DE2106509A1 - Aryloxy propanolamine - Google Patents

Description

'. "■ γ-. · - ■ "M. WALTER BEIL

/.!Fh-: : ... -a,-* "ιΰ.t-eb.i^v371

Dk. W-\ .i:\...s.:-?'ZM. H.-J. WOLPP -

DR. JO^. .j.-.Ni CHR. BEIL

FRA:;X.-JRi AM MAIN-HOCHSI

Uno or s i":?. 1 .- 3 J1

Rßchcrches Pharmaceutiqu.es Gt Scientifiques

Paris / I?rankrsich i

und.

--I¹Us3el 10 / Belgien

ArylQxy-propanolami ne

io^^ndo .Erfindung betrifft Aryloxy-allcylamine, die insbosondare für taerapoutischs Zwecke vervrendet werden können.

Viele in der Therapie verwendete ß-adrener^isehe Inhibitoren uO3itzsrj eine depressive !Jirlcunt· auf das Uevz und ihre Anwendung boi lor^kranki.eiten erfordert ,große Vorsicht.

Ziöl dor vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Bereitstellung neuer chemischer Verbindungen, die aktive Gruppen beni Ciion und daher neue Zm schenprodulc te für die Synthese anderer VerbiriGun^on darstellen, u/id ;,u denen Verbindungen schüren, die imstande sind, die ß-adrenergischen Rezeptoren zu blockieren, deren lilocliiferunrjswirkung jedoch weniger stark ist und die daher mit größerer Sicherheit angewendet werden können.

10983WiSSO

, BAD ORiOiNAL

2106501

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine ίο r in el

O H

in der -ΝΓ eine tertiäre 3utylamino-, Isopropylainino-, R"

llorpholino- oder Jiraethylamino-ä thylaminogruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch brauchbaren Additionζ ζ al~o mit organischen Säuren oder Iiineralsäuren, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, bei den. .;ian ein Salicylsäureamid mit Epichlorhydrin umsetzt, und das dann erhaltene

; I

Jpo:üd mit einem Ami η der allgemeinen Formel /" kondensiert. ^.V

In der ersten Verfahrensstufe arbeitet man vorzugsweise in einem polaren Verdünnungsmittel in Gegenwart eines alkalischer Akzeptors für Salzsäure; das Verdünnungsmittel kann insbesondere Aceton, ein niederer aliphatischsr Alkohol wie i-iethanol, iithanol oder Isopropanol, Dimethylformamid oder I-Iexametapol sein$ bei dem alkalischen Akzeptor kann es sich ura ein Alkalicarbonat wie z.2. Matrium- oder Kaliumcarbonat oder-um eine Base eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.3. ßaryt handeln.

Die Kondensation des B'poxids mit dem Amin HN^ kann ebenfalls in einem polaren Verdünnungsmittel durchgeführt werden.

Die vorliegende iSrfindung bezieht sich ebenfalls auf die optisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen sowie auf die i'ren-

109834/1690

nun,f; der ilasemate.

"ur Jurchführunr der Trennung kann man beispielsweise razemiscäes Aryloxy-alkylamin mit einer optisch aktiven Säure umsetzen, die erhaltene Mischung von Salsen in einem Verdünnungsmittel einer fraktionierten kristallisation unter werfen iina schließlich die optischen Isomeren aus ihren Salzen darch Behandlung mit einer Base freisetzen.

■Jivä optisch aktiven Säuren, die verwendet weixien können, sind \1 }-'weinsäure, (d)-Kainpersul fonsäure und insbesondere vl)-o,o-Ji-p-toluyl-weinsäure.

Jin Beispiel für die Trennung ist in Beispiel 6 angeführt. ■Jie folgenden Beispiele erläutern die vorliegende 3rfindung.

Ji- AbkUrL'ur^ DC bedeutet Dünnschichtchromatographie.

o- ( 3 -I s opr opyl ami no-2-hydr oxy-pr opoxy) - benzamid (R022)

Ir. s.inar. i.olben, der mit einem Rührwerk und einem Rück ußküiij er verseilen ist, werden

1ÜC g Salicylamid,

100 g Jpichlorhydrin,

10C g wasserfreies Kaliumcarbonat und

7 50 ml Aceton

ülo Mischung -wird während 15 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt.

109834/1690

BAD

Das unlösliche Material wird abfiltriert, und die organische Lösung wird unter Vakuum (15 mm Hg) mittels eines Rotationsverdampfers zur Trockne eingedampft.

Der sirupartige Rückstand wird in .1 50 ml Äther aufgenommen, mit Wasser und dann mit verdünnter Salzsäure (etwa 2 n) gewaschen. Die organische Lösung wird über wasserfreiem HgSO, getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert.

Schmelzpunkt: 103 - 104°C (Büchi) Infrarotspektrum: charakteristische Banden bei Λ=

2,95 - 5,78 - 6,00 - 8,99 - 10,65 - 11,5" - 11,95/u Ultraviolettspektrum: Λ> = 272 m/u

HiciX /

C ■-272 -	2,042	• 105	gefunden
Analyse für		1°3N:	= 62,07 ■
		berechnet	= 5,6y ■
G %		= 52,20
H %		= 5,70

b) o-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-bensamid (R022)

3ine 22,5 g o-(2,3-3poxy-propoxy)-benzamid, 22,5 g Isopropylamin und 40 ml Äthanol enthaltende Mischung wird etxra 4 Stunden lang unter Uückfluß erhitzt.

Das überschüssige Aüiin und das Lösungsmittel warden unter vermindertem Druck auf einem ;. asser bad bei 30°0 mittels eines Rotationsverdampfer entfernt.

Jer .Rückstand t-;ird durch verdünnte SaI-.säur.; (1/3 'ICl, be-

109834/1690

BAD ORIGINAL

zogen auf das Volumen) aufgenommen und mit 50 ml Äther extrahiert, dann wird die wäßrige Phase mittels Ammoniak (i/^> NII_, bezogen auf das Volumen) alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit 50 ml Chloroform extrahiert. Mach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man eine Verbindung (22 Ausbeute 7 5 %), die sich in Äther abscheidet.

Schmelzpunkt: 101 - 102°C (Kofier) Infrarotspektrum: charakteristische Bänder bei }> = 2,98 - 3,42 - 5,08 - 6,90 - 7,87 - 8,23 - 11,45 /U.

aitraviolettspektrumsA _n bei 290 - 233 m/u

ilia, X · /

■ ³'¹²³ £233 ^{= 7}'⁷¹⁰

Analyse für ^α

berechnet

gefunden

01,90

7,95

11,11

= ö1,54 = 7,83 = 10,75

Beispiel 2

ortho-(3-tert.-8utylamino-2-hydroxy~propoxy)■ benzamid (RO 45):

OMIL

0-CH₉-GIIOH-GH-Nh-G

a) ο-(2,3 Hpoxy-propxy)-benzamid.

Die Herstellung dieses Produktes ist in Beispiel 1a be-

109834/1690

schrieben.

b) o-(3-tert.-dutylaniino-2-hydroxy-propoxy)-benzamid.

Eine Mischung aus y,ί g (0,05 Mol) o-(2,3-Hpoxy-propoxy)-benzamid und 11 g (0,15 Hol) tort.-Jutylamin in 150 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Rühren 7 Stunden lang bei 2 5 bis CO C gehalten. Dieser Arbeitsgang wird im Junkeln durchgeführt.

Jas überschüssige Amin und das Lösungsmittel werden anschließend unter Vakuum mittels eines riotati ons verdampf ers entfernt. Jer ölige Rückstand wird in einer 1 η wäßrigen ICl-Losung gelöst, die mit Benzol extrahiert und unter Vakuum eingedampft wird. Nach Erhitzen in einsm Viasserbad unter sr hü/item /afcuum erhält man das Rohprodukt, einen weisen Feststoff mit flocHigom Aussehen.

irhaltenes Gewicht: 12 g; Ausbeute: ft oö _;J als Hydrochloric;

'Jrnkristallisation aus Aceton.

Schmelzpunkt (JUchi): 172 - 174⁰C

Löslichkeit: sehr gut löslich in HO, wenig löslich in G_r'i O.-;,

unlöslich in Aceton.

ultraviolettspektruirt {in GpH_nCi): Λ = 20 7,5 --/u.

7.2'j iii.'.i 2 ei 7 lu.'u

c£_2ü7 - 2535 L₂₂₀ = 7473 £_20?f£. = 30230

Analyse für C _;H 1, 0 , HCl

berechnet gefunden

C ;i 55,53 55,43

H ?' 7,0.: 7,73

7, 59

N ·,: y,2 5 v,a··,

v, 14

109834/1690

BAD

Eigenschaften der Base:

Uas "ydrochlorid wird in "lasser gelöst, mit .'aOII alkalisch gome.cht, mit (JIlCl" extrahiert; die Lösung wird jctrocknct

•p J

und kon^ontriet. Das Ilaterial wird mit Äther aufgenommen, wobei die kristallisation beginnt. Nach /^zentrifugieren wii'd die Case getrocknet.

Löslichkeit: sehr gut in CKGl-, Aceton und Methanol; wenig löslich in Cgl-L·; unlöslich in Äther. Dünnschichtchromatogramm: C 4-y/CHCl _/CI-I_OH 50 : 50 : oO kf

(ßüchi): 108 - 1ü9°C.

Aliali'32 für 0

14 '22 '2 3' berechnet

. c3,13

ö,33

10,52

gefunden

62,99

0,52

10,61

Beispiel 3

o-/3-IIorpholino-2—hydroxy-propoxyj-benzaaiid (Λ0.31):

Ji .^r.s , /oi'jinaanj. wird auf die in _; sis pi öl 2 oeschriaoene '.oi aus 3 £. c-^2, 3- Jpoxy-propoxy }-benaamid, 5,42 g ilorpholin und 10 ml wasserfreiem Äthanol hergestellt.

Jic Ilischung wir»J. 4 Stunden unter RückflußkU'äler erhitzt.

109834/1690

21065Oi

-B-

Das Produkt wird aus einer liischung von Alkohol und (l/l) umltristallisiert.

Erhaltenes Gewicht: 4,1 g; Ausbeute = 94 ',i; Schm3lzpunkt: 1 54°C.

Analyse für C

C ^rU II % ν >:

berechnet	99
59,	13
7,	99
9,

gefunden

59, 71 7,43

10, 1 1

Beispiel 4 o-/3-(ß-Dimethylamino-äthylainino)-2-hydroxy propoxy7-benzamid (RO 32):

CX)KH,

.ei:

OH

Diese Verbindung wird nach dem vorstehenden Vorfahren, ausgehend von 19,3 g o-(2,3-apoxy-propoxy)-benzamid in 300 ml Äthanol und 32,5 g ß-Dimethylamino-athylamin hergestellt.

Erhaltenes Gewicht: 10,3 g; Ausbeute 3ö ',·->; Sclimelzpunkt (BUchi) : 111 - 113°C.

10983A/169Q

Analyse	für C	!23W3°3:	,76
		berechnet	,24
C ;>		59	,93
η ■■',		8
ι/ ;-		14

gefunden	,74"
59,	54
8,	24
14,

Das Infrarotspektrum zeigt charakteristische Banden bei 3425, 3270, 3185, 1545, 1600, 1449, 1383, 1274, 1242, 1040, 970, 832 und 7ö0 cm"¹.

Beispiel 5

a) m-(2,3-Spoxy-propoxy)-benzamidj

0 - CII₂ - CII - CH₂

3ine ilischung aus 50,8 g m-Hydroxy benzamid, 50,8 g Epichlorhydrin und 57 g Kaliumcarbonat in 2 Litern \rasserfreiem Aceton wird 117 Stunden lang unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom am P.UckflußkUhler erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels und des überschüssigen Iipichlorhydrins unter Vakuum mittels eines Flotations verdampf ers erhalt man 54,2 g festen arnorphan weißen Rückstand, der rrit Äther gewaschen wird.

Ausbeute: ft Ίβ %,

109834/1690

as Rohprodukt wird direkt mit den Aminen kondensiert.

) κι- ( 3-Isopropylamino-2-hydroxy-prüpoxy )-bf>nuainid (RO.42) :

0-CH₂-GM Oü-C^-i.Ii-CH

Ca₃ GH.

Sine Mischung aus 24 g «!-(^-lipoxy-propoxy^-ben^at-iia und 23 g Isopropylamin in 80 ml absolutem A'thanol ;ri.rd unter Rühren 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Jas Lösungsmittel und das überschüssige Amin werden unter Vakuum box 3 5°G mittels eines Rotationsverdampfers entfernt.

Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von zither und Aceton verrieben und kristallisiert; nach dem Absaugen und Trocknen erhalt man 16,5 g Produkt j Ausbeute 52,5 ,,.

Schmelzpunkt (Büchi): 117°G.

Löslichkeit j sehr gut löslich in !!ethanol, mittelmäßig löslieh in Aceton, wenig löslich in CHC1- und Benzol; unlöslich

in Äther.

Dünnschichtchromatogramm: C/-II'/CKC1₃/CH-OH 50:50:60; Rf = 0,27

magnetisches Resonanz-: CII(CU_) : üublett bei 0,9 5 und 1,0 spektrum (DlISO) ^{J 4} PP^m

0-CH₂- : 3,97 ppm

C-CH₂-N^i 2,67 ppm

Analyse für C₁₃II₂₀N₂O₃:

109834/1690

gefunden	,88
61	,00
8	,08
11

berechnet

C ;S 61,38 II % 7,99 K > 11, 10

Das aus der ^ase und einer äthanolischen Salzsäurelösung hergestellte und durch Äther gefällte Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt (üüchi): 216 - 217°C

Löslichkeit: sehr gut löslich in H₂O; wenig löslich in

CH Oll; unlöslich in Aceton.

Infrarotspektrum: charakteristische Banden bei 3175, I656,

1557, 1445, 1381, 1284, 1242, 1059, 1014, 920, 700 und 74Ocm~¹. Ultraviolettspektrum (inJH_o0): >» = 205 m/u und 288,5 mm

• tC filet X / /

€ 34127; £₂₈₈₅ - 1969.

Analyse für ~₁₃ ^H2O^N2°3' ^IiC1

berechnet

54,	7
7,	33
9,	70

gefunden

54,20 7,40 9,57

Beispiel 6 a) m-(3-tert.-ßutylamino-2-hydroxy-propoxy)-benzamid (RO.44)

WH₂OC

-CH₂-CH OH-CH₂-NH-C ^-CH₃

10Θ834/1690

Es werden 2·5,2 g m-(2,3-3poxy-propoxy)-benzamid und 33,9 g tert.-Butylamin in 80 ml absolutem Äthanol unter Rühren 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfung des überschüssigen Amins und des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man 30,7 g eines festen weißen Rückstands. Dieser wird in absolutem Iletnanol gelöst und mittels eines Ghlorwasserstorfgasstroms in das Tlydrochlorid übergeführt, üer Alkohol wird unter Vakuum abgsdampft, und der Rückstand wird in zither aufgenommen. Kach Absaugen und Trocknen des Feststoffs werden 3 5,2 g Hydrochlorid erhalten. Ausbeate ft 0 5 >.
Schmelzpunkt (Büchi): 238 - 239°C.

Löslichkeit: sehr gut löslich in HpO; wenig löslich in C,-,^_(;0:-I; unlöslich in Aceton.

Infrarotspektrum: charakteristische Banden bei 3356, 32 57, K>5ü, 16O8, 1580, 1443, 1374, 1289, 1244, 1127, 76ü und 740 cm

"¹

Ultraviolettspektrum (in H_o0): V

JiI ei X

= 2ü5 u/u ηηύ Z

233

m/u

Analyse für

IiCl

G ,:

II 'io

berechnet	,2	3
55	ο
7	5
Q

gefunden	,31
55
7	,34
9

Die öase wärl aus dum ;-iyirochlorid freigesetzt, indem man dieses in U₂O löst und mit Ma0!-^T alkalisch macht; der feste Xiedcrschlag v;ird abfiltriert und .-jwcimal mit ..asscr gewaschen.

Schmelzpunkt (,.iüclii): 144 - 14 5°C.

Löslichkeit: mittelmäßig löslich in 0!!..C₁; wenig lüclich in .

Aceton, C^TIG1 und on;,o.l ; unlöslich in Äther; sc'.iv ,,ut löslich

10983 4/ 1690

BAD ORlGtNAt

DUnnschicntchroraatogramm: C.H_;-/GHCl„/CiT C" 50:50:50; Rf = 0,23.

ο ο

maj-ietisches Resonanz- : "C(C"!-)., : Sinfulott bei 1,0 5 ppm

Spektrum. ("JiISO) _, „..' ° ·■> η ^

0-Ch₂- : 3,99 ppm

lnal y se	für C	4"22ri2°3:	gefunden
		bfarechnet	o2,o2
C		63,13	U, 27
T."*	"X	3,33	10,12
• i i I		10,52

b) optische Trennung des rasemischen m-(3-tert.-Üutylamino-2-xiydroxy-propoxy) - bensamids.

OC-I₂C]I-CIi₂ - I'll C CH₃

iine Mischung aus 5,3 g der ra^emischon Verbindung und 7,7 g (I)-O,O-Di-p-toiuylweinsäure wird in 100 ml siedendem isopropanol gelöst uni einige Stunden lang bei Raumtemperatur stellen gelassen. Der sich abscheidende gummiartige Feststoff wird von der alkoholischen Phase abgetrennt, in Äther verrieben and getrocknet. Es werden B,5 g pulverförmiger Feststoff erhalten. Jieser wird erneut aus Isopropanol umkristallisiert; man erhält 5,3 g (I)-0,0-üi-p-toiuyltar trat des (d)-meta-(3-t er t. -iiutyl amino-2 -hydroxy-propoxy) -benzamid.

109834/1690

kJo ⁼ ~^^{lv G 1}^ ^ '^J

(-6Γ3.J

Di3 nach der ersten Trennung erhaltene alkoholische P.iase wird unter Vakuum eingedampft; der gummi artige Rückstand wird in Äther verrieben und getrocknet, äs werden 3,9 g ( I)-G,G-Ji-P-toiuyltartrat des (l)-meta-(3-tert.-jutylamino-2-hydro^ypropoxy)-benzamids erhalten.

-8o°C (5 ν Äthanol); och

{/'era. )

Die Hydrolyse jeder der zwei diastereoisomersn :Jalse mittel einer normalen wäßrigen I;atriunihycroxydlösung ergibt die 3nantiomorphen (d) hzx-τ. (l).

Beispiel 7

a) p-(2, 3-i3poxy-propoxy )-

KH₂OC

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 5a beschrisbenori Verfahren aus 29 g p-IIydroxy-bensami- und 29 £ lipicliloriiydrin hergestellt, liach 22 stundiger Hrwäriiiuns unter Aückflun werden 24,ΰ g Rohprodukt erhalten.

Ausbeute = 6o .^;

Umkriotallisierung aus Benzol;

: 138 - 13ö°C.

109834/1690

b) ρ- (- ja opropyl ami no-3 -hydroxy-2-pr opxy) -benzamid

^y

,CH₃

Gh₂ - .... —ν

CII₃

us uerderi 2β ? p-(iipoxy-2,3-propoxy)-benr,amid in 300 ml absolutem i"Itlia-'ol gelöst; 34 g Isopropylamin werden zugesetzt und ..^iο ilioCiiung wird im Dunkeln unter ?,UI:ren 4 Stunden aiii Rückflusskühler -erhitzt. Das überschüssige /jnin und der Alkohol worden unter Vakuum bei 35 C mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. )or amorphe weiße Rückstand wird mit Äther gewaschen und aus t-eni.ol umkristallisiert. 3s werden 1J,4 g Produkt erhalten.

Ausbaute = 4 5 .»»

Schmelzpunkt (iiüchi) = 159 - 1oO°C.

Lösliclikei t: sehr gut löslich in Ci-I^OH; mittelmäßig löslicr, in Aceton; vreni^. lüslich in CIIGl und Benzol; ur.lüslich in Äther.

DUruisuhichtchromatogranmi: G-I. /CHCl^/CM^OI: 50; 50:60 Rf = 0,17.

uajnatischös ■ .v-jsonar.:;-: -CF(C'I_)_?: Juolett bei 0,95 ^"d 1,05 PPip

.-: 3,99 ppm

C-CM -j—Ί*^ι 2,^5 ppm

'- bei -J^i? 7,0·-;

7,j0 uru 7,9S

spektral ;J]130)

109834/1690

BAD ORIGINAL

berechnet

.gefunden

C -ί

Π ■/,

-.j 1 ,38

7,99

11,10

01,97

9,09

11, 10

Das Ilydrochlorid wird aus der Base und einer wäßrigen. '.ICl-

Ilormal lösung hergestellt. Die Unkristallisation erfolgt e.ns

Äthanol.

Schmelzpunkt (JLUchi) : 199 - 201 °0.

Löslichkeit: sehr gut löslich in Λ 0; weni^ löslich in C₀J₁C;

unlöslich in Aceton.

Infrarotspektrum: charakteristische Banden bei 33 5^, 3247, 105o, 1w03, 1395, 1259, 1176, 1147, 1109, 1059, 1010, 905,

3 50 und 780 cm"¹

Ultraviolettspektrurn (in C₂II₅OH):

Analyse für

HCl:

berechnet

Λ _]nax ^a 20 ⁶ w/^{u und 2}5O, 5 ra/u £ 206

²⁰⁹²¹ ^250,5 ■ ^15Ο2β

gerunden

c >;

H 5i

l.T i./

HII OC

54,07 7,33 9,

54,00 7, 47 9,40

Beispiel 8 p-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)· benzamid (RO. 47):

109834/1690

CIL

C!I

BAD ORIGINAL

1 η _

Dieses Produkt wird nach dem im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren aus 19,6 g üpoxid und 29,ü g tert.-ßutylamin hergestellt, wobei 25,4 g erhalten werden. Die IJmkristallisation erfolgt aus Benzol. Ausbeute = 94 ,-■

Schnei spunk t (üüchi ): 171 - 172°G.

Löslichkeit: sehr gut löslich in CH OH; wenig löslich in Aceton, CI-ICl- und Benzol, unlöslich in Äther.

QUnnschichtchromatogramm: C„-K ■/CWCl-/CH.,011 50:50:60: Rf = 0,18

magnetisches Resonanz-: -C(CH ): Singulett bei 1,03 ppm Spektrum (DMi>0) ^{J J}

-0-CH₂-: 3,9 7 ppm

gefunden	07
63,	50
8,	61
10,

2,63 ppm

4 aromat. H: 6,90; 7,03;

7,80 und 7,93 ppm

Analyse für ^G ₁4^:i ₂2^li2⁰3

berechnet

C £ 63,13 il vS ö,33 Ii ■/. 10, 52

Das Hydrochloric wird aus der Hase und einer wäßrigen HCl-Iiormallösung hergestellt. Die Umkris talli si erun^ erfolgt aus Äthanol.

Schrnelzpunkt (ßüchi): 217 - 218°U.

Löslichkeit: sehr gut löslich in HJD; wenig löslich in C₂II₅OII; unlöslich in Aceton.

Infrarotspektrum: charakteristische Banden bei 3390, 3257, 1658, 1610, 1515, 1449, 1414, 1400, 1267, 1238, 1180, 1131, 1040,

10Θ83Α/16Θ0

1003, 92 5, B50 und 78 5 cm ¹.

Ultraviolettspektrum (in C Il Oil): λ = 20ο, 5 m .-u, 250

^200,5 ^{= 23Ο4}° i 2 50,5 ^{= 1}^*

Analyse	für C,	-Ό	14H22K2O3, HGIi	gefunden
		/■>	berechnet	55,5ö
	C	/<·*	55,53	7,Ci
	II	7,ύ.;	9,0 5
	IT	9,25

Die erfindungsgemäßen '/erbindungen wurden in j/orrn ihrer Hydrochloride pharrnakologischen Tests unterworfen. Als i.ontrollsubstanz wurde Propranolol verwendet.

I) Angewandte Untersuchungsverfahren:

1) Die akute Toxizität bei intravenöser Verabreichung wurde bei Gruppen von jeweils 5 I-iäusen bewertet, die 20 bis 22 g wogen, und die LD^_n jedes der Produkte wurde nach darn /erfahren von karber und Behrens (Arch. 2xp. Path. Pharm. 3d. 177, 1 i'3 5, Seite 379) bestimmt.

2) Die ß-hemmende :!irksamkeit wurde nach 3 Verfahren festgestellt:

a) Antagonismus hinsichtlich der durch Isoprenalin (1 bis 2 /ug auf intravenösem V/ege) bewirkten :Iemmung des beim Meerschweinchen durch Acetylchlorin (10 bis 20 /ug intravenös) hervorgerufenen Bronchialkrampfes (Verfahren nach Konzett und Roes3ler, modifiziert von fialpein; Arch. Exp. Path. u. Pharmacol. Bd. 195, 1940, Seite 71 und

109834/1690

Arch. Int. Pharmacodyn. lid. LXVIII. 3-4, 1942, Seite 339, 403)

b) Antagonismus hinsichtlich der positiven chronotropen und inotropen ",Irkungen von Isoprenalin (0,1 bis 1 /ug) auf das isolierte Kaninchenhers (Verfahren nach Langendorff; Arch. lies. Physiol. 3d. 6_1_, 1895, Seite 291)

c) Antagonismus hinsichtlich der 31utdrucksenkung die durch isopr-snalin (2 bis 4 mg/kg intravenös) bei Ratten, die durch Urethan anästhesiert waren, erhalten wurde.

3) ;Jie spezifische Uirkung der verschiedenen Produkte auf den Rhytlynus und die Amplitude der Herzkontraktionen und die Herzleistung vrurde am isolierten Raninchenherz nach dem Verfahren von Langendorff bestimmt.

4) Die oberflächliche lokalanästhetische Wirksamkeit der verschiedenen Produkte wurde in einer 2-prosentigen Lösung in destilliertem ,"asser auf der Augenhornhaut von Kaninchen nach dem Verfahren von :iegnier (Medizinische Doktorarbeit, Paris 1929) getestet.

II) Ergebnisse:

Im Falle des Antagonismus gegen Isoprenalin hinsichtlich der "iirkung auf das 3ronchopulmonarsystem des Meerschweinchens und auf das isolierte Kaninchenhsrz sind die Ergebnisse in Schwelilendosen der Produkte angegebn, welche die Wirkung des Isoprenali ns gänzlich hemmen.

Im Falle das Antagonismus gegen die bei der Ratte durch Isoprenalin hervorgerufene Hypotonie wurden die verschiedenen

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Produkte in Dosen, die einem Zwanzigstel der ^D äquivalent waren, intravenös an Mäusen verabreicht, und die Wirkungen des Isoprenalins nach Verabreichung der ß-Inhibitoren wirden in folgender-Weise eingestuft:

0 = Hypotonie beseitigt

+ = Hypotonie sehr stark verringert

+ a Hypotonie verringert

++ = Hypotonie unverändert oder wenig modifiziert.

Die allgemeinen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Zu diesen Ergebnissen sind folgende Bemerkungen zn machen:

1) Das Derivat RO.32 besitzt praktisch keine ß-hemmende !Jirkung bei Dosen von 1*mg oder darüber.

2) Die Verbindung R0.31, das am wenigsten toxische Produkt der Reihe, wirkt dem Isoprenalin nur erhöhter Dosierung

.entgegen.

3) Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzten eine ß-hemmende Wirkung bei kleinen Dosierungen. Die Zusammensetzungen RO. 22, 42, 44, 45, 46 und 47 wirken den Wirkungen von Isoprenalin auf das Bronchopulmonarsystem von Meerschweinchen oder auf das isolierte kaninchenherz entgegen.

4) Die Zusammensetzungen RO. 22, 42, 44, 46, 47 sind im Gegensatz zu Propranolol keine die Amplitude der Herakontraktionen herabsetzenden Mittel in Dosen, die 100- bis 200-fach größer sind als jene Dosierungen, welche dor 'Jirkung des Iso-

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prenalins auf das isolierte Kaninchenhers entgegenwirken. Sie sind Iceine Lokalanästhetika. Die einzige Ausnahme ist die Verbindung RO.45j die zwar kein Lokal an-äs the tikurn. ist, jedoch eine depressive wirkung auf das Hers bei erhöhter Dosierung hat.

5) Unter allen untersuchten Produkten scheint die Verbindung RO.44 die interessanteste zu sein; sie besitzt eine ",'irksamkeit, die bei den durchgeführten Versuchen der des Propranolol ähnlich wenn nicht überlegen ist.

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Tabelle

	Produkte	intra venös, bei der •laus (mg/kg)	Antagonismus gegenüber Iso- srenalin beim Uronchopulmo- narsystem des leerschwein- chens	Antagonismus gegenüber eier inotropsn und ciironotropeii Wirkung des Isoprenalins auf lan iso li cFi; 3 ilanin- clienheri:	»ritagonisrnus ■^o^onübiji' der iypo tonischen /irkung des isoprenalins auf den*31ut- druck der (atuu *arteriell en	Wirkung des Iso- prena- lins	_;i^;eno Wirkung :I^u Produktes auf das isolierte kanin- chenhers	"■/irkung auf die .Arapl i - tude	".,"irkung auf die Herz leistung	Lokalan ästheti sche üoer- flächenwir· kung (Au- genhornhau" des Laiiin- cnens)	I ro ro I
■ 1 O 9 8	Propranolo!	L^40	Dosis (mg/kg)	Dosis (mg/kg)	)osis (mg/ kg)	0	Dosis (mg/ kg)	-3 5,^ -ob';i	- 5/· -19,:	++
co *■»	RO. 42	225	0,05	0,00 5-0,010	2	0	0,10- 0,20	0	-43;-	0	-
CD CO	RO. 46	207,5	0,05	0,0 50	11	+	5	0	-20,,	0
O	RO. 45	125	0,10	0,050	10,4	0	5	-41,-		0
	RO. 44	152,5	0,02-0,0 5	0,030-0,040	υ	0	2,5	0		0
	RO. 47	157,5	0,02	0,00 5-C,C1Ü	7, ο	+	2,5	0	-4 5..·	C	ZD Τ>
	RO. 31	720	0,025-0,05	0,040	3,4	+	5	-26 ,j	0	0	jn
	RO. 32	102	4-b	^1	35	++	1	0		C	JD
	RO. 22	33,5	^1	>1	3	Ü	1	-20..,	-50.:	0
		C, 10	0,Ü2C	4,2	J

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Wirkstoffe bei der Therapie von Mensch und Tier in folgenden Fällen angewendet werden:

A - Hyperadrenergische Zustände» P heochromcytom,

hypersympathicotonische Dystönien (tachycardische I'eurose)
Schilddrüsenüberfunktionen.

ß - Erkrankungen der Herskranzgefäße: chronische Herzinsuffizienz akute Iferzinsuffizienz: Infakt :lhy^!thmusstörungen
Digitalisvergiftung
obstruktive Cardioinyopathie arterielle Hypertonie
Jewustlosigfceiten nach der Tetralogie von Pallot.

Die Verbindungen können in Form ihrer Dasen oder ihrer löslichen Sal;-e (z.B. ihrer Hydrochloride, Sulfate, Tartrate, Succinate, Fumarate, Maleate, Malate) in verschiedenen pharmazeutischen Formen für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung verwendet werden« -

Die Wirkstoffkombinationen können in den üblichen Formen dargeboten werden: In Dragees, Gelkapseln, Lösungen, Zäpfchen, die mit Hilfe der Üblichen pharmazeutischen Zusätze hergestellt werden.

Nachstehend sind mehrere Präparate auf Basis der Verbindung RO. 44 als Beispiel aufgeführt, die jedoch keine Einschränkung darstellen, und das RG. 44 kann durch eine der vorgenannten

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Verbindungen ersetzt werden.

1.) Tabletten: -a) RO. 44

Silikagel Stearinsäure Lactose Magnesiumstearat

-b) RO. 44

Silikagel Stearinsäure Lactose Magnesiumstearat

2.) Gel:
-a) RO. 44

Silikagel

Titanoxid.

Magnesiumstearat

-t) RO. 44

Silikagel Titanoxid Magnesiumstearat 40 mg

. 0,5 mg

10 mg 196,5 mg

3 mg

50 mg 80 mg

0,5 mg

10 mg 59, 5 mg

3 mg

50 mg

40 mg

0, 5 mg 54, 5 mg

5 mg

mg mg

0, 5 mg

114,5 mg

5 mg

mg

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3. ) Suppositoryon: -a) RO. 44 Lactose Träger für 1 Zäpfchen ad

-b) RO. 44 Lactose Träger für 1 Zäpfchen ad

Der Träger besteht im allgemeinen aus halbsynthetischen Glyceriden (Codex francais 1905, Seite 527).

5	mg	g	mg	ρ·
20	mg	mg
1
25
50
1

4.) Injizierbare Lösungen: -a) HO. 44 I Ja tr i urne hl ori d aqua dest. ad

-b) RO. 44 L'atriumchl orid aqua dest. ad

5	mg
35	mg
5	ecm
10	mg
30	mg
5	ecm.

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Claims (1)

1. Patentansprüche;

   1.1 Aryloxy-propanolamine der allgemeinen /orr.iel

   0 - CII₂ - CHOII - CII₂ - l!

   in .der -¹^ eine tsrt.-Butylamino-, Isopropylainino-,

   > „ Morpholino- oder Uimethylamino-äthylamino-

   gruppe bedeutet sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen organischen Säuren oder Mineralsäuren und deren optisch aktive Isomeren.

   2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch ^eicennaei

   η ι

   daß der Substituent ,,/ eine tert.-2utylamino- oder

   Isopropylaminogruppe ist, sowie deren Säureaddicionssal^e und deren optisch aktive Isomeren.

   3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent -CONH meta- oder para-Stallung einniivnat

   Jp ι

   und der Substituent _t// ^x die in Anspruch 2 angegebene

   Bedeutung besitzt, sowie deren Säureadditionssal^e und deren optisch aktiven Isomeren.

   k. . m-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propxy )-ben^.amid der formel

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   0 - GK₂ - CIIOII - CH₂ - Nil -

   ^Λ3

   sowie desssn Sdureadditionssalse.

   5. (1)-ine ta- (3-tert. -Butyl amino-2-hydroxy-propoxy) -benzamid.

   6. (cl)-nota-( 3-tert. -Butyl amino-2-hydroxy-propoxy) -benzamid.

   7. o-(3-tert«-3ut3^?lainino-2-hydroxy-propoxy)-bensamid mit einem Schmelzpunkt von 171 - 173°C sowie dessen SäureadditionssalzG.

   8. Verfahren sur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salicylsäureamid mit 2lpichiorhydrin umsetzt und das erhaltene jlpoxid mit cineir. dor all..3meinGn formel

   Tl t

   kondensiert, in der

   Beäsutung besitst.

   ^AnsP^rucn 1 angegebene

   9. Vei»fahrcn nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die erste Reaktion in einem polaren Verdünnungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Akzeptors für Salzsäure durch führt.

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   IC. Verfahren nach Anspruch V, daueren jckermsei caß i.:^n al^ pol ^iG Verdü;mun.gs;.iittel Aceton, einen nieder aiii- :ati:iC hen Alkohol wie !!ethanol, '/. thanol c". j_ⁿ Isopropanül, üimcrL.yl formamid oder ".· jzar.icstapol verxi^näet.

   11. Verfahr .in nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekenn-
   ::dc::i rc, .:.i/ .is.·- als .^al-säurea-^cp tor cir> ;.lic-.licarbonat odor eine Jas3 eines Alk.a3.i- oiler ."Jrdalfcaliniatalls verxrend-i;.

   1..:. /erfahren räch cin;::i ^3? Ansprüche ο - 11, .-.la-äurch ..j- \;■":.;. ""Ic'vie'j, -..".a..' :.ij.n die ^o:iJ. jiia^'cio:: .1^g iu^-zids :;.i I; de,a

   Α'ϊΐ:'.ι¹. "---^ ^--^: ein.":;:: pcO..zr^n /ardüz'.nunjsmittcl, innoo-

   ze-'· \ ,so '-"- :;i-"^a :.:r in Anspruch 10 genannten polaren ,A-i"¹-d;i::n .njs.ii wtcl durchführt.

   13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daL ί\::\-Λ .Λ-3 ra-ciischen Aryloxy-propanolainine trennt, indem man sie mit einer optisch aktiven Säure vie ~.3. der {I)-C,Ü-Dip-toloyl-vreinsäure umsetzt, eine fraktionierte Kristallisation der erhaltenen Salci.iiscliun^ in einem Verdünnungsmittel wie Isopropanol durchführt und die optisch aktiven Isomeren aus ihren Sal sen durch Behandlung mit einer .i-ase freisetzt.

   14. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
   einer Verliiidurj jomaß einem der Ansprüche 1 - 5 als \^Tirk-

   S' Arzneimittel, ,[jekenny.eichnet duz^ch einen Gehalt an der -.Ji-¹U.n-I'-in^ ^eU₁U.; Anspruch 3 als 'Wirkstoff.

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   BAD ORIGINAL

   Ιο. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an m- (3-t3rt. -Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-üon::a:.ii''- al 3 'Jirkstoff.

   Für: Recherches PharinaceutilUes et ."icientifLiues

   Paris / i<^Trankr.o.ich

   und

   Oranium Chimique Brüssel /3 / Belgien

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