer schwachen Saure, wie Acetat oder Benzoat, statt des freien Amins, durchgeführt wird.
33. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn das zu hydrierende Produkt ein Ketoamin ist, dieses in Form eines Salzes mit einer starken Säure, wie das Hydrochlorid oder Sulfat, der Hydrierung unterworfen wird.
34. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das freie substituierte Alkanolamin, wie gebildet bei der Hydrierungsstufe, ferner in starker Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, behandelt wird um das entsprechende Salz zu erhalten.
35. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man wenigstens eine neue Verbindung, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche bes-*chrieben, in eine für pharmazeutische Anwendung geeignete Form bringt.
36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man in das Präparat wenigstens O,1Z der aktiven Verbindung mit einem Träger aufnimmt.
37. Verfahren nach Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet, dass man als aktiven Bestandteil wenigstens den Stoff mit der Formel 9 in das Präparat aufnimmt.
38. Verfahren nach einen der Ansprüche 35-37, dadurch gekenn-' zeichnet, dass man Tabletten füt orale Verabreichung herstellt und der aktiven Verbindung, Laktose, Sukrose, Kartoffelstärke und Talg zusetzt.
39. Verfahren nach einem der Ansprüche 35-37, dadurch !gekenn-

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zeichnet, dass man ein flüssiges Präparat für orale Verabreichung herstellt und der aktiven Verbindung Natriumbisulfit, Butylparaoxybenzoat, Aethylparaoxybenzoat und eine kleine Menge Aethanol 96% in destilliertem Wasser zusetzt.
40. Verfahren nach einem der Ansprüche 35-37, dadurch gekennzeichnet, dass maii^ein flüssiges Präparat Für I-njektion herstellt und der aktiven Verbindung Glycerol, Natriummethabisulfit und destilliertes Wasser zusetzt.

AI. Neue Verfahren und Erzeugnisse, wie erwähnt oder enthalten in der Beschreibung.

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