DE2102246A1

DE2102246A1 - Neue Thioamide der 4 substituierten Synngsaure

Info

Publication number: DE2102246A1
Application number: DE19712102246
Authority: DE
Inventors: Giorgio Mailand Piffen (Italien) P
Original assignee: ISF SpA, Mailand (Italien)
Priority date: 1970-07-31
Filing date: 1971-01-19
Publication date: 1972-02-03
Also published as: FR2099700A1; IT1043955B; FR2099700B1; JPS4838706B1; BE761489A; DE2102246B2; US3755317A; DE2102246C3; GB1280754A

Description

I. S. Έ. S. p. Α., Via Calatafimi 5> Mailand, Italien

Heue Thio amide der 4-substituierten Syringsäure

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thioamide der 4-substituierten Syringsäure, die eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem haben, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ihioamide der 4-substituierten Syringsäure der folgenden Formel

worin H für CH,-, G₂H₅-, OH₅CO- oder C₂HcOCO- steht und -N X den Rest einer gesättigten sekundären

heterozyklischen Base mit 4, 5,6 oder 7 Ringatomen darstellt, wobei X für -CH₂-, -0-, -S- oder -HH-steht.

Beispiele für heterozyklische Basen, deren Rest der Gruppe -N X bevorzugt in den Thioamiden der vorliegenden Erfindung vorliegt, sind: Pyrrolidin, 1,3-^hiazolidin, Imidazolidin, 1,2-Oxazolidin, 1,3-Oxazolidin, Piperidin, Piperazin,

— 2 — _109886/1961

Tetrahydro-1,2-oxazin, Tetrahydro-1,3-oxazin, Tetrahydro-1,4-oxazin (Morpholin), Tetrahydro-1,4-thiazan, Perhydroazepin.

Die neuen Thioamide gemäß der vorliegenden Erfindung sind mit einer ausgeprägten Ataraktika- oder Tranquiliser-Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausgestattet, wobei jedoch die Reflexe und die motorische Coordination nicht gefährdet werden. Außerdem besitzen die Verbindungen eine sehr niedrige Toxizität, einen günstigen therapeutischen Ooeffizienten und das Fehlen von kollateralen Effekten auf den Zyklus.

Die neuen Thioamide gemäß der Erfindung unterscheiden sich von den entsprechenden Amiden dadurch, daß sie eine länger andauernde Wirkung besitzen. Wenn auch der gemäß der Erfindung erzielte Effekt nicht an irgendeine Theorie gebunden werden soll, kann man doch evtl. annehmen, daß dieser längere Effekt damit in Verbindung gebracht werden kann, daß die Thioamid-Bindung im Vergleich zur Amid-Bindung widerstandsfähiger gegenüber der Hydrolyse ist.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können bevorzugt nach einem der folgenden Synthese-Verfahren hergestellt; werden:

1. Ein Überschuß eines geeigneten 4—substituierten Syringaldehydes wird in der Wärme mit Schwefel und einer sekundären heterozyklischen Base unter den Bedingungen der Willgeroth-Eeaktion gemäß dem folgenden Form el schema umgesetzt:

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OCH

- 3■ -

OEO + S + HEf X

00

S-N X +

2. Eine zweite Synthese-Methode besteht darin, daß geeignete tertiäre Amide der 4—substituierten Syringsäure mit einem Überschuß von Phosphorpentasulfid nach dem folgenden Formelschema behandelt werden:

OCH

oo:

Die Sulfurierungsreaktion wird in einem organischen Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur zwischen 70 und 150 ⁰C, vorzugsweise durch Erhitzen auf 100 ⁰C durchgeführt, wobei die Temperatur einige Stunden auf dieser Höhe gehalten wird.

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3. Eine dritte Variante "besteht in der Kondensation von Thiobenzoesäurechlorid, das in den Positionen 3, 4, 5 in gewünschter Weise substituiert ist, mit einem Überschuß einer sekundären heterozyklischen Base gemäß dem folgenden Formelschema:

RO

-N X + HCl

Hie vorliegende Erfindung wird nunmehr an Hand der nachfolgenden Beispiele hinsichtlich der Herstellung der neuen Verbindungen weiter erläutert. Diese Beispiele sollen nicht "beschränkenden Charakter haben.

Beispiel 1

4- ( 3,4-5-ffrimetho:xythiobenzoyl)-tetrahydro-1,4-oxazin

Ein Gemisch aus 3 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, Θ..53 g gefälltem Schwefel und 0.95 g Morpholin wurde 75 Minuten auf 140 ⁰C erhitzt. Dann wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei in sehr guter Ausbeute das gewünschte Produkt mit dem Schmelzpunkt 138 bis 140 ⁰C erhalten wurde. Infrarot-Spektrum (Nujol): I58O und I500 (Benzolring-Streckung), 1110 (Tetrahydro-1,4-oxazin) und 850 cm" (aromatisches xCH).

— 5 ~ 9

Analyse:

berechnet für C₁₄H₁QNO₄S: C 56.55; H 6.44; N 4.71; S 10.78

gefunden: G 56.42; H 6.70? N 4.84; S 11.10

Beispiel 2

,4-5-Trimethoxythiobenzoyl)-tetrahydro-1 ,4-thiazan

Ein Gemisch aus 4.1 g- 3,-4,5-ffirimethoxybenzaldehyd, 0.72 g gefälltem Schwefel und 1.57 g Tetrahydro-1,4-thiazan wurde auf 140 C und 1 1/2 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Der rohe Rückstand wurde dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei in sehr guter Ausbeute das gewünschte Produkt erhalten wurde: 3?. 165 bis 165 C. Infrarot-Spektrum (ITuj-ol) : I58O und 1490 (Benzolring-Streckung),

1125 (C-O) und 845 cm"¹ (aromatisches LGE). _Ä , _,_ .

ν * erhitzt

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₁₉NO-S₂: C 53.63; H 6.11; N 4.47; S 20.45

gefunden: C 53.26; H 6.20; N 4.56; S 20.90

Beispiel 3

3-(3,4,5-Trimetho:xythiobenzoyl)-1,3-thiazolidin

Ein Gemisch aus 5 g 3-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1,3-thiazolidin und 4 g Phosphorpqntasulfid in 50 ml wasserfreiem Pyridin wurde unter Rühren auf 100 ⁰C erhitzt und 6 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und in eine verdünnte Salzsäurelösung eingegossen. Dann wurde mit Chloroform extraliiert, und der organische Extrakt -wurde mit verdünnter Natriumcarbonat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Ißopropyläther-lthanol 95:5 umkristallisiert.

^u -■ -■

Das gewünschte Produkt wurde in sehr guter Ausbeute erhalten: E. 132- 134 ⁰G. Infrarot-Spektrum (Nujol) : 1590 und 1500 (Benzolring-Streckung), 1125 (C-O Äther) und 832 (aromatisches £ CH).

Analyse:

berechnet für O₁₅H₁₇UO₃S₂: 0 52.17} H 5·72ί Ν 4.68* S 21.40

gefunden: C 52.33; H 5·77ί Ν 4.60; S 21.23

Beispiel 4

2-(3 »4*5-Trimethoxythiobenzoyl)-1,2-oxazolidin

Ein Gemisch aus I7 g 2-(3,4-,5-T^i-ethoxybenzoyl)-1,2-oxazolidin und 14 g Phosphorpentasulfid in I50 ml wasserfreiem Pyridin wurde auf 100 ⁰G erhitzt und unter Rühren 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde abgekühlt und in eine verdünnte Salzsäurelösung eingegossen. Dann wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit verdünnter Natriumcarbonat-Losung und anschließend mit Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde zweimal der Chromatographie auf einer desaktivierten Silicagel-Kolonne unterworfen, wobei mit Chloroform-Methanol 95 '· 5 eluiert wurde. Die einheitlichen Zentralfraktionen wurden nach Kontrolle auf einer Platte (Rf = 0.46) mit Methanol extrahiert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei eine gute Ausbeute des gewünschten Produktes erhalten wurde: I". I05 - ΙΟ? ⁰C. Infrarot-Spektrum (Nujol): I59O und I500 (Benzolring-Strekkung) , 1120 (C-O Äther) und 850 cm"¹ (aromatisches f CH).

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Analyse:

berechnet für C₁₅H₁₇NO₄S: C 55.10; H 6.05; N 4.94} S 11.21

gefunden: C 54.85} H 6.04} Έ 4.97; S 11.66

Beispiel *p

4-(4-Acetoxy-3 ,3-dimethoxythiobenzoyl)-tetrahydro-1,4-thiazan

Ein Gemisch aus 1 g 4-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)--tetrahydro-1,4-thiazan, 0.82 g Phosphorpentasulfid und 10 ml wasserfreiem Pyridin wurde unter Rühren auf 100 ⁰C erhitzt und 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde abgekühlt und in einen Überschuß von 10%iger Salzsäure gegossen. Das Gemisch wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer verdünnten Lösung von ΉB-2CO₅ und dann mit Wasser gewaschen. Dann wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert. Das gewünschte Produkt wurde in guter Ausbeute erhalten: F. 222 - 224 ⁰C. Infrarot-Spektrum (Nujol): 1?60 (C = 0 Ester), 1600 und I500 (Benzolring-Streckung), 1135 (C - 0) und 850 cm (aromatisches L CH).

Analyse: berechnet für gefunden:

C 52.69; H 5.61} N 4.10} S 18.7? C 52.50} H 5·7Ο} N 4.00; S 19.01

Die folgenden Versuche wurden zur !Feststellung der neuropsychischen Aktivität der Verbindungen gemäß der Erfindung am Tier durchgeführt: Verhaltungstest der Maus nach Irwin (Gordon Res. Conf. Med. Che^i, New London, N. H. - 1959), spontane Motilität bei der Maus (Dunham and Mija - Am. Pharm. Assoc.} Sei. Ed. 46, 208, 1957), motorische Coordination bei der Maus, bedingte Reflexe bei der Ratte gemäß der Methode von Cook and Weidley (Annais N.T. Accad. Sei., 66, 740, 1957),

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modifiziert durch Haffii (J. pharm. Pharmac., r[, 129, 1959) Diese Methoden sind nachfolgend kurz beschrieben.

Der Verhaltungstest bei der Maus besteht in einer systematischen Beobachtung von Gruppen von drei Mäusen je Dosis, die mit standardisierten Dosen von (10- 30 - 60 - 100 $00 - 1000 mg/kg i.p.) der Yersuchs-Verbindungen behandelt worden sind. Die psychosedative, neurosedative, neurovegetative und Miorelaxatio-Aktivitäten und die akute Toxizität wurden ermittelt und ausgewertet.

Die spontane Motilität bei der Maus wurde dadurch ermittelt, daß Gruppen von jeweils fünf Mäusen mit den verschiedenen Dosen behandelt und in Käfigen gehalten wurden, deren Boden aus Stahlstäben bestand, durch die ein elektrischer Strom von sehr niedriger Spannung geleitet wurde. Beim Bewegen verursachten die Tiere mit den Pfoten Stromschlüsse. Diese Bewegungen wurden mengenmäßig festgestellt, überwacht und registriert durch spezielle Aufzeichnungsapparate.

Die motorische Coordination wurde nach dem "rota rod" Test festgestellt, der darin besteht, daß mit den verschiedenen Dosen behandelte Mäuee auf einen Stab aus rauhem Kunststoff •gestellt wurden, wobei der Stab mit einer Geschwindigkeit von 12 U/min rotierte. Die Kontrolltiere verblieben auf dem Stab länger als 3 Minuten. Die Aktivität des Produktes auf die motorische Coordination wurde ausgewertet unter Berücksichtigung der Zeit, die die Tiere auf dem Stab verblieben.

Die Wirkung auf die bedingten Reflexe wurde unter Verwendung des "pole climbing avoidance test" ermittelt. Die Apparatur besteht aus einem schallgedämpften Käfig, dessen Boden aus Metallstäben besteht, die an einen elektrischen Stimulator angeschlossen sind. Außerdem enthält der Käfig eine Glocke

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■und einen. Holzstab, der in der Mitte der Ecke angeordnet ist und auf eine Höhe von 2 cm über den Boden herunterkommt. Der Stab stellt den Sicherheitsbezirk dar, auf den die Hatten klettern können, um dem elektrischen Schlag zu entfliehen. Das experimentelle Schema, dem die Hatten ausgesetzt werden, nachdem sie in den Käfig gegeben wurden, ist wie folgt: 15 Sekunden Ruhe, 15 Sekunden akustische Stimulierung, 30 Sekunden gemeinsame akustische und elektische Stimulierung. Die Antwort des Tieres unterbricht dieses Schema. Das Klettern des Tieres auf den Stab während der Periode der Ruhe wurde mit CR₂ (sekundärer bedingter Reflex), das Klettern während der akustischen Stimulierung wurde mit CR. (primärer bedingter Reflex), und das Klettern während der elektrischen Stimulierung wurde mit TJR (nicht bedingter Reflex) bezeichnet. Der OR₂ wurde als Angstreflex gedeutet, und zu dessen Feststellung wurde der Test durchgeführt.

In der nachfolgenden Tabelle sind einige repräsentative Ergebnisse zusammengestellt.

- 10 -

1 09öbb/1

	Verbin dung von Beispiel	Psycho- sedative Aktivität EDc-_omg/kg ^ i.p.	Neuro se dative Aktivität ED_5Oaig/kg ' i.p.	Ueuro- vegetative Aktivität i .p.	Tabelle	Haus mg/kg i.p.	Blutdruck- Aktivität ED₅₀HIgAg ^ e.v.	Spontane Motili- tät ED_somg/kg ^ OS	Rot a rod mg/kg OS	Angst reflex ED₅₀DIgAg os i.p.
	1 3 4	100 250 200	300 400 500	1000 1000 400		>1000 >1OOO 700	>30 >30 >30	165 •600 220	200 >600 220	30 20 40 25 35 15 ' O
	Miore- laxatio Aktivität ⁵°i.p.			I S I I I
109886/196	300 500 300

Aus den in dieser Tabelle, zusammengestellten Daten ist ersichtlich, daß die bedeutendste Aktivität der untersuchten Produkte die Antiangst-Aktivität ist, die gemäß dem "pole climbing avoidance test" bei der Ratte festgestellt wurde, während die psychosedativen und neurosedative Aktivitäten weniger bedeutsam sind. Bei der Maus besteht keine neurovegetative Aktivität. Wiederum bei der Maus zeigen die Produce eine sehr geringe Miorelaxatio-Aktivität und einen geringen Einfluß auf die spontane Aktivität und die motorische Coordination. Die beschriebenen Eigenschaften in Verbindung mit einer niedrigen Toxizität und einer unbedeutenden Blutdruck-Aktivität (bestimmt durch Messen des Arteriendruckes bei der betäubten Katze) gestatten es, diese Verbindungen als Drogen zu bezeichnen, die einen selektiv-psychoaktiven Charakter haben. Die Verabreichung der Produkte kann oral oder parenteral erfolgen. Die neuen Verbindungen können allein oder in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen festen oder flüssigen Trägern verabreicht werden.

Eine sehr bedeutende Tatsache, die ermittelt wurde bei Versuchen, die an Tieren ausgeführt wurden, um die neuropsychische Aktivität der Verbindungen gemäß der Erfindung zu ermitteln, liegt in der Beobachtung, daß diese Aktivität immer größer wird, wenn man von Nagetieren zu anderen Tieren übergeht, wie Katzen, Hunden und Affen. Aus dieser Tatsache ergibt sich, daß die Verwendung dieser Verbindungen beim Menschen sehr aussichtsreich ist.

Pat entansprüche;

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Claims

Patentansprüche;

1. Neue !Ehioamide der 4-substituierten Syringsäure mit einer Wirkung auf das zentrale Hervensystem der allgemeinen Formel

CH₂O

worin E für steht und

₂H₅-, CH₅CO-, oder C₂H₅OCO den Rest einer gesättigten

sekundären heterozyklischen Base mit 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen darstel -S- oder -NH- steht.

7 Ringatomen darstellt, wobei X für -CHo-, -0-,

2. Thioamide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der "Formel die Gruppe ,f *V »..

** -N X fur:

CHp—CH/-1.

1Ϊ- ,

S-

CH₂

CHp-CH--

HN - CH.

CHp — CHp

N- ,

- O

CH₂ -

O - CHp CHp - CHp

CHp — CHp

N- , CH₂ N- , - CHo

C.

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CHg HN CHg - CHg
\ / CH₀' CHg \ CHg - O
\ , CH/-) O - \ CHg CHp
\ N- \ N- , " ^CH2 N- ⁷ CL / / " ^CH2 - CHg

CHp — CHp

O N- S H- , oder

CHg - CHg CHg CHg - CHg - CHg CH₂ - CHg'

- CH₂

N-

steht.
3· 4-(5,^zl-,5-Ti^>i2ietlioxytliio'benzoyl)-tetraJiydro-1 ,4-oxazin.

4. 4—(3,4,5-Trimetiioxythio'benzoyl)-tetraliydro-1,4-thiasan.

5. 3-(3,4,5-Trimetlioxytliio-beiizoyl)-1,3-thiazolidin.

6. 2-(3,4,5-TrimethoxytMobenzoyl)-'l ,2-oxazolidin.

7. 4-(4-Acetoxy-3,5-dimetlioxytliio'ben2oyl)-tetrahydro-1,4-thiazan.

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8. Verfahren, zur Herstellung der Thioamide gemäß Ansprüchen 1 bis 7> dadurch gekennzeichnet, daß ein Überschuß von einem 4—substituierten Syringaldehyd in der Wärme mit Schwefel und mit einer sekundären heterozyklischen Base gemäß dem folgenden Formelschema

CHO + S + HN

EO

X + H₂O

oder daß ein tertiäres Amid einer 4—substituierten Syringsäure mit einem Überschuß von Phosphorpentasulfid gemäß dem folgenden Formelschema

RO

N X

CH₃-O

₃-

oder daß das Chlorid einer in den Positionen 3» 4-, substituierten tDhiobenzoesäure mit einem Überschuß einer sekundären heterozyklischen Base gemäß dem folgenden Formelschema:

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CH^O

Cl + HN X

CH_xO 2

ΟΗ,,Ο

EO

umgesetzt wird.

+ HCl

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