DE2107630A1

DE2107630A1 - Amide der 2 (p Chlor phenoxy) 2 methyl propionsäure sowie Verfahren zu ihrer Her stellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2107630A1
Application number: DE19712107630
Authority: DE
Inventors: Philippe Michel Jacques LHay ies Roses VaI de Marne Binet Jean Louis Christian Ballainvilliers Essonne Manoury, (Frankreich) P
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1970-02-19
Filing date: 1971-02-17
Publication date: 1971-09-23
Also published as: BE762978A; AU2552771A; NL7102047A; GB1309714A; ES388441A1

Description

DB. ING. E. HOFFMANN · DIPL. ING. W. EITLE · DR. HER. NAT. K. HOFFMANN PATENTANWÄLTE

0.800OMONCHENS] · ARABEUASTRASSE 4 · TELEFON (0811) 911087

Synthelabo S.A.
Paris / Prankreich

Amide der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyl-propionsä'ure sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung bezieht sich auf neue Amide der 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

Z-N^
■ ^Rl

worin R die Gruppe C_nH_2nOH, C_1nH_21n-1(OH)₂, C^OZ oder C₀₁H_21n-1(OZ)₂ bedeutet, R₁ unabhängig von R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe C_nH_2nOH oder C_1nH_21nOZ darstellt, wobei R, wenn R₁ H ist, auch die Gruppe -C(CH₂OH), oder -C(CH₂OZ)₂

CH₂OH

sein kann, wobei die Gruppe -N >. einen heterocycli-

sehen Ring, wie einen Piperazin- oder Piperidinring, bilden kann, welcher mindestens eine Hydroxyalkylgruppe mit niedrigem Molekulargewicht aufweist, deren Hydroxylgruppe durch Z verestert sein kann,

die Gruppe CH eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1, 3* ^* 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und die Gruppen Ö_mH_2m und C_mH_2m-1 aliphatische Kohlenwasserstoff gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, und Z die Gruppe

- 0 - C - CO -

bedeuten.

—3— 108839/1854

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man einen Aminoalkohol der Formel

^ΗΊ

worin R¹ die Gruppe C_nH_2nOH, C_mH_2m0H oder C_nJH_21n-1(OH)₂ und R¹, entweder H, C_nH_2nOH oder C H₂ OH bedeuten, η und m die angegebenen Bedeutungen besitzen oder worin die Gruppe

-Ν'

\_R|

einen, wie oben definierten, heterocyclischen Ring bilden kann, welcher mindestens eine Hydroxyalkylgruppe mit niedrigem Molekulargewicht aufweist,

mit 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyl-propionsäure oder einem ihrer funktioneilen Derivate, beispielsweise einem Ester oder einem Halogenid, bei solchen Bedingungen umsetzt, daß nur das Amid gebildet wird, oder daß bei der Bildung des Amids die Hydroxylgruppe(n) gleichzeitig verestert

werden oder nicht. |

Die Herstellung der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyl-propionsäure kann nach dem Verfahren von Galimberti (Gazz.Chim. Ital. 1947, 77, 431) oder von Julia und Coil. (Bull.Soc. Chim.France 1956, 776) erfolgen, welche die allgemeinen Methoden für die Synthese von verzweigten Phenoxy-alkansäuren verwenden, die von Bargellini (Gazz. Chim. Ital. I906, 36, 11, 334) Bischoff (Berichte I9OO, 33, 93I, 1252, 16O4) und Auwers und Schütte (Ber. 1914, 52, 89) beschrieben werden. Diese Säure schmilzt bei ll6°C.

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Zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung kann man die 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyl-propionsäure durch Thionylchlorid in das Säurechlorid überführen und den Aminoalkohol mit dem so erhaltenen Säurechlorid bei im allgemeinen niedrigen Temperaturen, d.h. bei solchen, die unter Raumtemperatur liegen, zur Umsetzung bringen. Im Falle des Oberschusses des Säurechlorids erhält man das Esteramide Wenn im anderen Fall im Gegenteil der Aminoalkohol im Überschuß verwendet wird, dann bildet sich nur das Amid. Die Reaktionen können entweder ohne Lösungsmittel, in nichtpolaren Lösungsmitteln (z.B. Toluol oder Äther), polaren Lösungsmitteln (Wasser, Pyridin z.B.) oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln, z.B. in einem Wasser-Äther-Gemiseh, durchgeführt werden.

Man kann von einem hydroxy Ii er ten Amid zu einem Amides t er übergehen, der demjenigen entspricht, der durch Veresterung entweder der freien Hydroxylgruppen mit der 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure oder einer ihrer funktioneilen Derivate erhalten wird.

Umgekehrt kann man die Esteramide durch Hydrolyse der Esterbindung mittels eines Alkalihydroxyds wieder in hydroxylierte Amide zurücküberführen.

Zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R. ein Wasserstoff atom bedeutet und R₂ die Gruppe -C(CHpOH).. oder -C-(CHgOZ)₂ bedeutet, kondensiert man die 2-(p-Chlor-phenoxy)-

2-methyl-proplonsäure oder eines ihrer funktioneilen Derivate mit Tris-(hydroxy-methyl)-amino-aethan.

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Bei den vorstehend genannten Verfahren können Abänderungen durchgeführt werden, ohne daß der Rahmen der Erfindung verlassen wird; so kann man insbesondere das Chlorid der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyi-propionsäure durch ein anderes Halogenid, z.B..durch ein Bromid oder durch einen Eater (Methyl-, Äthyl- und dergleichen) dieser Säure ersetzen,

Die neuen Amide der Erfindung können auch als Zwischenprodukte für die Synthese anderer Verbindungen eingesetzt werden. (Die freien Hydroxylgruppen und die Chloratome des j Stickstoffatoms sind besonders reaktionsfähig.) Die Verbin- , düngen der Erfindung sind Arzneimittel, die eine antilipämische und anticholesterinämische Wirkung besitzen.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

N-/"di(2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyl-propionyloxy)-methyl)-1,1 hydroxy-2-äthyl_7-amid der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methylpropionsäure

R₁ = H; R = - C - (CH₂OZ)₂ j Code Nr. 9^-10 R und C

CH₂OH *

a) Man stellt das Säurechlorid der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-raethyl-propionsäure durch Umsetzung von Thionylchlorid mit der Säure nach dem klassischen Verfahren her. Dabei wird dieses mit einer Ausbeute von 70,5 % erhalten. Es siedet bei 102⁰C bei einem Druck von 0,3 mm Hg.

109830/18ΒΛ

Analyse? Cl % berechnet 30,47 gefunden 31

In eine« 5OQ ml-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropf trichter versehen ist, werden 200 ml Pyridin gegeben. Man ISßt die Temperatur auf -10⁰C absinken. Hierauf gibt man tropfenweise und unter Rühren 29 g (0,125 Mol) des Säurechlorids der 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure und läßt die Temperatur auf +10⁰C ansteigen. Während man das Gemisch bei dieser Temperatur hält, gibt man hierauf langsam im Verlauf von ungefähr einer Stunde 3,63 g (0,03 Mol) Tris-(hydroxymethyl)-amino-methan zu, worauf man weiterrührt, bis sich das Gemisch auf Raumtemperatur erhitzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht erhitzt man zwei Stunden auf 50°C und läßt das Ganze zwei Tage stehen. Sodann filtriert man ab und dampft das Piltrat zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit einer verdünnten Natriumbicarbonat auf. Der erhaltene Niederschlag wird abzentrifugiert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet.

Man erhält 21,2 g des gewünschten Esteramids mit einer Ausbeute von ungefähr 100 %. Das Produkt schmilzt bei 105°C.

Analyse? Cl % errechnet 14,9 gefunden 14,9

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Beispiel 2

N-/"tris-Hydroxymethyl)-methyl J-Z-(p-chlor-phenoxy)-2-methyl-propionamid

=H; R - -C(CH₂OH) ;

a) In einen 500 ml-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 36,3 g (0,30 Mol) Tris-(hydroxy-methyl)-amino-methan in so wenig Wasser wie möglich gegeben. Man halt die Temperatur bei +5⁰C und fügt im Verlauf einer Stunde tropfenweise 17#3 S (0,074 Mol) m des Chlorids der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methylpropionsäure, gelöst in 100 ml Äther, zu. Nach etwa einer Stunde läßt man die Temperatur auf Umgebungstemperatur steigen und erhitzt sodann 15 Minuten auf 30⁰C. Nach dem Stehenlassen über Nacht filtriert man ab und wäscht die Mischung mit einer verdünnten Natrlumcarbonatlösung. Auf diese Welse werden 16,5 ß des gewünschten Amids in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Toluol bei 130⁰C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 71 %·

Analyse: Cl % errechnet 11,18

gefunden 11,06

b) In einen Erlenmeyer-Kolben, der mit einem Magnetrührer versehen ist, werden 20 g <*,<*.-bis- Γ (2- (p-Chlor-phenoxy) -2-methyl-propionyloxy-methyl J-fl-hydröxy-äthyl-amid der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyl-propionsäure, suspendiert in 200 ml Methanol, gegeben. Man fügt 10 ml einer lOn-SodalÖsung zu.

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Man rührt bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 12 Stunden. Das Produkt löst sich auf. Man erhitzt hierauf 5 bis 10 Minuten auf 50⁰C, um die Auflösung zu vervollständigen, wodurch eine farblose Flüssigkeit erhalten wird. Man dampft zur Trockne ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf. Nach der Filtration wäscht man den Rückstand mit Wasser und sodann mit Petroläther.

Auf diese Weise werden 7 g (Ausbeute: 8o %) des Produkts erhalten, das mit dem beschriebenen identisch ist. Schmelzpunkt = ⁰

Beispiel 3

N-(Hydroxy-3-propyl)amid der 2.-(p-Chlor-phenoxy)-2-methylpropionsäure

(R = -(CH₂)^-OH, R₁ = H, Code Nr. 95-17 R und C)

Methode A:

Eine Lösung von 15,1 g (O,O65 Mol) des Säurechlorids der 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure in 20 ml Äther wird tropfenweise im Verlauf einer Stunde und 30 Minuten, das eine Temperatur von 0 bis 6°C besitzt, zu einer gerührten Lösung von 195 g (0,26 Mol) 3-Amino-propanol in 90 ml Wasser gegeben. Man setzt das Rühren weitere Ik Stunden nach Zugabeende fort. Das erhaltene Produkt läßt man Raumtemperatur annehmen. Das Produkt sammelt sich in Form eines Öls mit einer Dichte, welche derjenigen des Reaktionsmilieus ähnlich 1st. Zur Auflösung fügt man 100 ml Äther zu. Die Ätherlösung wird abgetrennt, hierauf mehrere Stunden mit

10S839/16S4

einer Mischung aus 10 ml einer 1On-Sodalösung und mit 20 ml Wasser gerührt. Die ätherische Schicht wird abdekantiert und mit Wasser neutral gewaschen (6 mal mit 20 ml). Man trocknet auf Magnesiumsulfat und man entfernt mit Aktivkohle. Der Äther wird abgedampt und das erhaltene öl wird sorgfältig getrocknet. Es kann unter Rühren mit einer alkoholischen Kaliumlösung gereinigt werden.

Der Siedepunkt beträgt 15Ο°/Ίθ""² mm Hg.

Ausbeute: 14,8 g, was 84 % entspricht. %

Analyse: Cl berechnet % 13*05
gefunden % 13*11

Die Löslichkeit in Wasser liegt unter l°/o°o. Der pH-Wert der gesättigten Lösung beträgt 7·

Beispiel 4

N-(22^p-Chlor-phenoxy)-2-methyl-propionyloxy7-2-dimethyl- ■ l,l-äthyl)-amid der 2-(p-Chlor-phenoxy)2-methyl-propionsäure

(R = -C - CH₂-O - Zi R₁ = H; Code Nr. 94-16 R und C) CH,

Methode Bs

In einen 250 ml-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 150 ml Pyridin gegeben. Die Temperatur wird auf -10⁰C gesenkt. Tropfenweise werden 11,6 g (0,05 Mol) des Chlorids der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyl-propionsäure zugegeben. Man

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läßt die Temperatur auf +10⁰C ansteigen und gibt sodann in kleinen Portionen 2,2 g (0,025 Mol) 2-Amino-2-methylpropanol-1 im Verlauf einer Stunde zu. Man rührt bis zur Stabilisierung der Temperatur und erhitzt auf 40°C, um die Reaktion zu beenden. Nach Stehenlassen über Nacht filtriert man das ausgeschiedene kristalline weiße Produkt ab und wäscht es mit Wasser.

Die Ausbeute beträgt 9,8 g (82 %),
Der Schmelzpunkt beträgt 77 bis 78⁰C. Analyse: Cl berechnet % 14,7
gefunden % 14,9

Beispiel 5

(2-Hydroxy-äthyl)-4-plperazid-(1) der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyl-propionsäure.

= -N N-CH₂- CH₂ OH, Code Nr. 95-11 R und C)

Methode C:

In einen 100 ml-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden tropfenweise 26 g (0,2 Mol) l-(Hydroxy-2-äthyl)-piperazin, gelöst in 50 ml wasserfreiem Toluol, das auf -10⁰C abgekühlt ist, gegeben. Zu dieser Lösung fügt man 23,3 g (0,1 Mol) des Chlorids der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyl-propionsäure im Verlauf einer Stunde zu. Man rührt eine weitere Stunde bei -5 C und läßt dann die Masse Raumtemperatur annehmen. Man läßt über Nacht stehen.

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Hierauf dampft man zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Man extrahiert mit Äther. Der erhaltene Extrakt wird mit 15 ml konzentrierter Sodalösung alkalisch gemacht, worauf man die ätherische Phase abtrennt und mit Wasser wäscht. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man ein.

Das erhaltene öl wird in das Chlorhydrat durch Auflösen in Äther und Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure überführt. Das durch Eindampfen erhaltene Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. J

Die Ausbeute beträgt l6,7 g* was 46 % entspricht. Der Schmelzpunkt des Salzes beträgt 2O4°C. Analyse der Chlorionen: berechnet #9,7

gefunden # 9,8.

In der nachstehenden Tabelle I sind die Verbindungen der Formel I zusammengestellt.

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Cl-

-O-

Tabelle I CH,

¹ /*

C-CO-Nr

CH,

-O-

C - CO)

CH

Code- Nr.	R	^Rl	Haupt- sächl. Herstel lungs methode	Aus beute	Siedepunkt bzw. Schmelzp. des End produkts
94-10 R u.C	CHgOZ -C - CH₀OH e *= CHgOZ	H	Beispiel 1		Pp= 105°C
94-12 R u.C	CHgOH -C - CHgOH CHgOH	H	Beispiel 2		Pp» 150⁰C
94-14 R u.C	CHgOH -b - CH, t ■> CHgOH	H	A	96*	Pp- 88°C
94-15 R u.C	CH, -C - CHgOH	H	A		Pp-54-55°C
94-16 R u.C	CH, -C-CHg-O-Z CH,	H	B	82*	Pp- 77-78°C

Tabelle I - Portsetzung

Jode-Jr.

laupt-Isächl.

lerstel
|lungs-

lethode

Ausbeute

Siedepunkt bzw.

Schmelzp· des Endprodukts

94-17 R u.C

94-19 R u.C

95-10 R u.C

95-12 R u.C

95-17 R u.C

CH₀- 0 - Z ι ·=

-C - CH, *

CH₂ - 0 - Z

-CH₂-CH₂- 0 - Z

-CH₂-CH₂ - 0 - Z

-CH₂-CH₂-CH₂-O - Z

-CH₂-CH₂-CH₂-OH

-CH₂-CH-OH

70-124 R υ.C

70-125 Il u.C

-CH₂-CH₂-CH₂OH

-CTU-CH-OH

²I »

-CH₂-CHOH-CH₂-OH

CH₂-CH₂ - OZ

-CH₂-CH₂-CH₂-OH

-CH₀-CH-OH ^& t CH,

68*

87,22*

85*

84*

91,3*

65,4*

*

8O⁰C

|F_p -74°C

P_ *80°C

i 150°/ 10"² ran

10"² i»

-2 mn

₍il35°/ ),1 ram

86* C,

0,1

K_p:175°/ J

-2 ™

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Tabelle I - Portsetzung

3ode- ir.	R	^Rl	"¹¹Ni₁	Haupt- sächl. Herstel lungs- methode	Aus beute	Siedepunkt bzw. Schmelzp. des End produkts
ΓΟ-126	CH		-N N -CHg-CH₂ -OH
I ü.C	-CH₂-C-CH₂-OH	H	-N >	A	8l#	jy -mm i i Vy
	C J Cm 9^H3		V—*			tr
ΓΟ-137	-CHg-CHg-CHg-OH	-CHg-CH-OH	CHgOH	A	66%	K_p=170°/ _o 10 mm
Γ0-138	-CHg-CHg-CH₂-CH₂-OH	H	-N \	A	60,2%	P_p=78°
Ϊ5-11 I u.C	V-/	C	k6%
>5-l8	CHg-O-Z	A	64*	P des Chlor- liydgats:
I u.C				P_p=102°

?5-19		B	65*
I u.C				P=93°

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Die erfindungsgemäßen Amide wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, wodurch die antilipämisehen und anticholesterinämischen Eigenschaften unter Beweis gestellt werden konnten. In allen Fällen wurde als Vergleichs-Substanz das Äthyl~2-(p-chlor-phenoxy)-methyl-2-propionat verwendet, das mit der Code Nr. 94-1J5 R und C bezeichnet wurde.

Perorale Toxizität

Die Versuche wurden mit Mäusen beider Geschlechter des J

Schweizer Stammes durchgeführt, deren Gewichte zwischen 18 und 22 g variierten. Zur Berechnung der LDc₀ wurde die Methode von Miller und Tainter (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1944, 57, 261) verwendet.

In einer großen Anzahl von Fällen ließ sich wegen der unteren Grenze der LDc₀ d^ie geringe Toxizität der Produkte nicht bestimmen.

Die perorale LDc₀ beträgt mehr als 4 g/kg für die Produkte 94-10 R und C und 94-16 R und C, mehr als 2 g/kg für die Produkte 94-17 R und C, 94-19 R und C, 95-10 R und C, 95-12 R und C, 70-126 R und C. Sie ist 2,6 g/kg für das Produkt 95-17 R und G und 2 g/kg für das Produkt 94-12 R und C. Die anderen Verbindungen dieser Reihe zeigten eine Toxizität, die etwas höher war. Die Toxizität, d.h. die LD_crk,

po

der Vergleichssubstanz 94-13 beträgt 1,5 g/kg.

Antilipämische Wirkungen

Die Versuche wurden mit Ratten des Wistar-Stammes mit einem mittleren Körpergewicht von 200 bis 250 g durchgeführt. Die Tiere waren in Gruppen von fünf Tieren verteilt und hatten

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eine natürliche Alters-Hyperlipämie. Die Säugetier-Lipide wurden nach der Methode von Verheyden und Nys (Clin. Chim. Acta I962, 7, 262), die leicht modifiziert wurde, verabreicht. Unter der Einwirkung von Hydroxylamin im alkalischen Medium ergaben die Ester von Fettsäuren (Triglyceriden) die entsprechenden Hydroxamsäuren, die sich im sauren Milieu mit Eisenperchlorat bildeten. Die gefärbten Eisen-(Hl)-Komplexe wurden anhand der Absorption bei 495 nun bestimmt.

Das für die Verabreichung erforderliche Blut wurde am Niveau der hinteren Nebenhöhle abgenommen. Die Plasmalipide wurden am Versuchsabend und l6 Stunden nach peroraler Zu- · fuhr von 500 mg/kg des jeweiligen Produkts verabreicht. Das Produkt wurde auf einmal in einer wäßrigen Lösung von 0,5 % Methylcellulose verabreicht.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Anticholesterinämische Wirkungen

Die Versuche wurden mit den gleichen Tieren wie vorstehend durchgeführt. Das Blut-Cholesterin wurde nach der Methode von Zak (Am. Clin. Pathai. 1957* 27, 58j5) verabreicht.

Die Behandlung erfolgte bei den gleichen Bedingungen, die oben beschrieben sind. Die erhaltenen Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle II zusammengestellt.

Die Durchsicht der Tabelle II ergibt einen mehr oder weniger großen Effekt bei den einzelnen erfindungsgemäßen Verbin dungen. Insbesondere die Verbindungen 94-19 R und C, 95-12 R und C, 70-121 R und C, 70-124 R und C, 70-126 R und C,

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70-137 R und C, 70-Ι38 R und C und besonders 95-17 R und C erweisen sich als besonders interessant. Letztere Verbindung besitzt allerdings eine schwache Toxizität, jedoch eine Aktivität, die derjenigen der Vergleichssubstanz erheblich überlegen ist.

Tabelle II

Produkt

Veränderung der Lipämie

Veränderung der Cholesterinämie

94-13 R u.C	- 16,6 %	- 35,0
94-10 R u.C	- 7 *	- 6
94-12 R u.C	- 10 %	- 7,5
94-14 R u.C	- 16 %	- 7
94-15 R u.C	_ Q fl( ^p jo	- 21
94-16 R u.C	- 24 %	- 17
94-17 R u.C	- 18 %	- 2
94-19 R u.C	- 33,2 %	- 32
95-10 R u.C	- 1 %	- 15
95-11 R u.C	- 26 %	- 20
95-12 R u.C.	- 23,8 %	- 43
95-17 R u.C	- 31,3 %	- 65,4
95-18 R u.C	- 7,6 %	- 18,2
95-19 R u. C	- 5 %	- 7,8
70-121 R U.C	- 12,9 %	- 52,2

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Tabelle II - Portsetzung

~ 'Veränderung "Veränderung Produkt der Lipämie der Cholesterinämie

70-122 R u.C + 1,6 % - 21,8 %

70-124 R u.C - 7,8 % - 49,7 %

70-125 R u.C + 5,6 % - 37,2 #

70-126 R u.C - 12,8 % - 49,7 %

R u.c - 14,9 % -

Die neuen Amide der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyl-propionsäure sind für die therapeutische Behandlung in der Human- und in der Veterinärmedizin als Antilipämika und Anticholesterinämika geeignet. Die Verbindungen können insbesondere buccal in Form von Tabletten, Kapseln , Suspensionen, Granulaten und dergleichen zusammen mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen eingesetzt werden.

Die Tagesdosis beträgt 2 bis 6 g. Die Aktivdosis für eine Einheit beträgt 0,5 bis 1 g.

Beispiele für Pharmaka sind die folgenden Mittel:

1. Kapseln aus Weichgelatine:

Verbindung 95-17 R und C 250 mg

PoIyoxyäthylenglykol 300 50 mg

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Tabletten:	250 mg
a) Verbindung 94-19 R und C	100 mg
Talg	100 mg
Stärke	5 mg
Magnesiumstearat	250 mg
b) Verbindung 70-I38 R und C	100 mg
Talg	100 mg
Stärke	5 mg
. Magnesiumstearat

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Claims

- 20 Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

R
Z - N^

R die Gruppe C_nH_2nOH, C_1nH_21n-1(OH)₂, Cy^OZ oder

bedeutet,

unabhängig von R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe C_nH_2nOH oder C_1nH_21nOZ darstellt,

wobei R, wenn R₁ H ist,

auch die Gruppe -C(CHgOH), oder -C(CHgOZ)₂ sein kann,

CH₂OH

wobei die Gruppe -N

einen heterocyclischen Ring, wie einen Piperazin- oder Piperidinring, bilden kann, welcher mindestens eine Hydroxyalkylgruppe mit niedrigem Molekulargewicht aufweist, deren Hydroxylgruppe durch Z verestert sein kann,

die Gruppe C_nH_2n eine allphatlsche Kohlenwasserstoffgruppe mit 1, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, und

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die Gruppen C_mH_2m und C_mH_2m-1 aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und Z die Gruppe

Cl-

- bedeutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Klasse N-/"dl-(2-(p-Chlor-phenoxy-2-methylpropionyloxy)-methyl)-l,l-hydroxy-2-äthyl.7amid, N-/~tris Hydroxymethyl)-methyl ./-amid, N-(di-(Hydroxymethyl) -1,1-äthyl) -amid, N-2-(Hydroxy-dimethyl-1,1-äthyl)amid, N-3-(Hydroxy-propyl)amid, N-2-(Hydroxy-propyl)amid, N-2,2-(Dihydroxy-propyl)amid, N-4-(Hydroxy-butyl)amid, N-3J- (Hydroxy-dimethyl-2,2-propyl)amid, N- (2~(p-Chlor-piienoxy-2-methyl-propionyloxy) -2-dimethyll,l-äthyl)amid,

N-/" äi(2-(p-Chlor-phenoxy-2-roethyl-propionyloxy)-methyl)-1,1-äthylJamid,

N-/"2-(p-Chlor-phenoxy-2-methyl»propionyloxy)-2-äthyl oder -3-propyl Jamide,

Κ,N-di-3-(Hydroxy-propyl}amid,

N,M-di-2-(Hydroxy-propyl)amid,

N-N-di (2- (p-Chlor-phenoxy-2-ΐΒβ thyl-propionyloxy) -2-äthyl )amid, N-^- (iQfdroxy-propyl) N-2-Hydroxy-propyl) amid, 2-(Hyäroxy-athyl)-4-piperazid, 2-Hydroxymethyl-piperidid und de» 2- (p-Chlor-phenoxy-2-methyl-propionyloxy) -methyl )-2-piperidid der 2-(p-Chlor-phenoxy-2-methyl-propionsäure gehören.

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3· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Klasse N-2-(Hydroxy-propyl)amid, N-4- (Hydroxy-butyl)amid, N-J5- (Hydroxy-dimethyl-2,2-propyl)amid, N^f*2 C-Chlor-phenoxy-2-methyl-propionyloxy) -2-äthyl oder -3-propyl ./amide, N,N-di-2-(Hydroxy-propyl)-amid und N-3-(Hydroxy-propyl) N-(Hydroxy-2-propyl)amld der 2-(p-Chlorphenoxy)-methyl-2-propionsÄure gehören.

4. . N-2- (Hydroxy-propyl) -amid der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methylpropionsäure.

5· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aminoalkohol der Formel

R¹

worin R* die Gruppe C_nH_2nOH, C_mH_2m0H oder C_1n und R¹J H , C_nH_2nOH oder C^₂m^0E ^bedeufcen* η und'm die angegebenen Bedeutungen besitzen oder

worin die Gruppe

einen wie oben definierten heterocyclischen Ring bilden kann, welcher mindestens eine Hydroxyalkylgruppe mit niedrigem Molekulargewicht aufweist, mit 2-(p-Chlor-phenoxy) 2-methyl-propionsäure oder einem ihrer funktäonellen

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Derivate, nämlich einem Ester oder einem Halogenid bei solchen Bedingungen umsetzt, daß nur das Amid gebildet wird oder daß bei der Bildung des Amids die Hydroxylgruppe (n) gleichzeitig verestert werden oder nicht.

6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch g e kennzei chnet , daß man bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur als funktionelles Derivat das Chlorid der Säure verwendet.

7. " Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Erhalt des Amidesters das Säurechlorid im Überschuß verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Erhalt des hydroxy lierten Amids den Aminoalkohol im Überschuß verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung in einem nicht-polaren Lösungsmittel, z.B. Äther oder Toluol, in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Wasser oder Pyridin, oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, beispielsweise aus Wasser und Äther vornimmt.

10· Arzneimittel zur Behandlung hyperlipämischer und hypereholesterinämiseher Zustände, gekennzeichnet durch den Gehalt wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.

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