DE1945620A1 - OEstrogene Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

OEstrogene Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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American Cyanamid Co
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Description

22 937
■American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.
Östrogene Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Steroid-glycopyranosiduroniden und -glycopyranosiden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahreng wird ein Glycosidyl- oder Glycuronylhalogenid mit einem aromatischen Hydroxysteroid in Gegenwart eines Katalysators und eines Lösungsmittels umgesetzt.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbaren Halogenide können in der 0-1-OC- oder -/?-Porm vorliegen, beispielsweise wie im folgenden dargestellt:
OR1 OH1
O(-Konfiguration ß-Konfiguration
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In diesen Formeln bedeutet R eine niedere Alkanoyloxyir.ethylgruppe, eine Benzyloxymethylgruppe, eine 3en2oyloxyir.e thylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, R1 eine niedere Alkanoylgruppe oder eine 3enzyl- oder Benzoylgruppe und X Chlor, Brom oder Jod. Darüber hinaus können die Zucker selbst der L- oder D-Reihe angehören, was -.ciurcri dj'e Konfiguration der Hydroxylgruppe am vorletzten Kohlenstoffatom festgelegt wird.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbaren Hydroxysteroide sind solche mit einem aromatischen. Ring A und einer Hydroxylgruppe in 3-Stellung. Sie können eine oder zwei Doppelbindungen im Ring B des Steroidgerüsts enthalten. Zu diesen Steroiden gehören beispielsweise Östron, 17/2-Gstradiol-17-formiat, Östriol-16,17-diformiat, Equilin und Squilenin.
Der Katalysator, der sich für die Durchführung der Reaktion eignet, kann eine beliebige Cadmiumverbindung sein, die den bei dem Verfahren gebildeten Halogenwasserstoff unter Bildung des entsprechenden Cadmiumhalogenids zu neutralisieren vermag. Zu diesen Cadmiumverbindungen gehören Cadmiumcarbonat, Cadmiumhydroxid, Cadmiumacetat und Cadmiumcyani'd. Der bevorzugte Katalysator ist Cadmiumcarbonat.
Die Umsetzung wird in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel durchgeführt, z.B. in Toluol, Benzol oder Xylol. Sie wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 60 bis 150° C durchgeführt und ist gewöhnlich nach etwa 20 Minuten bis 3 Stunden vollständig. Das erhaltene Zuckersteroid ist eine"Mischung des Of- und /S-Anomeren, worin gewöhnlich das /?-Anomere ι überwiegt.
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Die allgemeine Umsetzung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann folgendermaßen veranschaulicht werden:
Gr /^Halogenid
Katalysator γ Lösungsmittel'
+ Halogenwasserstoff
In diesen Formeln bedeutet G eine Glyccsidyl- oder Glycuronaidylgruppe, Rp Wasserstoff oder eine Methoxygruppe, -C^7-C1 ^ die Gruppe -CO-CHp-f -CHCOHG-CII-- cd?:" -CHOCHO-CHOCHO-. Die gepunktete Linie ist eine Einfach- ode: Doppelbindung, wobei die etwa vorhandenen Doppelbindungen entweder in 7,8- oder in 6,7- und 3,9-Stellung stehen.
Die nach dem, erfindurigsgeir.älSen Verfahren erhältlicher. Glycosidyl- oder Glycuronosidylsteroiie liegen in der Pyrancseform, und öwar entweder in der 0-1- c\. - oder -/j-?orn; vor, was folgendermaßen dargestellt werden kann:
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• COUCH*
AcO
H OAc
COCGi3
oC-Konfiguration ß-Konfiguration
In diesen Formeln steht St für den oben definierten Sterpidanteil und Ac bedeutet eine Acylgruppe·,-'· beispielsweise ,eine," —'.. Acetylgruppe.
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden etwa 2 Mol des halogenhaltigen Zuckers und 1 Mol des Hydroxysteroids in Gegenwart eines molaren Überschusses des Cadmiumkatalysators umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, durchgeführt. In dem Maße, wie der halogenhaltige Zucker in Lösung in Toluol in die Reaktion eingeführt wird, wird ein gleiches Volumen Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Nach vollständiger Zugabe des halogenhaltigen Zuckers wird während weiterer 30 Minuten langsam Lösungsmittel zugegeben und ein gleiches Volumen Lösungsmittel abdestilliert. Das Gemisch wird filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in Dimethylformamid gelöst und in Wasser gegossen. Das Rohprodukt wird abfiltriert, wobei das hauptsächliche Nebenprodukt (Zuckerderivat) in dem wäßrigen Dimethylformamidfiltrat verbleibt. Durch die vorstehend beschriebene Arbeitsweise wird eine Ausbeute von 70 bis 75 i° des Steroidzuckerkon^ugata erhalten. Dies entspricht einer Ausbeuteverbesserung um das 10-fache gegenüber bisher beschriebenen Verfahren. Ein derartiges Ergebnis war nicht vorherzusehen und
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ist sehr überraschend. Außerdem wi'rd das Produkt nach 2- oder 3-maligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äthanol in hoher Reinheit erhalten. Dadurch werden die umständlichen und aufwendigeren Arbeitsweisen, beispielsweise ein Chromatographieren, vermieden, die bei anderen Verfahren meist erforderlich sind..
Die erfindungsgemäßen Glucuronid-Zucker können zu den entsprechenden Natriumsalzen hydrolysiert werden. Beispielsweise kann man Steroid-methyl-O-'acetyl-glycopyranosiduronate hydrolysieren. In entsprechender Weise können die Verbindungen zu den freien Steroidalglycosiden hydrolysiert werden.
Die erfindungsgemäßen Steroidglucuronide und -glycoside eignen sich als östrogene Mittel und sind in der Östrogenersatztherapie von besonderem Nutzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Steroidzuckern wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von Methyl-/T7-oxoöstra-1 ,3,5i.1O)-trien-3-yl-2',3',4'-tri-O-acetyl-^'-D-glucopyranosid/uronat (A) aus Tetra-O-acetylglucuronosylbromid
(A) Alle Teile der Apparatur und alle Reagentien werden sorgfältig getrocknet. Ein Gemisch aus 1,35 g (5,0 mMol) Östron, 1,72 g (10,0 mMol) Gadmiumcarbonat und 100 ml Toluol wird erwärmt, bis 25 ml Toluol abdestilliert sind. Eine Lösung von . 3,97 g (10,0 mMol) Methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-1-brom-1-deoxy-/?-D-glucopyranuronat in 100 ml Toluol wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 1 Stunde zu dem Gemisch gegeben, wobei gleichzeitig ein gleiches Volumen Toluol aus dem Kolben abde-
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stilliert wird. Das Gemisch, wird weitere 0,5 Stunden zum Sieden erhitzt, während welcher Zeit 50 ml Toluol zugegeben und abdestilliert werden. Das rosafarbene Gemisch wird durch eine Schicht aus Diatonieenerde filtriert und das Piltrat wird eingedampft, wodurch man eine pastenartige, gelbe Pestsubstanz erhält. Diese Substanz wird in 50 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird in 200 ml Wasser gegossen. Da3 so erhaltene Gemisch wird durch eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert und das Produkt wird auf dem Filter mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchioridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,15 g Rohprodukt, das zweimal aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert wird und 2,16 g (74 io) farblose Kristalle liefert. Analysenreine Substanz wird folgendermaßen erhalten: Das Produkt wird noch einmal aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert. Sine Probe des so erhaltenen Materials wird durch DünnschichtChromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung von 5 ί° Ace.t on/Benzol als Entwicklungslösungsmittel gereinigt. Die Platten werden zweimal entwickelt und das Produkt wird in üblicher Weise isoliert.. Dann wird das Produkt zweimal aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und liefert farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 230-233° C \oc\ ^5 + 55° (in CHCl3).
(B) Aus Tetra-O-acetyl-glucuronosylchlorid
Nach der im vorstehenden Absatz (A) beschriebenen Arbeitsweise wird Östron mit Methy1-2,3,A-tri-O-acetyl-i-chlor-i-deoxy-ex-D-glucopyranuronat umgesetzt, wobei jedoch nur 1/5 der dort angegebenen Menge eingesetzt wird. Das Reaktionsgemische wird durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Man erhält eine braune feste Substanz, die in Methylenchlorid gelöst wird. ' Nach Verdampfen von I/4 der Lösung wird, wie im Absatz (A) be-
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schrieben, durch Dünnschichtchromatographie gereinigt. Durch einmaliges Umkristallisieren des gebildeten Produkts aus Methylenchlorid/Äthanol erhält man 110 mg (65 $>) farblose Kristalle, die bei 227-230° C schmelzen.
Beispiel 2
Herstellung von Natriums/17-oxoöatra-i ,3,5( 10)-trien-3-yl-
f'i -D-glucopyranosid/uronat
Zu einer Suspension von 1,17 g (2,0 mMol) Kethyl-/i7-oxoöstra-1,3,5(1O)-3-yl-2',3',4'-tri-O-acetyi-β-D-glucopyranosid^uronat, das nach Beispiel 1 hergestellt'wurde, in 30 ml absolutem Methanol gibt man 2,0 ml (10,0 mKol) wäßriger 5n Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann zusammen mix Äthanol unter vermindertem Druck eingedampft, bis der größte Teil des Methanols entfernt ist. Das Gemisch wird filtriert, das Produkt wird mit einer kleinen Menge absolutem Äthanol gewaschen und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck getrocknet und liefert 945 mg einer weißlichen, festen Substanz. Das Produkt wird aus 90 f'igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert und ergibt 035 mg (64 yi>) farbloser Platten. Analysenreines Material wird durch eine weitere Umkristallisation aus 9C ^i gem Ät; c::.ol erhalten, wodurch man eine Substanz erhält, die sich im Bereich von 287-297°
(in HoO) hat.
von 287-297° C zersetzt und einen ι cci^·3 -V,'ert von + 26°
e i s r i e 1
Herstellung von Methyl-,/17/3 -f omyloxyöstrc-'. ,^.,5('.0)-xrier4- ?-yl-2 ' , 3 ' , £■ '-tri-O-acetyl- '^-D-glucopyrancsir./urcr.at
Ein Gemisch aus -4,0 g (14,7 mXol) Gstra-'. ,3, 5(iO)-trien-3,'. 7 ■> diol und 60 ml 8Θ #iger Ameisensäure wird 2 Stunden auf dem
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Dampfbad erwärmt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und liefert eine gummiartige Substanz, die in der kleinstmöglichen Menge Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird durch ein Bett aus hydratisiertem Magnesiumsilicat filtriert, wobei soviel weiteres Methylenchlorid verwendet wird', daß die Steroidverbindung eluiert wird. Das Piltrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und aus Hexan umkristallisiert. Eine weitere Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan liefert 3,3 g (75'^) 17/s-Pormyloxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ol in Form farbloser Kristalle, die bei 155-157° C schmelzen.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (A) werden 1,50 g (5,0 mMol) Östradiol-17/3-formiat umgesetzt, wodurch man 2,44 g (79 i°) farblose Kristalle erhält. Zur Erzielung von analysenreinem Material wird das Produkt erneut aus Methylenchlorid/-Äthanol umkristallisiert und die dabei erhaltene Substanz wird in Methylenchlorid gelöst und durch hydratisiertes Magnesiumsilicat (24 g) filtriert, das dann mit 300 ml Methylenchlorid eluiert wird. Das ?iltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird zweimal aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert, wodurch man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 260-263° C erhält, [ocj ^5 -Ο?, C (in CHCl3).
Beispiel 4
Herstellung von Natrium^17/3-hydroxyöstra-1,3>5(10)-trien- 3-yl- β -D-glucopyranosicTTuronat .
1,23 g (2,0 mMol) des nach Beispiel 3 erhaltenen Produkts werden mit 60 ml absolutem Methanol und 2,8 ml (4,0 mMol) 5n-wässriger Natriumhydroxidlö3ung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird mehrere Male mit Äthanol eingedampft, bis der größte Teil des Methanols entfernt ist. Das Gemisch wird filtriert und mit einer kleinen Menge Äthanol.gewaschen,
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wodurch man 845 mg eines farblosen Pulvers erhält. Das Produkt wird aus wäßrigem Aceton umkristallisiert und liefert 666 mg farbloser Kristalle. Eine zweite'Ausbeute von 130 mg bringt die Gesamtausbeute auf 796 mg (76 $).
Analysenreine Substanz wird durch weiteres Umkristallisieren der ersten Ausbeute aus wäßrigem Aceton erhalten: Farblose Platten, ^5
(in H2O).
Beispiel
Platten, die sich bei 271-280° G zersetzen, l·*]^5 -13° C
Herstellung von Methyl-/?6 «x,I7 3-diformyloxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-yl-2',3',4'-tri-0-acetyl-/3-D-glucopyranosid/-uronat
Ein Gemisch aus 2,0 g (6,94 mMol) Östra-1,3,5(10)-trien-3,16oc,i7/?-triol, 40 ml 88 $iger Ameisensäure und 200 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 0,5 ml Pyridin wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die ausgefallene feste Substanz wird durch Filtrieren abgetrennt. Die Pestsubstanz wird in der kleinstmöglichen Menge Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird durch eine Schicht aus hydratisiertem Magnesiumsilicat filtriert, wobei soviel weiteres Methylenchlorid angewandt wird, daß die gesamte Steroidverbindung eluiert wird. Durch Verdampfen des Methylenchlorids erhält man eine feste Substanz, die zweimal aus Aceton/Hexan umkristallisiert wird. Man erhält . 1f75 g (73 1°) fabrloser Kristalle von 16 v\ , 17/?-Dif ormyloxyöatra-1,3,5(10)-trien-3-ol, die bei 182-183° C schmelzen.
Nach der in Beispiel 1 (A) beschriebenen Arbeitsweise, jedoch in kleinerem Maßstab (1/2) werden 861 mg (2,5 mMol) Östriol-
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16,17-diformiat mit O-Acetylglucuronosylbromid umgesetzt, wodurch 1,10 g (66,5 io) weißlicher Kristalle erhalten werden, die bei 216-223° C schmelzen. Zur Erzielung einer analysenreinen Probe wird das Produkt zweimal aus Methylenchlorid/Athanol umkristallisiert und dann in Methylenchlorid gelöst und durch ein Bett aus hydratisiertein Kagnesiumsilicat filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und das Produkt wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 225-233° C, [t*]*5 ~34° (in
Beispiel 6_
Herstellung von Natrium-/i6O: , VJJs -Dihydroxyöstra-1 , 3, 5( 10)-trien-3-yl- ^-D-glucopyranosid/uronat L__
660 mg (1,0 mMol). des nacn Beispiel 5 erhaltenen Produkts v/erden mit 30 ml absolutem Äthanol und 1,4 ml (7,0 mMol) 5n wäßriger Natriumhydroxidlösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Produkt wird .auf dem Filter mit Äthanol und anschließend mit Äther gewaschen. Man erhält 539 mg einer farblosen, festen Substanz. Dieses Produkt liefert beim Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol 339 mg (65 IA farbloser Nadeln, die sich bei 265-275° C zersetzen. Durch eine weitere Kristallisation aus wäßrigem Äthanol erhält man eine analysenreine Probe des Materials in Porm farbloser Nadeln, die sich bei 270-280° C zersetzen |θΠ ^5 -23° C (in H2O).
Beispiel 7
Herstellung von Methyl-^-methoxy-^-oxoöstra-i , 3>5(1O)-trien-3-yl-2!,3',4'-tri-0-acet?A-/^-D-glucopyranosid/uronat ,
Nach der in Beispiel 1 (A) beschriebenen Arbeitsv/eise wird unter Verwendung von 2-Methoxyöstron als Steroidverbindung das oben angegebene Produkt erhalten.
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ÖAD ORIGINAL
Beispiel 8
Herstellung von Methyl-^17-oxoöstra-i ,3, 5.{1C))-7--tetraen-3-yl-2' ,3' ,4'-tri-O-acetyl- < -D-glucopyranosid/'*- onat
Nach der in Beispiel 1 (A) beschriebenen Arbeitsweise wird unter Verwendung von Equilin als Steroidverbindung das oben angegebene Produkt erhalten.
Beispiel 9
Herstellung von 7iethyl-^17-oxoöstra-' , 3»5( * Gj>-ö ,8-rentaen yl-2 ' ,3' ,4'-tri-C-acetyi- /?-D-~luccTr;'rar.oaia7-ürGr;at
Nach der in Beispiel 1 (A) beschriebenen Arbeitsweise wird unter Verwendung von Equilenin als Steroidverbindung das oben angegebene Produkt erhalten.
Beispiel 1_0_
Herstellung von Katriur.-^/2*-nietj:oxy-'i7-oxoöstra-'. ,3>5(*O)-trien-3-yl- ·Ί -D-glucopyranosid/uronat
Das nach Beispiel 7 erhaltene Produkt wird r*it methar.olischer Natronlauge verseift und liefert das oben genannte Produkt.
Beisriel 11
Herstellung von Katriui.-^/T'^-oxocstra-' ,3» 5( 1C)-7-tetraen~3-
yl- /?-J-glucopyranosid/-'tronat
Das nach 3eispiel 8 erhaltene Produkt wird mit " ethan el ischeTr. Natriumhydroxid verseift und liefert das oben angegebene Produkt .
Beispiel ~i2
Herstellung von Natriu-r.-^/vj-oxocstra-i, 3, 5 ('· 0 )-5,8-pentaen-3-yl- ff -D-fTlucoryranosiaTuror." t
Das nach Beispiel 9 erhaltene Produkt wird n:it T^ethanolischen KatriumhydroxQ verseift und liefert das oben angegebene Produkt.
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BAD ORIGINAL Beispiel 1_3
Herstellung von 17-Oxoöatra-1,3,5(10)-trien-3-yl-2',3',4' 6'-tetra-O-acetyl-/·) -D-glucopyranosid und 17-0xoöstra-1,3,5(1O)-trien-3-yl-2',3',4',6'-tetra-O-acetyl-OC-D-glucopyranosid
AcO
Cd CO Toluo
CHaO
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ß-Anomer
19Λ5620
Nach der in Beispiel 1 (A) beschriebenen Arbeitsweise werden 1,35 g (5,0 mMol) Östron mit 4,11 g (10,0 mMol) Tetra-O-acetyl-1-brom-i-deoxy- -D-glucopyranosid zu einer Rohsubstanz umge-■ setzt, die aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert wird. Das erhaltene Produkt wird in Lösung in Methylenchlorid durch 20 g hydratisiertes Magnesiumsilicat filtriert und mit Hilfe von 300 ml Methylenchlorid-Waschflüssigkeit eluiert. Das FiI-trat wird bis auf ein kleines Volumen eingedampft und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,54 g (51 i°) des h -Pyranosids (oder Anomeren) in Form farbloser Nadeln in Analysenreinheit mit einem Schmelzpunkt von 214-217° C p*JD +65°.
Die bei der oben definierten Kristallisation angefallenen Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird durch VerteilungsChromatographie an Diatomeenerde unter Verwendung des Systems Heptan:Chloroform:Methanol:- Wasser (50:1:10:2,5) als Eluierungsmittel gereinigt. Das '■X-Pyranosid (oder Anomere) wird zuerst erhalten und wird aus Äther/Hexan umkristallisiert, wodurch 194 mg (6,5 %) farbloser Nadeln erhalten werden, die bei 95-100° G schmelzen. Durch eine weitere Kristallisation aus Hexan/Äther und eine Endkristallisation aus Isopropyläther wird die analysenreine Substanz als farblose Nadeln erhalten, die bei 133-136° 0 schmelzen, [a]^5 (OHGl3) + 203°.
Als nächste Substanz wird aus der Säule das .5*-Pyranosid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äthanol weitere 348 mg Substanz liefert, wodurch sich die Gesamtausbeute auf 63 f° erhöht.
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■ u \ Λ945620
Be i s ρ i el ]_4
Herstellung von Tabletten, die Natrium-/T6a 17/3-Dihydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-yl-/>-D-glucopyranosidz-uronat enthal-ten / ; .
Die Verbindung, Natrium-/!6 oc ,11p -Dihydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-yl-/? -D-glucopyranosid/'-uronat, wird entsprechend der folgenden Rezeptur zu einer Standard-Tablette, für pharmazeutische Zwecke verarbeitet:
Bestandteil -- per Tablette für. 10 000 Ta-ι mg bletten, g
Natrium-/16 oc, 17/j-dihydroxyöstra- 50 500
1,3,5(1OT-trien-3-y1-/3-D-gluco-
pyranosid/uronat
lactose 225 2250
Maisstärke zum Mischen 50 500
Maisstärke zum Verpasten 25 250
Magnesiumstearat 5 50
355 3350
Der Wirkstoff, Batrium-/T6 tx, 17 ,/5-di'hydroxyös-cra-i ,3, 5( 10)-■trien-3-yl-/?-D-glucopyranosid/uronat, Lactose und I-Iaisstärke zum Vermischen werden miteinander vermischt. Die Maisstärke zum Verpasten wird in Wasser in einem Verhältnis von 100 g Maisstärke je 800.ml Wasser suspendiert^und unter Rühren bis zur'Bildung einer Paste erwärmt. Die gebildete Paste wird dann zum Granulieren des gemischten Pulvers verwendet. Palis nötig, wird weiteres Wasser eingesetzt. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit lichten Maschenweiten von 2,4 mn (Sieb Kr.8) gesiebt und bei etwa 50° C (120° F) getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit lichte-n Maschenweiten von 1,2 mm (Sieb Nr. 16) gesiebt und mit Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt. Dieses Granulat wird dann zu Tabletten
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BAD OBiGlUAL
von jeweils 355 mg mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 50 mg verpreßt, wofür eine übliche Tablettiermaschine verwendet werden kann.
Beispiel 1_5_
Herstellung von hartschaligen Kapseln, die Natrium-/* 6>_, Mi'*- dihydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-yl-/i -D-glucopyranosid/- ' uronat enthalten ]_ '
Der Wirkstoff, Natrium-/T6 -^t, 17 /j-dihydroxyöstra-1 , 3, 5( 10)-trien-3-yl-/^-D-glucopyranosid/-uronat, kann auch in hartschalige Kapseln eingebracht werden. Eine Rezeptur, die sich für die Herstellung solcher Kapseln als brauchbar erwiesen hat, ist folgende:
Bestandteil: pro Kapsel für 1000 Kap-" ££ sein, g
Natrium-/To oc, 17/3 -di-hydroxyöstra- 50 50
1,3,5(10T-trien-^-yl-/3 -D-glucopy ran os i ei/uronat '
Lactose 90 . 90
Magnesiumstearat 1 '
41
Wirkstoff, Lactose und Kagnesiur.stearax v/erder, miteinander ve: mischt. Die Mischung wird in hartschalige Kapseln von solcher Größe eingefüllt, daß sie "41 r.g Mischung pro Kapsel fassen.
Beis'-pie'l ^G.
Herstellung einer oralen Susiiersion von Methyl-^2-r.ethoxy-17-oxoöstra-1 ,Z., 5( 1O)-trien-3-yl-2 ' ,3' , 4 ' -tri-C-acetyi-/*1 -D-glucopyranosiä/uronat '
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Bestandteil "; ' Λ (Gew./Vol..)", ■
Methyl-^2-methoxy-17-oxoöstra-1', 3, 5(10)'- ''' '·■:'"·''"■' "Ί,00'-r *'^ -1' trien-3-yl-24 ,3' ,4'-tri^O-acetyl-£-D-glucopyranosid/uronat -
Magnesiumaluminiumcilicat-Gel 0,50
Saccharose ■ 60,00
Methylparaben 0,08
Propylparaben ' . 0,02
Aromastoff ' nach. Belieben
destilliertes Wasser ad 100,00
Die Parabene· und die Saccharose werden in etwa 2/3 des Endvolumens destillierten Wassers bei 80° C gelöst, worauf der Veegum unter"Rühren zugegeben wird. Die Suspension wird auf 40° C abgekühlt. Der Wirkstoff und der Aromastoff werden unter Rühren zugesetzt. Die abgekühlte Suspension wird mit destilliertem Wasser auf das Endvolumen eingestellt.
Die Suspension enthält 50 mg Wirkstoff in 5 ml.
Beispiel 17 .
Der Wirkstoff, Methyl-/2-methoxy-l7-oxoöstra-1,3,5(10)-trien-3-yl-2 ' , 3 ' ,4 '-tri-O-acetyi-/? -D-glucopyranosid/'uronat, kann nach der im folgenden angegebenen Rezeptur zu einer injizierbaren Suspension verarbeitet werden:
Bestandteil; J0 (Gew./Vol. )
yjjy-i 7-oxoÖ.stra-1, 3, 5(10)-trien- 5,0 3-yl-2',3'^'-tri-O-acetyl-Zj-D-glucopyranosid/uronat '
Polyäthylengiykol 4000 U.S.P. .. 4,0
Natriumchlorid U.S.?. 0,90
Benzylalkohol, Reagensreinheit 0,90
'iVasser für Injektionen ad 100,00
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BADORJGJMAl
Der Träger wird durch Vermischen aller oben angegebenen Bestandteile mit Ausnahme des Methyl-^-methoxy-i 7-oxoöstra-1,3,5(1O)-trien-3-yl-2!,3',4'-tri-0-acetyl-/j-D-glucopyranosid/uronats hergestellt. Der Träger und der mikrofeine Wirkstoff werden in bekannter Weise sterilisiert. Durch Aufschlämmen des Wirkstoffs zunächst in einem Teil des Trägers und anschließende Zugabe des restlichen Anteils des Trägers unter Rühren wird eine Dispersion des Wirkstoffs in dem Träger hergestellt.
Eine 1 ml-Dosis dieser Suspension enthält 50 mg Wirkstoff.
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Claims (5)

  1. worin R einen niederen Alkanoyloxymethylrest, einen Benz oyloxymethylrest oder niederen Alkoxycarbonylrest, E- Wasser-stoff oder einen niederen Alkanoylrest oder einen Benzoylrest, Rp Wasserstoff oder einen Hethoxyrest, -0Λη-0,.^ die Gruppe-GG-CHg-, -GHOCHO-CE2- oder -CHOCHO-GKOCHO-und die gepunktete Linie eine Einfach- oder Doppelbindung in 7,8- oder 6,7V 8,9-Stellung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Steroidverbindung der Porinel
    worin R2 und die Gruppe -"c-|7~c-j 5- die oben angegebenen Be deutungen haben, mit einer Halogenverbindung der Porinel
    00 98327191 1
    ÖAD ORIGINAL
    worin R und R-] die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in Gegenwart einer Cadmiumverbindung und eines Kohlenwasserstofflösungsmittels erwärmt und, wenn R eine niedere- Alkoxycarboxylgruppe bedeutet, das Produkt zu einen.Alkalisalz verseift und das erhaltene Produkt gewinnt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da3 man das Produkt mit einem alkoholischer. Alkalimetallhydroxid behandelt und als nicht verestertes Alkalisalz gewinnt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, da.1 man eine Steroidverbindung, die die Gruppe -CHGCHO-CH.-- enthält, mit Methyl-2, 3, 4-tri-C-acetyl-".-brom-1-deo;cy- "; D-giucopyranuronat in Gegenwart von Cadmiumcarbonat umsetzt,
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von. ". T-Cxcöstra-I , 3 , 5( 'O)-trien-3-yl-2 ' ,3' ,4 ' ,6 'Ttetra-C-acetj'l-cx- und - -1J -Ij-glucopyranosid, dadurch gekennzeichnet, ca.; man Östron mit Tetra-0-acetyl-i-brom-i-deoxy-vA.-D-glucopyrancsid in Gegenwart von Cadmiumcarbonat in einem Xohlenwasserstcf!lösungsmittel erwärmt, das gefällte ,3 -Anomere abtrennt und das SX-Anomere aus den Piltrat gewinnt. ;
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  5. 5. Verbindung der Formel
    worin R einen niederen Alkoxycarbonylrest.-.'.od'eT;.' einen·\ν_'\ Aryloxycarbonylrest, R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkanoylrest oder einen Arylcarbonylrest und die Gruppe -C1 ,,-C1 r- die Gruppe -CHOCHO-CH0- oder -CHOCHO-CHOCHO-bedeutet, ■
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    ORIGINAL '
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