DE2106045A1 - Kondensierte cyclische Schwefel verbindungen und Verfahren zur Her stellung derselben - Google Patents

Description

Patentanwalts

R. QEETZ mmtU

;^^A _ET?|^O,r 5O1.16.625P ■ 9.2.1971

Mönch»ι» 22, Steirwdorfrtr, t·

ROUSSEL-UCLAP, Paris (Frankreich)

cas o

oycligche Schv/efelverbinän.nsen und Verfahren zur Herstellung derselben

Gegenstand der Brfindtme- eind netss kondensierte oyeligehe SchwefelVerbindungen der allgemeinen Formeli

CH₂COOH

(D

ytherapeutisch akzeptablen^

in der η gleich 2, 3 oder 4 isty ihre^i^t^lF^rze und s mit therapeutisch akzeptablen Stickatoffbasen sowie Ester mit Alkoholen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

i$ 55) HÖH» (7)

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BAD ORIGINAL

Die Erfindung umfaßt weiter ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen*

Die neuen cyclischen Schwefelverbindungen gemäß der Erfindung haben interessante pharmakologisehe Eigenschaften« So finden sie in der Therapie Anwendung als Analgetika, entzündungshemmende Mittel und Äntipyretika. Sie sind darüber hinaus sehr wenig toxisch.

Unter den neuen cyclischen Schwefelverbindungen gemäß der Erfindung sind die:

- 2,3-Dihydro-benzo-pij -thienyl-(5)-essigsäure,

- Thiochromanyl--(6)-essigsäure,

von besonderem Interesse.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von akuten oder chronischen rheumatischen Leiden, Arthriten, Arthrosen, Hexenschuß, traumatischen Alglen, Neuralgien, Zahnoder postoperativen Schmerzen und fieberhaften Leiden dienen.

Sie können in einer für bukkale, parenteral«, rektale, permuquöse oder lokaler Verabreichung geeigneten Form vorliegen« Sie können so in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen (konditioniert in Ampullen oder Flakons für mehrfache Einnahme), einfachen oder dragierten Tabletten, Kapseln, öeleekügelchen, Granulaten, Suppositorien, Lotionen, Pomaden, Creme oder Gelen vorliegen.

Die übliche Posologie hängt v«n der Verabreichimgeart ,ab, sow!* von der ther*peutisöfcen !»dikation undi der bthan-

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delten Pereon· Bei Erwachsenen schwankt die Posologie zwischen 0,05 bis 0,5 g pro Einheitsdosis und 0,1 bis 2 g ::re Tag. ^; .

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als aktiven '"irlrstoff zumindest eine der erfindungsgemäSen Verbindungen enthalten, werden nach üblichen ]-harmak:otechnisehen Verfahren hergestellt. Sie können Sxsipienten *"ie Talkun, Gummiarabikum, Lpctose, Stärke, Magnesitimstearpt, Kakacbv.tt«r, '/,'äserigG cäer nicht r/ässris-e ^rä^or, Pettkörper tierischer, oder pflanzlichen Ursprungs, Pprsffinderivate, G-lykole, diverse Netsmittel, Dis^orgierungsmittel oder Emulgatoren sovie Konservierungsini ttel enthalten«

Das erfindim^s^e^äße Verfahren sur Herstellung der neuen cyclischen Schrvefelverbindun^en ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine aeetyüerte, kcnden.sierte c^/olische Schiefelver~ bindung der Pormel:

C CH

COCH,

(2)

in der η die bereits angegebene Bedeutung hat^.mit Schwefel und.iviorpholin nach ΙΤΙΙΙΟΒΕΟΰΤ-ΚΙΝΰΙΙΙΗ reagieren läßt, das gebildete Thioamid der Formel:

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mit einem Alkalihydroxyd hydrolysiert, mit starker SHure ansäuert und die cyclische Schwefelverbindung der Formel (1) " isoliert, die gegebenenfalls mit einer mineralischen oder Stickstoffbase zur Herstellung eines gewünschten Salses umgesetzt wird oder mit einem Alkylierungsmittel zur Herstellung eines gewünschten Esters, den man gegebenenfalls durch eine Umesterung in einen anderen gewünschten Ester überführt.

Bei einer bevorzugten Durchführung des Verfahrens arbeitet man in folgender Weise»

Die Kondensation des Produkts der Formel (2) mit Schwefel und Morpholin wird bei der Siedetemperatur der Reakticnsmischung vorgenommen«, Das gebildete Shioamid der Formel (3) wird mit Kaliumhydroxyd.behandelt, wobei man in einem lösungsmittel wie w Alkohol von 95$ und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung arbeitet. Man säuert dann die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure an und isoliert das gesuchte Produkt der Formel (1) durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid und nachfolgende Abdampfung des Lösungsmittels.

Die Salze der Produkte der Formel (1) können dadurch erhalten werden, daß man die Produkte der Formel (1) mit einer mineralischen oder stickstoffhaltigen Base in genau stöchiometrisehen Mengenverhältnissen reagieren läßt, wobei man in

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lösungsmitteln, wie Wasser oder aliphatischen Alkoholen mi;fc niedrigem Molekulargewicht, arbeitet.

Die Metallsalze der "Verbindungen können Salze von Alkalimetallen, wie Hatrium, Kalium oder Lithium oder von Erdalkalimetallen, wie Calcium oder Magnesium sein oder von Metallen, wie Aluminium. Die Salze von stickstoffhaltigen Basen können die Ammoniumsalze sein oder Salze von Aminen.

Die 3ster der Verbindungen der Formel (1) können mit Alkanolen, wie Methanol, Äthanol, den Propanolen, G-lykol oder Glycerin gebildet werden«

Die Ester der Verbindungen der Formel (1) können hergestellt werden, indem man auf eine Verbindung der Formel (1) einen Alkenol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken läßt und den gebildeten Ester gegebenenfalls für eine Umesterungareaktion zur Erzielung eines anderen gemanschten Saters der Einwirkung eines geeigneten anderen Alkohols aussetzt.

So kann man beispielsweise den Monoglycerineater einer Verbindung der Formel (1) erhalten, indem man G-lyoerinacetonid mit dem Methylester der Verbindung der Formel (1) reagieren läßt und dann das Aoetonid des; gebildeten Eaters mit einer Mineraleäure hydrolysiert, .

Ee folgen Beispiele zur Erläuterung der Erfindung, die sie in keiner V/eiee einschränken sollen»

Beispiel t-i 2_t3~Pih.Ydro~benao-fol -thiophen-(5)-e8aigaäure Man bringt eine Mieohung von 26,2g (0,147 Mol) 2,3-Di-

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hydro-benzo-[b]-thienyl-(5)-methylketon_f 7,1 g (0,222 Mol) Schwefel und 40 ml Morpholin 16 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden« Man schüttet die heiSe Mischung dann in 150 ml A'thanol (95$). Nach dem Abkühlen der Reaktionami ac hung auf Umgebungstemperatur saugt bzw. schleudert man den gebildeten niederschlag ab, den man mit 20 ml Äthanol (9559 wäscht. Nach Trocknen in einem Yakuumtrockenschrank bei 50⁰G erhält man 34 g (83j£) 4-[2,3-Dihydro-benzo-[b]-thien7l-(5)-thioaoetyl|- morpholin in Form von orangefarbenen Kristallen mit einem Momentanschmelzpunkt von 142⁰O₃

In einem Dreihalskolben mit mechanischem Rührer und Rückfluß kühl er bringt man eine Mischung von 34 g (0,122 Ί) 4- [2,3-Dihydro-benzo-[b] -thienyl-(5)-thioacetyl] -morpholin und 60 g (1,07 Mol) Kaliumhydroxyd (Plätzchen, gelöst in 550 ml Äthanol mit 95$) 16 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen schüttet man die Reaktionsmischung in 1250 ml Wasser und säuert mit 6 η Salzsäure an. Man extrahiert das gebildete öl zweimal mit Methylenchlorid und trocknet die vereinigten Methylenchloridffaktionen durch Filtrieren über Natriumsulfat und trennt dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält einen kristallinen Rückstand, den man zweimal aus Isopropylalkohol umkristallisiert· Man erhält so 10 g (42$) 2,j5-Dihydro-benzo-[b] -thiophen-(5)-essigsäure in Form von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 140⁰G (Heiztischmikroskopbe'obaehtung)*

Summenformeli	G	10H10	o2s	61	,9	■	5,	2
berechnet!			62	*o	foE	5,	2
gefunden!

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— "7 _

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der literatur bisher noch nicht beschrieben.

Beispiel 2; G?hi oc h rom an -(6)-essig sau r e

Man bringt eine Mischung vcn 144 g (0,7? Mol) Methylthiochrcmanyl-(6)-keton, 39 g (1,22 Mol) Schwefel und 220 ml Morpholin 16 Stunden lang unter RückfluS zum Sieden« Man schüt tet die heiße Mischung, in 1 1 Äthanol (95$) <> Nach dem Abkühlen auf umgebungstemperatur saugt bzw« schleudert man den gebildeten Niederschlag ab,'den man mit 200 ml Äthanol (95?Ό Nach dem Qroeknen im Vakuumtrockensclirank bei 5O⁰O erhält man 179 g (82?i) 4-(Thiochromanyl-(6)-thioacetyl)-morpholin in Form von orangefarbenen Kristallen mit einem Momentanschmelzpunkt von H2°0.

In einem mit mechanischem Rührer und Rückflußkühler versehenen Reaktionsgefäß bringt man eine Mischung von 179 g (0,61 Mol) 4-(Thiochromanyl-(6)-thioacetyl)-morpholin und 318 g (5,7 Hol) Kaliumhydroxyd-Plätzchen gelöst in 3 1 Äthanol (95^) 16 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen schüttet man die so erhaltene Mischung in 6 1 Wasser und säuert die Reaktionsmischung mit 6 η Salzsäure (etwa" 800 ml) an. Man extrahiert ein erstes Mal mit 3 1 Methylenchlorid und dann ein zweites Mal mit 1 1 desselben Lösungsmittels. Die vereinigten Methylenchloridfraktionen werden durch nitrieren über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von Lösungsmittel befreit. Man erhält einen kristallinen Rückstand, der zweimal aus einer Mischung von Aceton und Oyclohexan umkristallisiert wird. Man erhält 87,2 g (68#) Thiochroman-(6)-easigsäure in Eorm von sandgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 12O⁰O (offenes Kapillarrohr).

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Sunmenformel:

bereohnet ί . ^G 63,5 ^CM 5

<?fI¹IiCi on: 63,6

5 , 2

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung ^Ί' η der Il+er tur noch nicht beschriebene

Beispiel 3s 2,?}4r-ZL?^eiJ^a^^r^^r^V^enn?jrX]^:LL~^^1ri:' ^J"⁵--^!-{7)-

Bei gleicher Arbeitg?;eiae wie in Absatz 1 von Beispiel 1 aber unter Verwendung von 17 g (0,0825 Hol) hethyl-[2,3, ^->5-tetrahydro-ben^c-[b]-thiepin7l-(7)j-keton ?rhr1t m?n nach Einschütten der Reakticnemischnne; in Äthanol ('?^r'^) ein nnlcsliches Cl, das vom Äthanol getrennt nnä als seiches '.veitervor-7:end et wird,

"Bei bleicher Arbeitsweise wie in Abg?tr 2 von Beispiel 1 aber unter Vervendun;=; von 14,6 g des rohen A-{ 2,3_} 4_} ^-'Tetrahydro-benno-Pb] -thi3pin:/l-(7)-thioeoety].)-morrhoi.in erhr? t raan nach dorn Utakristallisieren &v.s Oycloher^n 7,2 ^r (68|"ί) " 2, 3, ^--S-Tetrahirdro-benco-[b]--thie]7in3'-l--(7)-^ossigs^:iure in Form von sandgelben Kristallen mit einem Öchmelrpunkt von 103""0 (im offenen ICgrd.llarrohr).

Summenfcrmel: O₁₀F^O₀S

berechnet: ·;^;0 64,9 ^H 6,4 '_#:^:S 1-1,4 refund en ϊ 64,7 P,° V, 5

Soweit bekannt, ^viurde diese Vorbind".;i· in <3ⁿv Litoratur

1 0 D '^Λ - G / 1 Π 7 7

BAD ORIGINAL

~. Π —

noch nicht boschrieben,

eis^ie !_/?_: Ol.-(.-.--.ydroxy>\thy¹ ^-gram*">η 1.υ.m-1hiσchrornanyl-(6)-acotat

I-^n I? st 3,6? o· (0,0175 "<>1) ™hiochroman-(6)-eaai£;afi.vire in 12¹^ ml "/paserfreiem Athor» ^rui dlsaar LHs¹In"¹ «riot mnn eine hngung von 1,9 '/ (0,01« Hol) Mtlthanolorain \n 1^K ml absolutem Ethanol hin:'.¹.! ο

^jpoh 1? it^nien Ti'ih--. 1 ^r';-"jse^v\ ira Ί"¹ «3=30?!":■ «ink ^a¹Vt b^r""»

¹:" "J Θ^1:·'^! OT¹⁺" 'T^-"''¹ '! 73:1 P^bJl-⁵S ⁺ OI W' Mf) Of¹SC¹I lo^l1' ^b, dot' 2"'eitn a ebgc¹';tern .''!thqr^l τη^;τ^Ί1 at al Ii si-?rt "/ir·:!.

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57,5

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Sc-voit bel-onivt-, v/ui"fi'; -Iie3^ noch nicht br>nohpi°ber».

'η dor Literatur

"Bei tr. i »1 f: Thi ·: oh roman νΊ - (_β) -3asiffa:lu τ'em 3 thy] eater

j»ian IobK 29,5 ρ; (0,14? ϊ.·"ο1) ThionCJ in 300 ml ivleth«--v 3 , Die om^ltene ^T.K«MftL' "/i^v'(i ^ utunden 1 ίπτ ⁿ:nte:r PJicl'f Ί'^ifi 1'¹UJi HJ eel:.;.¹, crhit'rb υ nt et· -'lei ohr·: ei t;ie-mn Du roh

BAD ORIGINAL

loiter. eiri3S Str^IilS ί<·ρι<3ΐΉτ>;ϊΐ^_α·αγ» OhI C τ¹"'« ^q^fS + Cf farn T^Q ■> I)"·»¹ Methanol ^T"ird d?nn "πιο¹" verhinderter·* urne]-' nb"e^fr^orin^{+ 1}T)-I der Rückstand mit /th^r m e ·ϊ ~ ■" q^fwen^. .,^_n, _un^ '"öse¹"⁴: a^ ·■> ätherische Lösim⁰" mit '>s^f'^f;r und darm ^i⁺ einer ^c;':cen -*rs rifren Np.triMmViicprb^nT^l^n""n^» Tn ο öthovi qo'^a ΐ·^Μ?!ΐιηί^{Γ i-}'i rd ntrccknct, d?r ^the.^ «hretr^nnt und der w^;!c''^⁺°"Λή πο«+;ΐ^Ί I^ -r \\ϊιΛ non erh?l"t ^Ο/1 ρ' (71!') 'i?hicnhr^r>mD.n^Trl-(?)-ⁱ?f^:i.^t)l^ü"s^>i."'r?efnitl'r^rT ter in J3^lorm eine¹¹¹ f^rV)l?=ien" V'l.^^ip'.·"^! t.

-Pc,οι = ¹-⁵ - ¹⁴⁰°^{ö } n}Ί) -" ¹»^5t βηπττιοηίcrmel: berechne⁴-;

o^h nio^v+■

R ^ϊ L s ·ϊθ? ii T hl. c ρ !ι ■" cn ⁿ ρ "i -·' ^ ^- ^nc?fp.p's· u'ⁱⁱoät^Vni''^' ?

k Bei gleicher Arb^itRv^iae v;i« in Hei a^; i.^l ? ^rib-?r r.nte

Verwendung von 500 ml ?b ^-Iu fco π /thanol erirü t n?.n 2?,^ P^-j(?O?S) Thioohromarn'-l-(c )-oaf;i^iTgr.\ir9äthylont°!:¹ in Perm einer farblosen Flüssigkeit«,

° " ²¹²°° * ⁿ

Summenformel:

V'

berechnet« :'O 6^C, 1 ^

gefunden: ^6,1 6,9

U Ί

BAD OP.'.GiNAt

Sc;⁰!⁴: bp¹r^!in⁺, '"¹I^-VUe diosc V'rblnc'-'.nf·: in dor Litorn !ν noch ninl.+ bagohric-bono

i°"i.filo f I" r " h",i"¹™ⁿ,rc·¹"¹ "*~if?⁰'"^ !⁷ⁱ"'^c!?ropio'¹"

O T¹S^-^R T 1¹IDf VC)] T^jbX'^'t'to'»"' "fc^ ''P'^d OJ¹ T'"3 " *? "⁺M 3"

M 3* ί

Shi cnh^CTnrnyl-( S) -cssigBü^.r⁰ ..-, _e - c »·<>.· 200 ran·

IZ!x^i_t:l?r.t :_,_. s. f^::v 1 T^blct+e "v. ........ 0 .. 400 mg zip!3Ti⁺ din eincO.nen; Lactose, J5⁴;r^]re, T

t)

2. Herste!¹ ]ηη.ο· von tabletten fol^e^dor ^T'.c_eitv.r!

2,

^h yd ro-benn c- b -"thionyl-C ?) —ob si 's".u.re · 0 200 v\p\

13x2: i pi ent :, s« für 1 Tablette zv. , _{e e}. ₀ <. 4-00 πι ^

(Sxzipient im einzelnen: Lactose, S^örlcs, To.lkum,

e??T.t)

Herstell'^iii? ^nn *?^ίι^ rcsitcrion fcl ¹T^Id^t? P.ezcptv.r;

- ü?hioohrora?nyl-('3)-3ssipⁱsr.i^l.re ·. < >. e .. c-.. <-...».. 300

Sxcipier.t ^s, f⁴ⁱr eine S¹¹X^csiterie ?» 3

4. Herstellung einer Pcmgds fol^er.der P.ezeptnrs

-(6)-xzi-ient „b,;. 0 1^A0 r

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BAD ORlQiNAL

Claims (1)

1. Λχ ~

   Patentansprüche

   1. Kondensierte cyclische Schwefelverbindungen der allgemeinen Pormels

   CH₂COOH

   in der η gleich 2, 3 oder 4 ist, ihre Metallsalze und Salze mit therapeutisch akzeptablen Stiokstoffbasen sowie 3ster mit Alkoholen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen»

   2o 2,3-Dihydro-benso-[b]-thien2»-l-.(5)-essigsäure als Schwefel verbindung nach Anspruch 1.

   3. Thiochromanyl-(6)-essigsäure und ihre Methyl-, iithyl- und fflycerinester se v/ie ihr Diäthanolaminsals als Schwefelverbin-" düngen nach Anspruch 1»

   4. 2,3,4,5-2?etrahydro-benzo-[b]-thie_iinyl-(7)-es8igeä«re als Schwefelverbindung nach Anspruch 1♦

   5t Verfahren zur Herateilung der Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man eine acetylierte kondensierte cyclische Schwefelverbindung der Formelt

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   ORIGINAL INSPECTED

   ~ 13 -

   .COCH

   in der η die bereits angegebene Bedeutung hat, mit Schwefel und Morphclin nach iFILLOSHODT-SINDLSE reagieren läßt, das resultierende Ihiοamid der Formel}

   mit einem Alkalihydroxyd hydrolysiert, mit starker Säure ansäuert und die erhaltene cyclische Schwefelverbindung der Formel;

   CH₂COOH

   isoliert, auf die man gegebenenfalls eine mineralische oder Stickstofibase, zur Erzielung einea gewünschten S'alzea oder ein Alkylierungsmittel zur Erzielung eines gewünschten Eetere einwirken läßt, den man gegebenenfalls durch eine Umesterung^-

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   ORIGINAL' INSPECTS)

   reaktion in einen anderen gewünschten Ester umwandelt.

   6. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit üblichen Exzipienten für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln insbesondere von anaigetisch, fe anti-inflammatoriseh und antipyretisch wirkenden Kitteln.

   1090 3 6/1677 . / ORIGINAL 1143PcCTED