DE2102246B2 - Thioamide der 3,4,5-trimethoxybenzoesaeure und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Thioamide der 3,4,5-trimethoxybenzoesaeure und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2102246B2
DE2102246B2 DE19712102246 DE2102246A DE2102246B2 DE 2102246 B2 DE2102246 B2 DE 2102246B2 DE 19712102246 DE19712102246 DE 19712102246 DE 2102246 A DE2102246 A DE 2102246A DE 2102246 B2 DE2102246 B2 DE 2102246B2
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Description

CH3O
C-N X
(D
worin
— N X
den 1,4-Oxazin-, 1,3-Thiazolidin-, 1,2-Oxazolidin- oder 1,3-Oxazolidin-Rest bedeutet.
2.4-(3,4,5-Trimethoxy thiobenzoyl)-tetrahydro-1,4-oxazin.
3. Verfahren zur Herstellung der Thioamide der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Überschuß von 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd in der Wärme mit Schwefel und einer sekundären heterocyclischen Base gemäß dem folgenden Formelschema
CH, O
CH3O
CHO+S+HN X
N X + H,0
CH3O
oder
b) ein tertiäres Amid der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure mit einem Überschuß von Phosphorpentasuiiid gemäß dem folgenden Formelschema
CH3O
CH3O
N X
CH,O
CH3O
CH3O
y-Q—α X
_^
/
CH3O
CH3O S
► CH3O^f >'- + HCl
/
CH3O
umgesetzt wird.
+ HN
N X
Die Erfindung betrifft neue Thioamide der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure mit einer ausgeprägten Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere einer ausgeprägten Tranquilizer-Wirkung, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Thioamide der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
C-N X
CH3O
CH3O
C-N X
worin
— Ν Χ
oder
den 1,4-Oxazin-, 1,3-Thiazolidin-, 1,2-Oxazolidin- oder 1,3-Oxazolidin-Rest bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Thioamide der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure haben eine ausgeprägte Ataraktika- oder Tranquilizer-Wirkung auf das Zentralnervensystem, welche im Vergleich zu anderen bekannten Verbindungen mit Tranquilizer-Wirkung [wie z. B. dem in Ehrhart-Ruschig, »Arzneimittel«, Verlag Chemie 1968, Band 1, Seite 466, beschriebene Oxazepam (7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on)] die Reflexe und die motorische Koordination nicht beeinträchtigen. Sie weisen eine sehr geringe Toxizität und einen günstigen therapeutischen Koeffizienten auf. Ferner sind sie charakterisiert durch das Fehlen von kollateralen Effekten auf den Cyelüs, und sie besitzen eine vorteilhafte Kcmiuwirkung auf die Magensekretion und stellen daher wertvolle Heilmittel für chronische Gastritiden dar.
Die erfindungsgemäßen Thioamide der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure unterscheiden sich von den entsnre-
2 1
02
chenden Amiden dadurch, daß sie eine länger anhaltende Wirkung besitzen. Es wird angenommen, daß dies darauf zurückzuführen ist, daß die Thioamidbindung im Vergleich zur Amidbindung beständiger gegen Hydrolyse ist.
Besonders vorteilhafte therapeutische Eigenschaften auf den vorstehend angegebenen Anwendungsgebieten weisen die folgenden Verbindungen auf:
4-(3,4,5-Trimethoxythiobenzoyl)-tetrahydro-
1,4-oxazin
3-(3,4,5-Trimethoxythiobenzoyl)-l,3-thiazolidin,
2-(3,4,5-Trimethoxythiobenzoyl)-1,2-oxazolidin
und
1 -(3,4,5-Trimethoxythiobenzoy!)-1,3-oxazolidit>.
Unter den obengenannten Verbindungen besonders bevorzugt ist das 4-(3,4,5-Trimethoxythiobenzoyl)-tetrahydro-l,4-oxazin, das ganz besonders vorteilhafte therapeutische Eigenschaften besitzt.
Die neuen Thioamide der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) können nach dem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Überschuß von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd in der Wärme mit Schwefel und einer sekundären heterocyclischen Base gemäß dem folgenden Formelschema
CH3C)
H1O
CH3O
oder
N X
30
45
b) ein tertiäres Amid der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure mit einem Überschuß von Phosphorpentasulfid gemäß dem folgenden Formelschema
CH,0
oder
c) das Chlorid der 3,4,5-Trimethoxythiobenzoesäure mit einem Überschuß einer sekundären heterocyclischen Base gemäß dem folgenden Formelschema umgesetzt wird
CH3O
C-N X+ HCl
CH3O
40
55
60 Während das Verfahren gemäß der vorstehend angegebenen Variante (a) in der Wärme unter den Bedingungen der Willgeroth-Reaktion durchgeführt wird, erfolgt die Sulfurierung gemäß der Variante (b) in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 70 und 1500C, vorzugsweise unter Erwärmen auf 10O0C, wobei die Reaktionstemperatur einige Stunden lang bei diesem Wert gehalten wird. Bei der Verfahrensvariante (c) handelt es sich um eine Kondensationsreaktion.
Wie aus den weiter unten beschriebenen pharmakologischen Versuchen hervorgeht, weisen die erfindungsgemäßen Thioamide der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure eine verbesserte neuropsychische Gesamtaktivität gegenüber der als Vergleichssubstanz herangezogenen Verbindung 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-morpholin, bei der es sich nach den Angaben in der britischen Patentschrift 8 72 350 um eine Verbindung mit einer anerkannt guten Tranquilizer-Wirkung handelt, auf.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und die weiter unten beschriebenen pharmakologischen Versuche näher erläutert.
Beispiel 1
4-(3,4,5-Trimethoxythiobenzoyl)-tetrahydro-1,4-oxazin
Ein Gemisch aus 3 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 0,53 g gefälltem Schwefel und 0,95 g Morpholin wurde 75 Minuten auf 1400C erhitzt. Dann wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei in sehr guter Ausbeute das gewünschte Produkt mit dem Schmelzpunkt von 138 bis 140° C erhalten wurde. Infrarot-Spektrum (Nujol): 1580 und 1500 (Benzolring-Streckung), 1110 (Tetrahydro-1,4-oxazin und 850 cm-1 (aromatisches γ CH).
Analyse für ChH19NO4S:
Ber.: C 56,55, H 6,44, N 4,71, S 10,78%;
gef.C 56,42, H 6,70, N 4,84, S 11,10%.
Beispiel 2
3-(3,4,5-Trimethoxy thiobenzoyl)-1,3-thiazolidin
Ein Gemisch aus 5 g 3-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l,3-thiazolidin und 4 g Phosphorpentasulfid in 50 ml wasserfreiem Pyridin wurde unter Rühren auf iööcC erhitzt und 6 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und in eine verdünnte Salzsäurelösung eingegossen. Dann wurde mit Chloroform extrahiert, und der organische Extrakt
wurde mit verdünnter Natriumcarbonat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde nus Isopropyläther-Äthanol (95 :5) umkristallisiert. Das gewünschte Produkt wurde in sehr guter Ausbeute erhalten: F. 132 bis 134°C. Infrarot-Spektrum (NujoF): 1590 und 1500 (Benzolring-Streckung), Π25 (C-O Äther) und 832 (aromatisches γ CH).
Analyse für CnH 17NO3S2:
Ber..€ 52,17, H 5,72, N 4,68, S 21,40%; gef.C 52,33, H 5,77, N 4,60, S 21,23%.
15 Beispiel 3
2-(3,4,5-Trimethoxythiobenzoyl)-l,2-oxazolidin
Ein Gemisch aus 17g 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1,2-oxazolidin und 14 g Phosphorpentasulfid in 150 ml wasserfreiem Pyridin wurde auf 100°C erhitzt und unter Rühren 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde abgekühlt und in eine verdünnte Salzsäurelösung eingegossen. Dann wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit verdünnter Natriumcarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde zweimal der Chromatographie auf einer desaktivierten Silicagel-Kolonne unterworfen, wobei mit Chloroform-Methanol (95 :5 eluliert wurde. Die einheitlichen Zentralfraktionen wurden nach Kontrolle auf einer Platte (RF = 0,46) mit Methanol extrahiert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei eine gute Ausbeute des gewünschten Produktes erhalten wurde: F. 105 bis 107°C. Infrator-Spektrum (Nujol): 1590 und 1500 (Benzolring-Streckung), 1120 (C-O Äther) und 850 cm -' (aromatisches γ CH).
Analyse WrCi3Hi7NO4S:
Ber.:C 55,10, H 6,05, N 4,94, S 11,31%; gef-.-C 54,85, H 6,04, N 4,97, S 11,66%.
Beispiel 4
l-(3,4,5-Trimetnoxythiobenzoyl)-l,3-oxazolidin
Wenn man bei dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren als Ausgangsprodukte 4,5 g 1 -(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l,3-oxazolin und 4,5 g Phosphorpentasulfid einsetzt, erhält man in guter Ausbeute 1 -(3,4,5-Trimet hoxythiobenzoyl)-l,3-oxazolidin, Schmelzpunkt 136 bis 137°C
Zum Nachweis der neuropsychischen Aktivität der erfindungsgemäßen Thioamide der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure wurden die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Tierversuche durchgeführt:
(a) Bestimmung des Verhaltens einer Maus nach dem Test von Irwin, »Gordon Res. Conf. Med. Chem.«, New York, N. H. - 1959,
(b) Bestimmung der spontanen Motilität bei einer Maus nach Dunham und M ija. »Am. Pharm. Assoc. Sei. Ed.«, «6,208 (1957),
(c) Überprüfung der motorischen Koordination bei einer Maus,
(d) Bestimmung der bedingten Reflexe bei einer Ratte nach der Methode von Cook und We id ley, »Annals N. Y. Acad. Sei.«, 66.740(1957), modifiziert nach M äff i i,» J. Pharm. Pharmac«, 11,129(1959).
Diese Testmethoden werden nachfolgend kurz beschrieben.
Der Verhaltenstest bei der Maus besteht in einer systematischen Beobachtung von Gruppen von jeweils drei Mäusen, die mit standardisierten Dosen von 10 — 30 - 60 - 100 - 300 - 1000 mg/kg i. p. der Test-Verbindungen behandelt worden sind. Die psichosedative, neurosedative, neurovegetative und myorelaxierende Aktivität und die akute Toxizität wurden ermittelt und ausgewertet.
Die spontane Motilität bei der Maus wurde dadurch ermittelt, daß Gruppen von jeweils fünf Mäusen mit den verschiedenen Dosen behandelt und in Käfigen gehalten wurden, deren Boden aus Stahlstäben bestand, durch die ein elektrischer Strom von sehr niedriger Spannung geleitet wurde. Beim Bewegen verursachten die Tiere mit den Pfoten Stromschlüsse. Diese Bewegungen wurden mengenmäßig festgestellt, überwacht und registriert durch spezielle Aufzeichnungsapparate.
Die motorische Koordination wurde nach dem »Drehstab«-Test getestet, der darin bestand, daß mit den verschiedenen Dosen behandelte Mäuse auf einen Stab aus rauhem Kunststoff gestellt wurden, wobei der Stab mit einer Geschwindigkeit von 12 u/min gedreht wurde.
Die Kontrolltiere verblieben auf dem Stab länger als 3 Minuten. Die Wirkung der Testverbindung auf die motorische Koordination wurde ausgewertet unter Berücksichtigung der Zeit, die die Tiere auf dem Stab verblieben.
Die Wirkung auf die bedingten Reflexe wurde unter Anwendung des »Stabkletter«-Tests ermittelt. Die Apparatur bestand aus einem schallgedämpften Käfig, dessen Boden aus Metallstäben bestand, die an einen elektrischen Stimulator angeschlossen waren. Außerdem enthielt der Käfig eine Glocke und einen Holzstab, der in der Mitte angeordnet war und bis auf eine Höhe von 2 cm über den Boden herunterreichte. Der Stab stellte den Sicherheitsbezirk dar, auf den die Ratten klettern konnten, um dem elektrischen Schlag zu entfliehen.
Das Versuchs-Schema, dem die Ratten ausgesetzt wurden, nachdem sie in den Käfig gesetzt worden waren, war wie folgt: 15 Sekunden Ruhe, 15 Sekunden akustische Stimulierung, 30 Sekunden akustische und elektrische Stimulierung. Die Reaktion dieses Tieres unterbrach dieses Schema. Das Klettern dieses Tieres auf den Stab während der Periode der Ruhe wurde mit CR2 sekundärer bedingter Reflex), das klettern während der akustischen Stimulierung wurde mit CRi (primärer bedingter Reflex), und das KLettern während der elektrischen Stimulierung wurde mit UR (nicht bedingter Reflex) bezeichnet CR2 wurde als Angstreflex (Antiangst-Aktivität) gedeutet, und zu dessen Ermittlung wurde der Test durchgeführt.
In der nachfolgenden Tabelle sind einige repräsentative Ergebnisse zusammengestellt.
2
7 		i 02 246 - r. DLso Maus
Tabelle 1 Neurovegctativc mg/kg i. p.
Getestete Verbindung l'sychoscdativc Neurosedative Aktivität Myorelaxierenue
Aktivität Aktivität IiD5n mg/kg Aktivität
IZD50 mg/kg KD5n mg/kg ι. p. ED5U mg/kg >1000
ι. p. 1. P. 1000 ι. p. >1000
1 (erfindungsgemäß) 100 300 1000 300 700
2 (erfindungsgemäß) 2S0 400 400 500 >1000
3 (erfindungsgemäß) 200 500 700 300 >1000
4 (erfindungsgemäß) 100 300 1000 300
Trimetozin*) 200 700 800
(Vergleichssubstanz)
Gelestete Verbindung
Blutdruck-Aktivität
ED50 mg/kg; i. v.
Spontane Motilität (Hemmung) ED50 mg/kg p. o.
Drehstab-Aktivität
ED50 mg/kg p. o.
Antiangst-Aktivität ED50 mg/kg p. o.
1 (erfindungsgemäß) >30 165 200 872350) 30 20
2 (erfindungsgemäß) >30 600 >600 40 25
3 (erfindungsgemäß) >30 220 220 35 15
4 (erfindungsgemäß) >30 150 150 30 20
Trimetozin*) >30 200 200 120 60
(Vergleichssubstanz)
*) Trimetozin = 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-morpholin (GB-PS
Aus den in der vorstehenden Tabelle zusammengestellten Daten ist ersichtlich, daß die bedeutendste Aktivität der untersuchten Verbindungen die Antiangst-Aktivität ist, die gemäß dem »Stabkletter«-Test bei der Ratte festgestellt wurde, während die psychosedativen und neurosedativen Aktivitäten weniger bedeutsam sind. Bei der Maus besteht keine neurovegetative Aktivität Bei der Maus zeigen die Verbindungen eine sehr geringe myorelaxierende Aktivität und einen geringen Einfluß auf die spontane Aktivität und die motorische Koordination. Die beschriebenen Eigenschaften in Verbindung mit einer niedrigen Toxizität und einer unbedeutenden Wirkung auf den Blutdruck (bestimmt durch Messen des Arteriendruckes bei der betäubten Katze) gestatten es, diese Verbindungen als Drogen zu bezeichnen, die einen selektiv-psychoaktiven Charakter haben. Die Verabreichung der Produkte kann oral oder parenteral erfolgen. Die neuen Verbindungen können allein oder in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen festen oder flüssigen Trägern verabreicht werden.
Eine sehr bedeutende Tatsache, die festgestellt wurde bei Versuchen, die an Tieren ausgeführt wurden, um die neuropsychische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu ermitteln, ist die, daß diese Aktivität immer größer wird, wenn man von Nagetieren zu anderen Tieren, wie Katzen. Hunden und Affen, übergeht. Aus dieser Tatsache ergibt sich, daß die Verwendung dieser Verbindungen beim Menschen sehr aussichtsreich ist
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Benzoesäurethioamide außerdem eine interessante Inhibitorwirkung auf die Magensekretion ausüben. Die Verbindungen haben zu guten Ergebnissen bei der Antagonisation der Bildung gastrischer Läsionen unter verschiedenen experimentellen Bedingungen geführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem eine wertvolle heilende Wirkung auf chronische Gastritiden, die vorher bei einer Ratte künstlich hervorgerufen wurden. Diese Eigenschaften sind allen erfindungsgemäßen Verbindungen gemeinsam.
Nachfolgend wird speziell auf die Ergebnisss pharmakologischer Versuche Bezug genommen werden, die mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung
4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)- tetrahydro-1,4-oxazin durchgeführt wurden.
Wirkung auf die Magensekretion bei der Ratte a) Pylorusligatur
Es wurde die inhibierende Wirkung auf die spontan Magensekretion bei der Ratte mit Pylorusligatur gemä H. Shay et al, »Gastroenterology«, 43, 5 (1945 geprüft Die Verbindung wurde unmittelbar nach de Pylorusligatur verabreicht, und die Tiere wurden Stunden nach dem chirurgischen Eingriff getötet. Dan wurde das Volumen (in ml) des abgesonderte Mageninhalts und seine Gesamtacidität in mÄ gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
709 537/1
Tabelle 2
ίο
Anzahl der Tiere
Dosis
mg/ kg
Magensekretion Gcsamtaeiditäl
ml Veränderung % mÄq Veränderung %
Kontrolle 6,79 — 0,536
50 4,58 -32,6 0,360
Kontrolle 6,71 - 0,697
100 3,60 -46,3 0,319
-33,4
-54,2
b) Durch Histamin verursachte Hypersekretion
Es wurde die von M. N. G h ο s c h und H. O. Schild, »Brit. J. Pharma. Chemot«, 13, 54 (1958), beschriebene Methode angewendet.
Als Versuchstiere wurden mit Äthylurethan (1 g/kg, i. p.) anästhesierte Ratten verwendet, deren Magen kontinuierlich mit einer wäßrigen Lösung geätzt worden war, die 0,9% NaCl enthielt und mit NaOH auf einen pH-Wert von 9 gebracht worden war. Arn Magenausgang wurde kontinuierlich der pH-Wert der Lösung gemessen, und die Menge der abgesonderten Säure wurde durch Titration in Zeitabständen von 10 Minuten bestimmt. Durch Injektionen von Histamin (0,5 bis 1 mg/kg, i. v.) wurde eine Hypersekretion hervorgerufen.
Dann wurde die inhibierende Wirkung der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die durch Histamin verursachte Hypersekretion geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
Anzahl
der Tiere		 Dosis des
Stimulans		 Dosis der
erfindungsgernäßen
Verbindung		 Maximale
pH-Vermin
derung		 Anstieg der Sekretion
in mÄq/10 Min. im
Augenblick der
maximalen Sekretion
mg/kg i. v. mg/kg i. v.
4 Ist. 1 - 1,70 11,2
4 Ist. 1 100 1,00 5,3
4 Ist. 0,5 - 0,87 4,2
4 Ist.0,5 100 0,69 3.0
Wirkung auf Magengeschwüre bet der Ratte
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde an verschiedenen Typen experimentell hervorge- 45 Tabelle rufener Geschwüre bei der Ratte untersucht Es wurden männliche Wistar-Ratten verwendet, die zu Beginn des Versuches ein Gewicht von 160 bis 180 g hatten. Das Produkt wurde auf oralem und/oder intraperitonealem Wege in Abhängigkeit von den angewendeten unterschiedlichen Schemata verabreicht, wobei sie stets mikronisiert und fein in Wasser suspendiert vorlag.
Die Auswertung der Stärke der Läsionen erfolgte mit Hilfe einer Skala, die sechs Stärkegrade zeigt. Der Wert 0 der Skala bedeutet das Fehlen von Läsionen und der Wert 5 das Vorliegen eines perforierten Geschwürs.
Die dabei erzielten Ergebnisse sind in Tabelle angegeben.
Anzahl Dosis P- Stärke Verän
der Tiere der Läsionen derung
mg/kg i. (Mittelwert) in%
20 Kontrolle 2,35 -
20 50 1,45 -37,8
20 100 0,8 -66,0
55
b) Durch Fasten hervorgerufenes Geschwür
a) Durch Pyrolusligatur hervorgerufenes Geschwür
Es wurde eine modifizierte Methode nach Shay angewendet. An den mit Äthyläther anästhesierten Tieren wurde außer der Pyrolusligatur noch eine Oesophagusligatur durchgeführt, um eine Aufnahme des Speichels zu vermeiden.
Das zu prüfende Produkt wurde auf intraperitonealem Weg 5 Minuten nach dem chirurgischen Eingriff verabreicht. Das Töten der Tiere und die Auswertung der Größe der gastrischen Läsionen erfolgte in einem Zeitabstand von 18 Stunden.
Die gastrischen Läsionen wurden durch längere
Fasten von 8 Stunden verursacht. Die-Tiere wurde anschließend mit einer wäßrigen Lösung ernährt, di
20% Glucose und 0,4% NaCI enthielt und »ad libitum gegeben wurde.
Die zu prüfende Verbindung wurde während dt
gesamten Versuchsdauer einmal am Tag auf oralei
Weg verabreicht Die Stärke der Läsionen wurde nac dem Töten der Tiere am achten Tag der Behandlun ausgewertet
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5
Anzahl
der Tiere
Dosis
mg/kg ρ, ο.
Stärke
der Läsionen
(Mittelwert)
Veränderung
in %
Tabelle 6
Anzahl
der Tiere
Dosis
mg/kg i. p.
Stärke
der Läsionen
(Mittelwert)
Veränderung
20 Kontrolle 3,75 - 20 Kontrolle 2,35 -
10 50 2,60 30,7 ίο 10 25 + 25 2,30 -2,1
20 100 1,90 49,3 20 50 + 50 1,40 -40,4
c) Durch Reserpin hervorgerufenes Geschwür
Die Magenschädigung wurde durch intraperitoneale Verabreichung von 5 mg/kg Reserpin nach C. Radouco-Thomas et al, »Arzneimittel-Forschung« 10, 588 (I960), verursacht.
Die Verbindung wurde auf intraperitonealem Weg 60 Minuten vor und 3 Stunden nach der Injektion von Reserpin verabreicht. 18 Stunden nach der Verabreichung des ulcerogenen Mittels wurden die Tiere getötet und die Stärke der Geschwüre ausgewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
d) Durch Phenylbutazon hervorgerufene Geschwüre
Die gastrischen Li; ionen wurden durch eine einzige Verabreichung von Phenylbutazon in einer Dosis von 200 mg/kg auf oralem Weg nach J. T h u i 11 i e r et al, »Chem. Therap.«, 3, 53 (1968), verursacht Die erfindungsgemäße Verbindung wurde auf oralem oder
ίο intraperitonealem Weg 60 Minuten vor und 8 Stunden nach dem Phenylbutazon verabreicht 24 Stunden nach der Verabreichung des ulcerogenen Mittels Wurden die Tiere getötet und die Stärke der Läsionen bestimmt Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben.
Tabelle 7
Anzahl der Tiere
Dosis Verabreichungs
weg		 Stärke der
Läsionen		 Veränderung Anzahl der Tiere
mit Läsionen zur
Gesamtzahl der
Tiere
mg/kg (Mittelwert) %
Kontrolle _ 1,1 _ 7/10
50+ 50 p.o. 0,6 45 4/10
100 + 100 P- O. 0,4 63 2/10
50+50 i- p. 0,6 45 4/10
100 + 100 i.p. 0,2 82 2/10
Aktivität gegen chronische Gastritis bei der Ratte
Es wurde die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung g<?gen chronische Gastritis untersucht, die sich bei Ratten mit Nierenschäden ausbildete. Die Versuche wurden mit Ratten durchgeführt, die eine durch renale Insuffizienz verursachte Hypertension hatten, nach der Methode von A. Grollmann, »Proc. Soc. Exp. Biol. Med.«, 57, 102 (1944), und die einen schweren Nierenschaden seit mindestens 3 Monaten hatten.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde 5 Tage lang zweimal am Tag auf oralem Weg verabreicht Die Stärke der Gastritis wurde mit Hilfe einer Skala mit 5 Stärkegraden ausgewertet, bei der »0« dem Fehlen von Läsionen und »4« verstreuten Läsionen mit einer großen Anzahl von Erosionen entsprachen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 angegeben.
Tabelle 8
Anzahl
der Tiere		 Dosis Stärke
der Läsionen		 Verän
derung
mg/kg p. 0. (Mittelwert) in%
9
8		 Kontrolle
25		 0,55
0,38		 -31
21
21		 Kontrolle
30		 1,50
0,85		 -43

Claims (1)

2) 022 46 Patentansprüche:
1. Thioamide der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure. gekennzeichnet durch die allgemeine For- > mel
c) das Chlorid der 3,4,5-Trimethoxythiobenzoesäure mit einem Überschuß einer sekundären heterocyclischen Base gemäß dem folgenden Formelschema
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