DE2107776A1

DE2107776A1 - Neue l,2-Methylen-9beta, lOalpha-Steroidverbindungen, pharmazeutische Präparate, die die neuen Stoffe als aktiven Bestandteil enthalten, und Verfahren zur Herstellung der erwähnten Verbindungen und Präparate

Info

Publication number: DE2107776A1
Application number: DE19712107776
Authority: DE
Inventors: Härmen van; Westerhof Pieter; Morsink Lucas; Weesp Kamp (Niederlande)
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1970-03-04
Filing date: 1971-02-18
Publication date: 1971-09-30
Also published as: US3836526A; GB1303008A; FR2085669B1; SE373749B; FR2085669A1; JPS5010858B1; NL7003063A

Description

PHN.4566.

Dipt-lag. H¹ORST AUER ' ^Va/EVH<

r-=,nton_Wc!r 2107776

Än.T=s>iier=i]X P- '-:>J'GLOQUMPENFABRIEKEIt
^k i- 4566

Neue 1 ^-Methylen-'^IOtf-Steroidverbindungen, pharmazeutische PrBparate, die die neuen Stoffe als aktiven Bestandteil enthalten, und Verfahren zur Herstellung der erwähnten Verbindungen und Pröparate.

Es ist aus der USA Patentschrift Nr. 3.198.792 der Anmelderin bekannt, dass die Steroide der Retro-Reihe, die ia Gegensatz zu den Steroiden der normalen Reihe eine 9 ^i 10ouKonfiguration aufweisen, interessante endokrinologische Eigenschaft«« aufweisen. Als Beispiele von Retro-Steroiden in den Spalten 11-25 dei erwähnten Patentschrift sind ungefähr 800 Stoffe oder Gruppen von Stoffen angegeben«

Es wurde nun gefunden, dass neue 96,10.t-Steroide entsprechend der allgemeinen Formel

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PHN.4566.

in der R₁ ein doppelgebundenes Sauerstoffatom oder eine verätherte oder veresterte Rydroxygruppe darstellt und R„ eine verBtherte Hydroxygruppe mit 1-5 Kohlenetoffatonen ist, eine starke andauernde progestative Wirksamkeit aufweisen* Dies gilt insbesondere für die Verbindungen der obenstehenden Formel, in der R₁ ein Sauerstoffatom und R₂ eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist.

Stark wirksame Verbindungen sind z.B. ι 1,2-Methylen-1?X-methoxy-9Ä,10-*~pregna-4_f6-dien-3_t20-dion, 1 _f 2-Hethylen-17°<-Stho3ty-9o, 10o4-pregna-4 _t6-dien-3,20-dion_f sowie 1,2-Methylen-17⁰¹^tO trabydropyranyloxy-9 3,1O¹X-pregna-4,6-dien-3,2O-d ion

In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass Versuche ergeben haben, dass die Verbindungen 1,2-Methylen-17<*-

tetrahyäiopyranyloxy-94t10^-Pi!egne-4f6-dien-3»20-dion, bei paienteralar Verabreichung, eine andauernde progeetative Wirkeaakeit atafweisen, die um einen Faktor 10 bis 20 hoher als die des'kiuflieh erhaltlichen Produkt· "Buphaston long acting** ist.

Wenn der Substituent B^ «ine verestert« Hydroxygruppe darstellt, umfasst diese Gruppe 1-20 Kohlenstoffatom und itt roriugsweise von einer gesättigten oder ungeslttigten alipiiatiachen Mono* oder TrioarboneMure, von einer alioyolisohen Cnrbonslnre,

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BAD ORIGINAL

-ff -■ PHN.4566.

von einer gemischten aliphatisch-alicyclischen Carbonsäure, von einer äliphatiech-aroraatiac'en CarbonsKure oder von einer aromatischen Carbonsäure abgeleitet. Beispiele vereiterter Hydroxygruppen sind Hydroxygruppen, die mit Ameisensäure, Essigsäure« Propionsäure, Buttersäure, Decancarboneäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylpropioneäur·, Phenylessigaäure, PhenyloxyphenylpropionsSure, Enantoy!essigsäure, Oelsäure, PalnithinsBure, Stearinsäure, EnanthoinsBure, Capronsäure, Pivalinsäure, Btmsteineäure, Malon-βSure, Benzoesäure, Zitronensäure» p-Hexyloxyphenylpropionnäure, Hexahydrobenxoesäure, f-Cyclopentylpropionsäure und ,rf-Cyclohexylpropionsäure verestert sind·

Wenn R₁ «in« verltherte Hydroxygruppe darstellt, ist dies· Gruppe Vorzugsweis· von einem alophatiachen, gemischten •liphatiach-aromatisohsn oder gemischten aliphatisch-alioyclisohen Alkohol «bgsleitet· Beispiel· vezKtherter Hydroxygruppen sindt Methoxy, Aethoxy, t-Butoxy, Cyclohsxyloxy, Bsnsyloxy, Tetrahydrofuranyloxy und Tetrahydropyranyloxy.

Ferner sei'darauf hingewiesen, dass die 1,2-Methylengruppe, di« in den erfindunfiagenässen Verbindungen vorhanden ist, die,^-Stellung einnimmt.

Dl« Verbindungen nach der Erfindung sind neue stoff·, die durch Verfahren hergestellt werden können« die an sich tut Herstellung Ähnlicher Verbindungen bekannt oder diesen Verfahren analog sind* 8o kSnnen die Verbindungen nach der Erfindung dadtixob hergestellt werden» dass ι a) eine Verbindung nach der Porstel

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-χ-

PHN.4566.

in der R« die vorerwähnte Bedeutung hat, mit Dimethyleulfoxoniuramethylid in einem aprotisohen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird, wobei die entsprechende 1^-Methylenverbindung erhalten wird, b) eine Verbindung nach der Formel

OH

in dtr R₁ die oben bereits erwähnte Bedeutung hat, mit einem Veritherungaräittel behandelt wird, wobei eine Verbindung naoh der Formel

in der R* und R- die vorerwähnte Bedeutung haben, erhalten wird.

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-f-

oder c) eine Verbindung nach dar Formel

PHN.4566.

in der R₂ die obenerwähnte Bedeutung hat, mit einem Alkylierange- oder Acylierungsmittel behandelt wird, wobei eine Verbindung nach der Formel

CH

in der Rg die obenstebende Bedeutung hat, und GH eine verethert« oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, erhalten wird.

Sie obenetehenden Verfahren a - c sind nachstehend is Detail beschrieben. Wenn auf Literatur verwiesen wJ*d_t bedeutet dies, dass der betreffende Vorgang dem in der Literatur angegebenen Verfahren analog ist,
ad a

Geeignete aprotiache Löaungeinittel sind ζ·Β· Aether, vie Dioxan oder Tetrahydrofuran, und Dimethylsulfoxyd. Die Re*ktionatemperatur kann von O bis 80*C variieren und liegt

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- Jff'- FHN.4566.

weise zwischen 1"> und JÖ'C. Bas Reagens wird dadurch hergestellt, dass Trimethylaulfoxoniurojaäid mit einer Base, wie einen Alkalibydrid, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Bimetnyleulfoxyd, behandelt wird.
ad b

Die VerStherung erfolgt durch Reaktion des Ausgangsntateriala mit einem Alkylierungsmittel« Ein geeignetes Alfcylierungsmlttel iat ein Alkylfcalogenid, wie Methyljodid_r Methylhromld, Aethyljodid oder PropyljodicJ. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart von frisch niedergeschlagenem Silberoxyd in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid oder Biaethylaulfoxyd, Hie Veretherung kann auch dadurch erfolgen« daaa das Auagangaraaterial mit Dibydropyran oder Dihydrofuran in eines achwach sauren, einem alkalischen ader neutralen Kediun behandelt wird.

Die Ausgangsstoffe des Verfahrene b) können z.B. dadurch erhalten werden, daas eine Verbindung nach der Foraelt

--OH

Kit Diaethyl*ulfoxoniuneethylid in einem aprotiechen Lösungernitte1 Reaktion gebrecht wird (siehe auch Verfahren e)).

Die erhaltene Verbindung entsprochend der Pornelt

10-9840/170 6 ^SAD

- / - PHN.4566.

kann dann einer selektiven Reduktion des 3-K.eto-Sauerstoffatome

zu einer 5-Hydroxy-Gruppe unterworfen werden, und danach verethert ^ oder verestert werden·

Geeignete Reduktionsmittel sind NaBH. in Methanol oder Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur und LiAlH j t.OBu L.

Sie Veretherung der erhaltenen 5-Hydroxygruppe kann mit einem Alkohol in Gegenwart einer katalytischen Menge SBure, wie HCl, durchgeführt werden. Die Veresterung erfolgt durch Behandlung mit einem Carbonsäurechlorid oder Anhydrid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Collidin.

Die obenerwähnte Reaktion mit Diaethylaulfoxoniummethilid M hat einen befriedigenderen Verlauf (Ausbeutezunahme), wenn die im Auagangsaaterial vorhandene 17-OH-Gruppe in eine Aethergruppe umgewandelt wird. Die Umwandlung erfolgt durch Reaktion «it Dihydropyran oder Dihydrofuran in einem schwach sauren, schwach alkalischen oder neutralen Milieu« wobei die 17-0H-Gruppe durch eine 17-Tetrahydropyranyloxy- oder eine 17-Tetrahydrofuranyloxygzuppe ersetzt wird· Eine schnelle Umwandlung mit einem hohen Wirkungsgxad wird z.B. erhalten_f wenn die Reaktion mit Dihydropyran oder / Dihydrofuran in Gegenwart von p-Toeylalkohol als Katalysator '. ·

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- Π - PHN.4566.

durchgeführt wird. Benzol wird dann vorzugsweise als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionszeit beträgt unter diesen Bedingungen etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Nach der Hauptreaktion mit dem Dimethylsulfoxoniummathylidreagens kann die 17-Aethergruppe wieder in die 17-OH-Gruppe mittels einer milden Hydrolyse umgewandelt werden. ad c

Wie oben unter ad b bereits angegeben ist, wird die Alkylierungsreaktion mit einem Alkohol in Gegenwart einer katalytischen Säuremenge durchgeführt. Die Acylierungsreaktion wird mit einem CarbonsSurechlorid oder -anhydrid in Gegenwart einer Base durchgeführt.

Bas Ausgangsmaterial des Verfahrens c kann dadurch erhalten werden, dass die entsprechende 3-Keto-Verbindung mit NaBH. in Methanol oder in Tetrahydrofuran oder mit LiAl H ■ t.OBu I _ reduziert wird.

Auf Grund ihrer endokrinologischer, Wirksamkeit sind die Stoffe nach der Erfindung für die nachstehenden Anwendungen geeignet: Ale Kontrazeptivum, zur Bekämpfung eines habituellen oder drohenden Aborts, zur Bekämpfung von Sterilität, dysmenorrhb'e, Menorrhaghien, Obiigo- und Polymenorrhöe, primärer und sekundärer Amenorrhöe, Hyper- und Hypomenorrhöe, endometrischer Karzinome, Endometriose und Prostathypertrophie.

Für praktische Zwecke werden die Verbindungen nach der Erfindung zu für orale und parenterale Verabreichung geeigneten Präparaten oder pharmazeutischen FormstUcken verarbeitet.

Beispiele von Präparaten oder Formstücken nach der Krfindung sindi Injektionsflü.' sigkeit, Pulver, Kapsel, Implantations-

109840/1706 { Bad ordinal

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kapsel, Tablette, Dragee, Pille und Pessar. In allen diesen PrSparatformen ist die aktive Verbindung nach der Erfindung mit einem festen oder flüssigen inerten Trägermaterial gemischt, wobei exwUnschtenfalls Hilfsstoffe, wie oberflächenaktive Stoffe, Gleitmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel und Lösungsmittel zugesetzt werden.

In den Präparaten naoh der Erfindung kann neben dem Wirkstoff nach der Erfindung eine andere an sich bekannte endokrinologisch aktive Verbindung aufgenommen sein. So kann das Präparat nach der Erfindung ausserdem einen Betrogenen Stoff, wie Aethinylötradiol oder Mestranol, enthalten. Derartige Kombinationepräparate nach der Erfindung werden hauptsächlich für antifertile Zwecke und zur Behandlung von Endometrlose und Dysmenorrhöe verwendet.

Die Wirkstoffmenge in den Präparaten nach der Erfindung kann - je nach der Anwendungsform des Präparates und dem Anwendungsbereich - innerhalb weiter Grenzen variieren. Im allgemeinen soll zum Erreichen eines befriedigenden Effekts eine Menge von wenigstens einigen Milligrammen des Wirkstoffes in einer Dosierungseinheit des erfindungsgemässen Präparates vorhanden sein.

Die Präparate nach der Erfindung können dadurch hergestellt werden, dass der Wirkstoff mit einem festen Trägermaterial gemischt oder in einem flüssigen Trägermaterial gelöst oder dispergiert wird, wobei erwUnschtenfalls Hilfsstoffe, wie Gleitmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel, oberflächenaktive Stoffe und Lösungsmittel, zugesetzt werden.

Die erfindungsgemÜL'sen Kombinationspräparate werden dadurch erhalten, dass ausaerdem ein an sich bekannter endokrino-

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logisch wirksamer Stoff» wie ein östrog^ner Stoff, den zu mieohende_n zu lösenden oder zu dispergierenden Bestandteilen zugesetzt wird.

Geeignete feste Trägermaterialieη fUr orale Präparate , wie Tabletten und Dragees, Mind z.B. Disaccharide und Polysaccharide wie Saccharose, Lactose, Glucose, und Dextrose, Cellulose und Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Aethylcellulose, HydroxySthylcellulose und Hydroxypropylcellulose, AlginsKuren, Salze von Alginsäuren und Hemicellulose, wie Galactomannan. Geeignete flüssige Trägermatorialien für Injektionspräparate sind z.Bet Arachisöl, Sesamöl, Sojaöl, Olivenöl und Gemische dieser oder ähnlicher Pflanzenöle, ferner Isopropylmyristat und Aethyloleat. Als Bindemittel lassen sich z.B. anwenden: Gelatin, Pectin, Amylose, Agar-Agar, Tragacanth, PolySthylenglycole, arabischer Gummi und Polyvinylpyrrolidon. Geeignete Desintegrationsmittel sind z.B.* Aminopectine, StSrkearten, wie Maisstärke, Kartoffelstärke und Reisstärke, Pormalincasein, Bentonit, Silioiumdioxyd und Ionenaustauscher. Als Gleit- und Schmiermittel lassen sich z.B. verwenden« Polyäthylenglycole, Stearinsäure, Salze von Stearinsäure, wie Magnesiumstearat und Aluminiumstearat.

Geeignete oberflächenaktive Stoffe sind z.B.t Netzmittel, wie Natriumdioctylsulfoauocinat, Natriumlaurylsulfat, Polyoxyäthylensorbitanmonolaureat, Polyoxyäthylenalkyläther und sulfatierter Cetyloleylalkohol. Geeignete Lösungsmittel, z.B. bei der Herstellung von Injektionapräparaten, sind Methylenohlorid und Benzylalkohol.

Tabletten oder Dragees nach der Erfindung können z.B. dadurch erhalten werden, dass der Wirkstoff in der gewünschten Menge mit einem festen Trägermaterial, wie z.B. einem der obener-

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wähnten TrSgermaterialien, und mit Hilfsatoffen, wie z.B. einer Stärkeart, Magnesiumstearat und Talk, gemischt wird. Da« io erhaltene Gemisch wird homogenisiert und zu Tabletten oder Dragee· verarbeitet. Die Tabletten oder Dragees können erwUnechtenfalla mit einer Zuckerschicht versehen werden, die z.B. aus den folgenden Bestandteilen zusammengesetzt ist: Talk, Gelatin, arabischen Gummi, Kartoffelstärke, Saccharose und einem Farbstoff. Statt einer Zuckerachale kann auch ein anderer Filmbildner, wie z.B. Aethylcellulose und Polyacrylate, Anwendung finden. Injektionsfltissigkeiten können z.B. dadurch erhalten werden, dass der Wirkstoff in Methylenchlorid gelöst wird, weiche Lösung in Arachisöl aufgenommen wird, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird. Ampullen und Fläschchen werden mit der auf diese Weise hergestellten Lösung ausgefüllt, abgedichtet und schliesslioh durch Erhitzung während einiger Zeit bei 12O⁰C sterilisiert.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger AusfOhrungsbeispiele näher erlSutert.

AÜSFÜEHRUMGSBEISPIEL 1.

Herstellung von 17e<-Methoxy-1 «2-methylen«»9.'6»10»>-pregna-4.6-dien-3.20-dion.

1 »78 g 17o<-Hydroxy-1,2-methyl6n-9/S»10i*,-pregnft-4,6-dien-5,20-dion werden unter Rühren in 35 nl trooknem Dimethylformamid gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 17,5 ml Methyljodid und 3,56 g frisch hergestellten Silberoxyds zugesetzt. Das Ganze wird 70 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Ansohliesiend wird der Feststoff abfiltriert, vonaoh das Filtrat in Wasser ausgegossen und mit 4 χ 150 al Methylenchlorid extrahiert wird. Di« organische

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Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockne gedampft. Der so erhaltene Rückstand wird über 50 β SiIikagel chromatographiert und mit Gemischen aus Methylenchlorid und Aceton eluiert. Der daraus erhaltene RUckestand wird aus Methylen chlorid/Aether kristallisiert und liefert nach Absaugen 17°(-Methoxy-1,2-methylen-9/> »10o(-.pregna-4,6-dien-3f20-dion mit einem Schmelzpunkt von 228 - 229,5°C.

AUSFÜTEHRUNGSBEISPIEL 2.

Herstellung von 17'*-Aethoxy-1,2-methylen-9^t10^f^-pregna~ 4.6-d ie η- 3.20-d ion.

Auf ähnliche Weise wie im Ausführungsbeispiel 1 wird ^ot5 β 17<X-Hydroxy-1 ,2-methylen-9^3,1OXä-pregna-4,6-dien-3,20-dion in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 6,5 ml Aethyljodid und 1 g Silberoxyd zur Reaktion gebracht. Das erhaltene 17°t-Aethoxy-1,2-methylen-9,4,1OA.-pregna-4,6-dien-3» 20-d ion hat einen Schmelz-

punkt von 214 - 216«C.

AÜSPDEHRÜHGSBEISFIEL 3.

Herstellung von 1.2-Methylen-i? «.-hyiroxy-9.^«1O 4t6-dien-3»20-dion 17-te trahydropyranylMi.ber ,

Einer gerührten Lösung von 10 g 1 ,i-9/o,1Oy-presna-4»6-:iien-3,?0-dion in ^O ml Met"vlenchlorid werden 200 mg ParatoluolsuJfonsSure in 50 n?l ebsoiutem Benzol zugesetzt, wobei Stickstoff Über diese Lösung geführt wird, Dieser Lösung werders 5 -·2- Dihyä^opr-rar ir drei Pcfti "t»--.^:*? von je 1,6 -nl jeweils nach 10 Minuten zugesetzt. Nach 3-stUn^r'J^'»n FtlVren bei Zimmer temperatur werden nochmals 2 ml Dihydropyrat; zu^f*«*setzt. Nach einer

-""'■'■-'- '10984 0/1706

"bad original

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Gesamtieaktionszeit von 5^ stunden wird das Reaktionsgeraiach in Wasser ausgegossen. Die Schichten werden voneinander getrennt, die Viasserschicht wird noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht wird nacheinander mit Wasser, einer 5^-igeη Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Schmelzpunkt des erhaltenen 1,2-Methylen-17"<-hydroxy-

9X,10o((-pregna-4,6-dien-3,20-dion 17-tetrahydiopyranyläthera ist / 210*C.

BAD ORIGINAL 109840/1706

Claims

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PATENTANSPRUECHE t

Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R₁ ein doppelbegundenee Sauerstoffatom oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe daxstellt und R₂ eine verätherte Hydroxygruppe alt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist· 2· Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₁

CH

C-O

in dex Ri eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist· 3« 1,2-Methylen-17'X-methoiy-94,10.^-pregna-4»6-dien-3» 20-dion« 4. 1,2-Methylen-17«X-athoxy-9 6,10X-pΓegna-4,6-dien-3»20 5· 1 _t2-Methylen-17«(-tetxahydxopyranyloxy-96f 10^-pregna-4,6-dien-3f20-dion.

6. Yexfahreη xur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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4b'

PHH.4566.

^CH5

C-O

in der R. ein doppelgebundenes Sauerstoffatom oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygrupja darstellt und R„ eine verBtherte Hydroxygruppe mit 1 bia 5 Kohlenetoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet» dass die Verbindungen durch Verfahren hergestellt werden, die an sich zur Herstellung ähnlicher Stoffe bekannt oder diesen Verfahren analog sind« 7« Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet« dass die Verbindungen dadurch hergestellt werden, dasst

eine Verbindung der Formel

CH.

H„ ctae vorerwähnte Bedeutung hat, mit Dimethylsulfoxoniumyli'J ir ^inem arrotischp.n LöeunfTamlttel zur Reaktion gebracht , wobei ixe β η ist. rechende 1 _§?-Me1hylenv9.?Dindung erhalten wird; ein·; Verbindung der Fovvitl

BAD ORIGINAL

η 9 S U> / 1 7 0 6

PHN.4566.

- -OH

in der R. die bereits erwähnte Bedeutung hat, mit einem Ver-Htherungemittel behandelt wird, wobei eine Verbindung der Formel

CH

in der R₁ und R~ die bereits erwähnte Bedeutung haben» erhalten wird, oder

o) eine Verbindung der Formel

;^KH^i

CH_x
1 ->
C-O

in der R₃ die vorerwähnte Bedeutung hat, ait einem Alkylierunge- oder Acylierungaaittel behandelt wird, wobei eine Verbindung der Formel

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H C

PHN.4566.

in der R- die obenstehende Bedeutung hat, und

OR eine verJitherte oder veresterte Hydroxygruppe darstellt,

erhalten wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder J, dadurch gekennzeichnet,

dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R' eine Alkoicygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist« hergestellt wird«

9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dasa 1,2-Methylen-17iC-methoxy-9^»10<-pregna-4_t6-dien-3»20-dion hexgestellt wird·

10. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, d aas 1,2-Me thylen-17'X~äthoxy-9/S, 1O'Vpregna-4,6-d ien-3»20-d ion hergestellt wird,

11. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch ge kennzeichne·*, dass 1 ^-Methylen-n^o

3,20-dion hergestellt wird·

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/IB

PHN.4566.

12. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ ein doppelgebundenes Sauerstoffatom oder eine verethert« oder veresterte Hydroxygruppe darstellt und R₂ eine verethert« Hydroxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, als aktives Bestandteil θnthBit in Kombination mit festem oder flüssigem inertem Tragersubstanz.

13· Präparat oder Formstück nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es ausserdera eine an sich bekannte östrogene Verbindung enthalt.

14. PrSparat nach Anspruch 12 oder 13t dadurch gekennzeichnet, dass das PrSparat eine Verbindung der allgemeinen Formel

«fr

Q-O

in der Ri eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, als aktiven Bestandteil enthält.

15· Präparat naoh Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es 1,2-M«thylen_i7c*-methyoxy-9_/<S,10*~pregna-4,6-dien-3t20-dion ^ala aktiven Bestandteil enthält.

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16. Präparat nach Anst-ruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass

es 1 _r2-Methylen-17-X-S^hOXy-) ,10\.-pregna-4,6-dien-3,20-dion als aktiven Beatandteil enthalt.

17· Präparat nach Anspruch 1; , dadurch gekennzeichnet,

desfl es 1,2-Methylen-17J^t-tetrahydropyranyloxy-9y4_>10j(-precna-4»6-dien-3,20-dion als aktiven Bestandteil enthält. 18. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, dadurch gekennzeichnet, dass «ine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit einem festen Tragermaterial gemischt "*ä

oder in einem flüssigen Trägermaterial gelöst oder dispexgiert wird, wobei erforderlichenfalls an sich bekannte östrogene Verbindungen und/oder Hilfsstoffe zugesetzt werden .

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