DE2121187A1 - Hydroxyphenylalaninhydrazide - Google Patents

Hydroxyphenylalaninhydrazide

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DE2121187A1
DE2121187A1 DE19712121187 DE2121187A DE2121187A1 DE 2121187 A1 DE2121187 A1 DE 2121187A1 DE 19712121187 DE19712121187 DE 19712121187 DE 2121187 A DE2121187 A DE 2121187A DE 2121187 A1 DE2121187 A1 DE 2121187A1
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DE
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hydrazide
acid addition
addition salt
hydrogen
benzyl
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DE19712121187
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Balthasar Dr Binnmgen Hegedus (Schweiz)
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/34—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a carbon skeleton further substituted by nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

RAU
4007/25
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Hydroxyphenylalaninhydrazide
Die vorliegende Erfindung betrifft neue L-Hydroxyphenyl-
alaninhydrazide der allgemeinen Formel
OH OH
CH0-NH-NH-CO-Ch-CH0-C7 nV- OH 2 ι 2
R
in der R V/asser stoff oder Hydroxy bedeutet,
sowie Säureadditionssalze dieser Hydrazide und ein Verfahren zu deren Pier stellung.
Sofern R eine Plydroxygruppe bezeichnet, so steht diese vornehmlich in 2- oder 5-Stellung des PhenyIrInges.
109851/1940
- 2 - 2121137
'Das erfindungsgemässeVerfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem L-Hydroxyphenylalaninhydrazid der allgemeinen Formel
OX
- CH0-N-N-CO-CH-CH0- {/ \\_OX II
II H NHZ
R'
in der X und/oder Z Wasserstoff oder hydrogenolysierbare oder solvolysierbare Schutzgruppen darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten X und Z eine Schutzgruppe bezeichnet, und R1 Wasserstoff oder OX bedeutet,
oder in einem Säureadditionssalz dieses Hydrazids die vorhandenen Schützgruppen durch Hydrogenolyse und/oder Solvolyse abspaltet,
oder dass man ein L-Hydroxyphenylalaninhydrazon der allgemeinen Formel
V^-CH=N-N-CO-CH-CH0-// V-OX1 III
H NHZ'
in der X' und ζ' Wasserstoff oder hydrogenolysierbare Schutzgruppen darstellen und R" Wasserstoff oder OX' bedeutet,
oder ein Säureadditionssalz dieses Hydrazons katalytisch hydriert und dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
10 9 8 51/19 4 0
Hydrogenolysierbare Schutzgruppen X, X', Z und Z1 sind vornehmlich Aralkoxycarbonylgruppen und die entsprechenden alkylsubstituierten Derivate, wie z.B. die Benzyloxycarbonyl- oder die Methylbenzyloxycarbonyl-gruppe, sowie ferner auch Aralkylgruppen und die entsprechenden alkylsubstituierten Derivate wie beispielsweise die Benzyl- oder die Methylbenzyl-gruppe.
Von den vorstehend genannten hydrogenolysierbaren Schutzgruppen X, Χ1, Z und Z' sind die Benzyloxycarbonyl- und die Benzyl-gruppe bevorzugt.
Solvolysierbare Schutzgruppen X und Z sind ebenfalls vornehmlich Aralkoxycarbonylgruppen und die entsprechenden alkylsubstituierten Derivate, wie z.B. die Benzyloxycarbonyl- und die Methylbenzyloxycarbonyl-gruppe, von diesen insbesondere die Benzyloxycarbonylgruppe, sowie ferner auch die tertiäre Butoxycarbonylgruppe.
In den Ausgangsverbindungen der Formel, II vorhandene hydrogenolysierbare Schutzgruppen X und Z sowie in den Ausgangsverbindungen der Formel III gegebenenfalls vorhandene hydrogenolysierbare Schutzgruppen X1 und Z! können in an sich bekannter Weise durch Hydrogenolyse, z.B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium-Kohle,abgespalten werden.
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Die Hydrogenolyse wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, z.B. in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegenden Temperaturbereich .bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt, vorzugsweise in Methylalkohol ohne Ueberdruck bei Raumtemperatur.
In den Ausgangsverbindungen der Formel II vorhandene solvolysierbare Schutzgruppen X und Z können in an sich bekannter Weise durch Solvolyse in einem sauren Medium, z.B. durch Einwirken von Halogenwasserstoff in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisehes liegenden Temperaturbereich unter Ausschluss von Wasser, abgespalten werden.
Die Solvolyse der Schutzgruppen wird vorzugsweise mit Hilfe von Bromwasserstoff in Eisessig bei Raumtemperatur durchgeführt .
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Die in den Verbindungen der Formel III vorhandene Benzylidengruppe kann in an sich bekannter Weise auf katalytischem Wege zur Benzylgruppe hydriert werden. Die Hydrierung wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol, wie Methanol, in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt. Als Katalysatoren sind vornehmlich Edelmetalle, wie Platin oder Palladium, insbesondere Palladium-Kohle, geeignet. Vorhandene Schutzgruppen werden bei diesem unter den Bedingungen der oben beschriebenen Hydrogenolyse verlaufenden Hydrierungsprozess abgespalten.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neue Verbindungen. Sie sind nach an sich bekannten Methoden zugänglich.
a) Ausgangsverbindungen der Formel II, in der beispielsweise X und Z hydrogenolysierbare oder solvolysierbare Schutzgruppen darstellen, können z.B. in der Weise hergestellt werden, dass man L-Dopa, in dem die Hydroxylgruppen und die Aminogruppe durch hydrogenolysierbare oder solvolysierbare Schutzgruppen maskiert sind, z.B. L-[N-Beiizyloxycarbonyl-3,4-dibenzyloxy ]-phenylalanin mit einem Hydroxy-benzylhydraz.in, in dem die Hydroxylgruppen durch hydrogenolysierbare oder solvolysierbare Gruppen geschützt sind, z.B. mit [2,3^-Tribenzyloxy-benzyl]-hydrazin, das z.B. durch Umsetzen von 2,3,1I-Tr ibenzyloxy-benzyl-
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chlorid mit Hydrazin erhältlich ist, kondensiert. Die beiden Komponenten werden tiinlich in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. in Gegenwart von Dicydohexylcarbodiimid, in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich, vornehmlich bei Raumtemperatur, zweckmässig in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylenchlorid verknüpft. Es ist auch möglich, ein entsprechend substituiertes L-Dopa mit der entsprechend substituierten Hydrazinverbindung unmittelbar zu kondensieren,und zwar zweckmässig in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Essigsäureäthylester, sowie bei erhöhter Temperatur, tunlich bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
b) Verbindungen der Formel II, in der Z eine hydrogenolysierbare oder solvolysierbare Schutzgruppe darstellt und X Wasserstoff bedeutet, können z.B. in der Weise hergestellt v/erden, dass man L-Dopa, in dem die Aminogruppe durch eine hydrogenolysierbare oder solvolysierbare Schutzgruppe maskiert ist, z.B. L-N-tert.Butoxy-j5>4--dihydroxy-phenylalanin mit einem Hydroxy-benzy!hydrazin, z.B. mit [2,;5j^-Trihydroxy-benzyl]-hydrazin, kondensiert. Die beiden Komponenten können, wie unter a) beschrieben, in Gegenwart eines Kondensationsmittels miteinander verknüpft werden. Es ist auch möglich, ein entsprechend substituiertes L-Dopa mit der entsprechend substituierten Hydrazinverbindung, wie unter a) erwähnt, unmittelbar zu kondensieren.
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c) Ausgangsverbindungen der Formel III, in der X1 und Z1 Wasserstoff bedeuten, stellen bevorzugte Ausgangssubstanzen dar. Sie können z.B. in der Weise hergestellt werden, dass man L-5,4-Dihydroxy-phenylalanin-hydrazid-hydroehlorid, das z.B. durch Umsetzen von L-Dopa-methylester-hydrochlorid mit Hydrazinhydrat erhältlich ist, mit einem Hydroxy-benzaldehyd, z.B. mit 3,4-Dihydroxy-benzaldehyi kondensiert. Die beiden Komponenten werden tunlich in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkanol, wie Methanol oder Aethanol unter Ausschluss von Wasser, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches miteinander verknüpft.
d) Ausgangsverbindungen der Formel III, in der X' und Z' hydrogenolysierbare Schutzgruppen darstellen, können z.B. in der Weise hergestellt^ werden, dass man ein L-Dopa-hydrazid, in dem die Hydroxylgruppen und die Aminogruppe durch hydrogenolysierbare Schutzgruppen maskiert sind, z.B. L-N-Benzyl-3,4-dibenzyloxy-phenylalanin-hydrazid, das z.B. durch Umsetzen von L-N-Ben7.yl-3,4-dibenzyloxy-phenylalanin-methylester mit Hydrazinhydrat erhältlich ist, mit einem durch hydrogenolysierbare Gruppen geschützten Hydroxybenzaldehyd, z.B. mit 3,4-Dibenzyloxy-benzaldehyd kondensiert. Die beiden Komponenten können, wie unter c) beschrieben, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zweckmässig bei erhöhter Temperatur verknüpft werden.
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Wie vorstehend aufgezeigt, geht man bei der Herstellung der Ausgang sv erb indungen der Formeln II und III von der L-Forrn der Dopakomponente aus. Man erhält in diesem Falle die in L-Form vorliegenden Ausgangsverbindungen der Formeln II und III und aus di esen wiederum unmittelbar die gewünschten L-Hydroxyphenylalanin-hydrazide der Formel I. Es ist indes auch möglich, bei dem Aufbau der Ausgangsverbindungen eine racemische Dopakomponente einzusetzen. Man erhält in> diesem Fall racemische Ausgangsverbindungen der Formeln II und III und dementsprechend auch ein Racemat der Formel I. Dieses kann in üblicher V/eise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure> beispielsweise mit Weinsäure oder Camphersulfonsäure aufgespalten werden.
Eine Base der Formel I kann durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise in das Hydrochloride Sulfat, Acetat oder Oxalat übergeführt werden. Die Salze sind wegen ihrer grossen Beständigkeit gegenüber der Base bevorzugt.
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen L-Hydroxy-phenylalanin-hydrazIde der Formel I haben wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie vereinen im gleichen Molekül Substrat und Enzymhemmer, nämlich L-Dopa und Hydroxybenzylhydrazin. Die im Organismus freigesetzte Hydrazinkomponente schützt als Decarboxylasehemmer das L-Dopa vor vorzeitigem Abbau. L-Dopa wird vornehmlich erst am Wirkungsort zu Dopamin decarboxyliert. Die neuen Verbindungen eignen sich deshalb z.B. hervorragend zur Behandlung des Parkinsonismus.
Die Verbindungen der Formel I werden zweckmässig per os, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 0,1 bis etwa 0,5 g verabreicht. Die angegebenen Wirkstoffmengen können mehrmals täglich, bei Erwachsenen bis zu einer Gesamtmenge von etwa 0,5 bis 2,0 g Wirkstoff pro Tag, appliziert werden. Die genannten Dosierungsangaben haben jedoch nur beispielhaften Charakter. Sie können je nach den speziell vorliegenden Verhältnissen nach oben oder unten abgeändert werden.
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Beispiel 1
l8 g L-N1-(3Λ-Dihydroxy-benzyliden)-Ng-(3,2I-dihydroxyphenylalanin)-hydrazid-hydrochlor id werden in 200 ml Methanol gelöst und mit Hilfe von- 5 $iger Palladium-Kohle unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird mit Isopropylalkohol verdünnt. Das pulvrig ausfallende nach dem VJaschen mit Aether/Petroläther weisse L-N,-(3j4-Dihydroxy-benzyl)-Np-(3*4-dihydroxy-phenylalanin)-
PO hydrazid-hydrochlorid schmilzt bei I3O-I35 C [Zers.]; [α]" -
+ 16° (c = 1; Methanol).
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte L-N-, - (3,Λ-Dihydroxy-benzyliden)-Np-(3i^-dihydroxy-phenylalanin)-hydrazid-hydrochlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 50 g L-3,4-Dihydroxy-phenylalanin-methylester-hydrochlorid und 30 ml 100 $igon Hydrazinhydrat wird in 600 ml abs. Aethanol eingetragen und 3 bis 4 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der sirupöse Rückstand wird in Wasser gelöst und filtriert. Das Piltrat wird an einem basischen Kunstharzionenaustauscher [Amberlit-IRA-4lOj adsorbiert, mit Wasser basenfrei gewaschen und darauf mit 2 η Essigsäure eluiert. Das Eluat wird mit l6 ml konz. Salzsäure versetzt und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden
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Kristallisation eingeengt. Das sich innerhalb 12 Stunden bei kristallin abscheidende L-^^-Dihydrory-vhenylolp.nin-hydrazidhydrochlorid schmilzt nach dem Waschen mit Aethanol bei 240-2450C, [α}ξ° = + 76° (c = 1; Wasser).
Aus den konzentrierten Mutterlaugen scheidet sich nach Zugabe von Aether/Aethanol eine geringe Menge L-j5,4-Dihydroxy-
phenylalanin-hydrazid-dihydrochlorid ab. Pp.: 1^0-133°C} [a] ' = + 53°(c = 1; Wasser).
25 g L-^^-Dihydroxy-phenylalanin-hydrazid-hydrochlorid und 13j8 g 3i^-Dihydroxy-benzaldehyd werden in 200 ml abs. Aethanol eingetragen und 2 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck auf ca. 100 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit 300 ml Essigsäureäthylester versetzt. Das sich innerhalb 12 Stunden bei 0° kristallin abscheidende L-N1-(3J4-Dihydroxy-benzyliden)-Np-(3,4-dihydroxy-phenylalanin)-hydrazid-hydrochlorid schmilzt bei l60-l65°C [Zers.Jj [aJj2Q= + 79° (c - 1; Wasser).
Beispiel 2
20 g L-N1-(2,3,4-Trihydroxy-benzyliden)-N2-(j5,4-dihydroxyphenylalanin) -hydrazid-hydrochlorid werden in 400 ml Methanol gelöst und mit Hilfe von 5 $iger Palladium-Kohle unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck
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eingedampft. Das Konzentrat wird mit Isopropylalkohol verdünnt. Das amorph ausfallende L-N1-(2,3,4-Trihydroxy-benzyl)-Np-(3,4-dihydroxy-phenylalanin)-hydrazid-hydrochlorid schmilzt bei l40°Ci [α] = + 27° (c =-- Ij Methanol).
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte L-N.,-(2,3,4-Trihydroxy-benzyliden)-Np-(3 j4-dihydroxy-phenylalariin)-hydrazidhydrochlorid kann z.B. unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen aus L-3*4-Dihydroxy-phenylalanin-hydrazid-hydrochlorid und 2,3,4-Trihydroxy-benzaldehyd [Pyrogallolaldehyd]
20 hergestellt werden, Smp. 220-225°C; [α]β = + 132° (c = Ii Wasser)
Beispiel 3
15 g L-N1-(2,3,4-Tribenzyloxy-benzyl)-N2-(N-benzyloxycarbonyl-3,4-dibenzyloxy-phenylalanim)-hydrazid werden in 300 ml Methanol und 2 ml konz. Salzsäure gelöst und mit Hilfe von 5 #iger Palladium-Kohle unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 6 Mol Wasserstoff abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das PiI-trat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird mit Isopropylalkohol verdünnt. Das amorph ausfallende L-N1-(2,3,4-Trihydroxy-benzyl)-N2-(3,4-dihydroxy-phenylalanin)-
hydrazid-hydrochlorid schmilzt bei l40°C; [o]D = 4- 27° (c = Ij Methanol).
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Das als Ausgangsverbindung eingesetzte L-N,-(2,3,4-Tribenzyloxy-benzyl)-Np-(N-benzyloxycarbonyl-3,4-dibenzyloxyphenylalanin)-hydrazid ist z.B. durch Kondensation von L-N-Benzyloxycarbonyl~3j4-dibenzyloxy-phenylalanin mit 2,3,4-Tribenzyloxy-benzyl-hydrazin-hydrochlorid zugänglich.
Das L-N-Benzyloxycarbonyl^^-dibenzyloxy-phenylalanin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
L-3j4--Dihydroxyphenylalanin wird in wässerigem Alkali unter Zusatz von Borax gelöst, in der Kälte mit einem Gemisch von Alkali und Benzyloxycarbonylchlorid bei pH 9-9*5 behandelt und in üblicher Weise aufgearbeitet.
Das erhaltene ölige L-N-Benzyloxycarbonyl-3,4-dihydroxyphenylalanin wird mit Benzylbromid und Aceton versetzt und in Gegenwart von Kaliumcarbonat 12 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Der primär ölig anfallende L-N-Benzyloxycarbonyl-3,4-dibenzyloxy-phenylalanin-benzylester kristallisiert aus Diisopropyläther und schmilzt bei 113 C.
Der Ester wird anschliessend durch Einwirken der genau berechneten Menge η-Natronlauge bei 30°C innerhalb 15 Stunden verseift. Das aus der erhaltenen Base durch Behandeln mit Salzsäure gebildete L-N-Benzyloxycarbonyl-3,4-dibenzyloxyphenylalanin schmilzt nach dem Umkristallisieren
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aus Toluol bei 125°C.
Das 2,3»4-Tribenzyloxy-benzyl-hydrazin-hydrochlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
2,~5,k-Tribenzyloxy-benzaldehyd und Formyl-hydrazin werden in abs. Aethanol 12 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt.
Das anfallende 2,3,4-Tribenzyloxy-benzaldenyd-N-fortnylhydrazon [Pp.: 158-l60°C] wird mit Natriumamalgam [^ %lg]±ii wässerigem Aethanol bei pH 7-8 zu N-,-2J3J if-Tribenzyloxybenzyl-lIpformyl-hydrazin [Pp:7^-77°C] reduziert und anschliessend durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure entformyliert. Das über die freie Base gereinigte, durch Behandeln mit ätherischer Salzsäure ausfallende 2,3j4-Tribenzyloxy--benzyl-hydrazin-hydroehlorid schmilzt bei 110-115°C.
26 g L-N-Benzyloxycarbonyl-3J)^-dibenzyloxy-phenylalanin und 23,2 g 2,3,4-Tribenzyloxy-benzyl-hydrazin-hydrochlorid werden in 200 rnl Methylenchlorid eingetragen und mit 7,1 ml Triäthylamin versetzt» Die entstehende klare Lösung wird nach Zugabe von 10,1 g NjN'-Dicyclohexyl-carbodiimid in wenig Methylenchlorid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der ausfallende Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert» Das Filtrat wird mit Wasser geschüttelt, getrocknet und unter vermindertem Druck einge-
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dampft. Das zurückbleibende'L-N,-(2i3,4-Tribenzyloxy-benzyl)-Ng-
(N-benzyloxycarbonyl-3,2t-dibenzyloxy-phenylalanin)-hydrazid
20
schmilzt bei lol-l65°C ; [a]D = + 5,6° (c - 1; Eisessig).
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ^/"Verfahren zur Herstellung von neuen L-Hydroxyphenylalanin-hydraziden der allgemeinen Formel
    OH
    HO —(' ^V-CH2-NH-Nh-CO-CH-CH2- K^=J - NH2 R
    in der R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
    sowie von Säureadditionssalzen dieser Hydrazide, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem-L-Hydroxyphenylalaninhydrazid der allgemeinen Formel
    XO (' xV-CH2-N-N-C0-CH-CH2 (' Λ--0Χ II
    H H NHZ
    R'
    in der X und/oder Z Wasserstoff oder hydrogenolysierbare oder solvolysierbare Schutzgruppen darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten X und Z eine Schutzgruppe bezeichnet, und R' Wasserstoff oder OX bedeutet,
    oder in einem Säureadditionssalz dieses Hydrazids die vorhandenen Schutzgruppen durch Hydrogenolyse und/oder Solvolyse abspaltet,
    oder dass man ein L-Hydroxyphenylalaninhydrazon der allgemeinen
    Formel 109851/1940
    X1O-// Λ—CH=N-N-CO-CH-CH0- Λ Λ— OX' III
    C.
    H NHZ1
    in der X1 und ζ' Wasserstoff oder hydrogenolysierbare Schutzgruppen darstellen und R" Wasserstoff oder OX1 bedeutet,
    oder ein Säureadditionssalz dieses Hydrazons katalytisch hydriert und dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz des L-N-,-(2,3,4-Tribenzyloxybenzyl)-No-(N-benzyloxycarbonyl-3,4-dibenzyloxy-phenylalanin)-hydrazide, insbesondere das Hydrochlorid, mit Hilfe von Palladium-Kohle katalytisch hydriert.
    J. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz des L-N,-(3,4-Dihydroxybenzyliden)-N2-(j5,4-dihydroxy-phenylalanin)-hydrazids, insbesondere das Hydrochlorid, mit Hilfe von Palladiumkohle katalytisch hydriert.
    10985171940
    21211*7
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz des L-N.j-(2,j5,4j]fcihydroxybenzyliden)-Np-(3,4-dihydroxy-phenylalanin)-hydrazide, insbesondere das Hydrochloride mit Hilfe von Palladiumkohle katalytisch hydriert.
    1 09851/19AO
    5. Verfahren zur Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein L-Hydroxyphenylalanin-hydrazid der allgemeinen Formel
    OH OH
    HO-/'' \\- CIL- -NH-WII-CO-CH-CH0 // x\— OH
    ΪΗ,
    L2
    in der R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
    oder ein Säureadditionssalz dieses Hydrazids in eine für die medizinische Verabreichung geeignete Form bringt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-N,-(3,4-Dihydroxy-benzyl)-N2-(3,4-dihydroxy-phenylalanin)-hydrazid oder ein Säureadditionssalz dieses Hydrazids, insbesondere das Hydrochlorid,als wirksamen Bestandteil verwendet.
    7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-N-,-(2,3,4-Trihydroxy-benzyl)-Np-(3*^-dihydroxy-phenylalanin)-hydrasid oder ein Säureadditionssalz dieses Hydrazids, insbesondere das Hydrochlorid,als wirksamen Bestandteil verwendet .
    109851/1940
    8. Pharmakodynamisch wirksames Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es ein L-Hydroxyphenylalanin-hydrazid der allgemeinen Formel
    — CH2-NH-Nh-CO-CH-CH2-
    —OH
    in der R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, oder ein Säureadditionssalz dieses Hydrazids enthält.
    9· Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch
    8, dadurch gekennzeichnet, dass es-L-N - (3>^-Dihydroxy-benzyl)-
    1 '
    Np-(3i^-dihydroxy-phenylalanin)-hydrazid oder ein Säureadditionssalz dieses Hydrazids enthält.
    10. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es L-N-,-(2,3,4-Trihydroxybenzyl)-Np-(3,4-dihydroxy-phenylalanin)-hydrazid oder ein Säureadditionsalz dieses Hydrazids enthält.
    109851/19A0
    ll. L-Hydroxyphenylalanin-hydrazide der allgemeinen Formel
    OH ■"" OH
    /' y—CH2-NH-NH-CO-CH-Ch2
    in der R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, sowie Säureadditionssalze dieser Hydrazide.
    12 . L-N1-(3,4-Dihydroxy-benzyl)-N2-(3,4-dihydroxyphenylalanin)-hydraz id.
    13 . L-N1-(2,3,4-Trihydroxy-benzyl)-N2-(2,4-dihydroxyphenylalanin) -hydrazid.
    109851/1940
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