DE2117564C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-isonicotinsäureestem - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-isonicotinsäureestem

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Description

Es ist bekannt, daß man die Ester der 2-Alkylisonikotinsäure aus einem Äthylacylpyruvat als Ausgangsmaterial herstellen kann. Dieses wird in 2-Alkyl-5-cyan-4-carbäthoxy-o-pyridon, 2-AlkyI-4-carboxy-6-pyridon und schließlich in 2-Alkyl-5-chIunsonikotinat umgewandelt. Dieses Verfahren ist verhältnismäßig kompliziert und erfordert viele Reaktionsstufen.
In der DE-AS 12 22 064 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylisonikotinsäureestern beschrieben, bei dem die entsprechenden Isonikotinsäureester mit Alkylradikalen freisetzenden Verbindungen umgesetzt werden. Ais solche sind u. a. Diacylperoxide genannt. Beim bekannten Verfahren werden jedoch regelmäßig große Mengen an 2.6-Dialkylderivaten gebildet, was unerwünscht ist.
Die vorliegende Erfindung soll die Nachteile des bekannten Verfahrens beseitigen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylisonicotinsäureestern mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyl- sowie der Estergruppe aus den entsprechenden Isonicotinsäureesterr, und organischen Peroxiverbindungen, ist dadurch gekennzeichnet, daß man den Isonicotinsäureester mit einer Mischung, die getrennt aus einem Dialkylketon mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 0.2 bis I Mol Wasserstoffperoxid pro Mol Dialkylketon hergestellt worden ist und pro Mol Isonicotinsäureester 1 bis 2 Mol Peroxid des Ketons enthält, in wäßriger Lösung in Gegenwart von I bis 2 Mol Schwefelsäure pro Mol Isonicotinsäureester
C OO R
sowie zum Peroxid äquimolaren Mengen Eisen(II)-suIfat unter atmosphärischem Druck bei einer Temperatur zwischen 0 und 50° C umsetzt.
Die erfindungsgemäße Reaktion verläuft sehr schnell; die Zugabe der Reaktionsteilnehmer erfolgt allmählich während 15 - 30 Minuten, damit ein zu hohes Ansteigen der Temperatur vermieden wird. Das Pyridinderivat liegt dabei in der Lösung als Salz der Schwefelsäuren vor. Nach beendeter Zugabe der Reaktionsteilnehmer
jo wird die Mischung in Eis gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, und das gewünschte Produkt wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert Durch fraktionierte Destillation werden dann das Lösungsmittel und die Produkte gewonnen; das nicht umgewandelte Produkt wird durch fraktionierte Destillation zurückgewonnen und dann zurückgeführt
Sind die beiden Alkylgruppen des Dialkylketons verschieden, so kann man Derivate der Pyridinver-
Ao bindung bilden, die in der 2-Stellung die eine oder die andere der beiden verschiedenen Alkylgruppen des Ketons enthalten. So wird z. B. durch Verwendung von Methyläthylketon neben dera 2-Äthylderivat der Pyridinverbindung auch eine Spar Methylderivat gebildet;
4-, durch Verwendung von Diäthylketon an Stelle von Methyläthylketon wird dieselbe Verbindung jedoch ohne Spuren von Methylderivaten erhalten.
Die Reaktion kann z. B. wie folgt dargestellt werden:
COOR'
' N
+ CH,-- CO— R + H2O,
+ CH1COOH + HjO
(R' = Alkylrest mit I -4 Kohlenstoffatomen. R = Alkylrest mit I -4 Kohlenstoffatomen)
An Stelle der Dialkylketon/Wasserstoffperoxid-Mischung kann im erfindungsgemäßen Verfahren auch das bo peroxydierte Produkt verwendet werden, das getrennt aus dem Keton und dem Wasserstoffperoxid hergestellt worden ist.
Beim erfindüngsgemäßen Verfahren werden auch die 2,6-Dialkyiderivate gebildet, was vom molaren Verhält^ nis zwischen Peroxid und Pyridinderivat sowie vom Urnwandiüngsausfnäß def Alkylierung abhängt. TaI-sächlich erhöht sich die Menge an Dialkylderival mit der Erhöhung der Umwandlung und des molaren Verhältnisses. Die Selektivität des neuen Verfahrens bezüglich der 2· Alkylverbindungen ist jedoch wesentlich höher als beim Verfahren der DE-AS12 22 064-
Die erfindungsgeriiäB' hergestellten Pyridinderivate eignen sich z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmäkologisch wertvollen und interessanten Verbindungen,
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung,
Beispiel 1
Das Hydroperoxid des Ketons wurde getrennt wie folgt hergestellt:
20 cm3 Wasserstoffperoxid (34 gew.-°/oig) und 10 cm3 Methanol wurden zu 32 cm3 Methyläthylketon zugegeben; dann wurden unter Kühlen in einem Bad von 0°C und mit Rühren 5 cm3 konz. 98%ige Schwefelsäure zugefügt Anschließend wurde die Mischung 30 Minuten stehen gelassen, die sich abtrennende Schicht wurde dekantiert und (zur Eliminierung von nicht umgesetztem H2O2) einige Male mit Wasser gewaschen; dann wurde jodometrisch der Peroxidgehalt bestimmt Die organische Schicht enthielt noch nicht umgesetztes Methyläthylketon, das zum Ende der Reaktion durch Destillation zurückgewonnen wurde.
Das so erhaltene Peroxidprodukt wurde unter Rühren in eine Lösung aus 30 g des Äthylester der Isonikotinsäure, 20 cm3 konz. Schwefelsäure und 80 cm3 Wasser eingetropft Gleichzeitig wurde eine wäßrige, mit Eisen(II)-siniat gesättigte Lösung in äquimolarer Menge zum Ferüxidderivai eingetropft. Während der Reaktion stieg die Temperatur von O0C auf 300C.
Nach beendeter Zugabe (in etwa 15 — 30 Minuten) wurde die Mischung in Eis gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äther extrahiert. So erhielt man 30-32 g Produkt, das riurch Gas-Chromatographie analysiert wurde.
Das Verhältnis zwischen dem Peroxidprodukt und dem Ester der Isonikotinsäure bestimmt das Maß an Umwandlung und die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes, wie aus ier folgenden Tabelle hervorgeht:
Molare Verhältnisse Umwand Produkte; 1 4> 2,6-Diälhyl
lung
Peroxid Isonikolin- % 2-Äthyl 12
säurcester 19
1 1 38 88 25
2 1 53 81
3 1 80 75
erfindungsgemäß ein Verhältnis von Peroxid zu Isonikotinsäurederivat zwischen 1 :1 und 2 :1 verwendet, wobei man die Umwandlungen zwischen 20-500/q hält; bei diesen Umwandlungen bildet sich das 2,6-Dialkylderivat in Mengen unter 20%.
Die Komponenten der Reaktionsmischung wurden durch fraktionierte Destillation getrennt; man sammelte das Ausgangsprodukt bis zu 115°C/15 mm Hg und das 2-Äthylderivat bis zu 130°C/15 mm Hg und beließ das 2,6-DiäthyIderivat als Destillationsrückstand. Uurch Verwendung von Diäthylketon anstelle von Methyläthylketon erzielte man ähnliche Ergebnisse, die Ausbeuten bezüglich des Peroxid waren jedoch nur etwa die Hälfte.
Beispiel 2
Wie aus den obigen Daten ersichtlich, wird zur Erzielung wesentlicher Mengen des 2-AlkyIderivates Gemäß Beispiel 1 wurde an Stelle von Methyläthylkelon Methyl-n-propylketon verwendet So erhielt man ähnliche Ergebnisse wie in Beispiel 1 mit dem eiazigen Unterschied, daß das Reaktionsprodukt aus den 2-Propyl- und 2,6-DipropyIderivaten des Esters der Isonikotinsäurc an Stelle der entsprechenden Äthylderivate bestand. Der Ester der 2-PropyIisonikotinsäure wurde durch die Umwandlung in das Amid (F. 135°C) gekennzeichnet
Beispiel 3
20 cm3 H2O2 (34%%') wurden zusammen mit 14,1 g Methyläthylketon und 20 cm3 Methanol gemischt, dann wurden unter Kühlen auf O0C und Rühren 5 cm3 konz. Schwefelsäure zugefügt. Die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten stehen gelassen, dann wurde sie unter Rühren in eine Lösung aus 15 g des Äthylesters der Isonikotinsäure und 5 cm3 konz. Schwefelsäure in 50 cm3 Wasser gegossen.
Gleichzeitig wurde eine Lösung aus 30 g FeSO4 ■ 7 H2O in 50 cm3 Wasser eingetropft. Während der Reaktion steigt die Temperatur von 00C auf 30°C.
Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung in Eis gegossen, mit Natriumbicarbopat neu/ralisiert und mit Äthyläther extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Gas-Chromatographie analysiert.
Die Umwandlung betrug 45%, während das erhaltene
Produkt zu 90% aus dem 2-Äthyl und zu 10% aus dem 2,6-Diäthylderivat des Äthylesters der Isonikotinsäure bestand.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-isonicotinsäureestern mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyl- sowie der Estergruppe aus den entsprechenden Isonicotinsäureesiern und organischen Peroxidverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Isonicotinsäureester mit einer Mischung, die getrennt aus einem Dialkylketon mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 0,2 bis 1 Mol Wasserstoffperoxid pro Mol Dialkylketon hergestellt worden ist und pro MoI Isonicotinsäureester 1 bis 2 Mol Peroxid des Ketons enthält, in wäßriger
IO Lösung in Gegenwart von 1 bis 2 Mol Schwefelsäure pro MoI Isonicotinsäureester sowie zum Peroxid äquimolaren Mengen Eisen(II)-sulfat unter atmosphärischem Druck bei einer Temperatur zwischen 0 und 50° C umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle der Mischung aus Keton und Wasserstoffperoxid das peroxidierte Produkt, das getrennt aus Keton und Wasserstoffperoxid hergestellt worden ist, verwendet
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