DE2056785A1

DE2056785A1 - Carbamoyloxime

Info

Publication number: DE2056785A1
Application number: DE19702056785
Authority: DE
Inventors: Marvin J Ardsley N Y Karten (V St A) P
Original assignee: USV Pharmaceutical Corp , New York, NY (V St A )
Priority date: 1969-11-18
Filing date: 1970-11-18
Publication date: 1971-07-15
Also published as: FR2073380B2; GB1295115A; ES385640A2; ZA707674B; IL35638A0; CA952912A; NL7016650A; FR2073380A2; AT317241B; AT317245B; BE759128R; US3636111A; SE359824B

Description

USV Pharmaceutical Corporation,, New York, Ν.Ϊ. , V.St.A.

C arb amoy loxi ine '
(Zusatz zu P 18 05 716.4)

Die Erfindung bezweckt die v/eitere Ausbildung des Gegenstands von Patent P 18 05 716.4.

Die Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen, nämlich Carbamoyloxime, und betrifft insbesondere Carbamoy!ester von Oximen, die folgende Struktur aufweisen:

R₁-C-Y-X

^R2

^R3 O

worin

R, einen Niederalkylrest, Niederalkenylrest, Cycloalkylrest, Phenylrest, Niederalkylphenylrest, Niederalk oxyphenylrest, Halogenphenylrest, Naphthylrest, Pyridylrest, Fury!rest oder Thienylrest;

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Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

X eine Diniederalkylaminogruppe, Pyrrolidinogruppe, 2-Methylpyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, 2-Methylpiperidinogruppe, Morpholinogruppe, Piperazinogruppe oder N-Methylpiperazinogruppe;

R₂ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen Niederalkenylrest oder einen Phenylniederalkylrest, wenn R~ ein Niederalkenylrest, Niederalkylthio-I phenylrest, Niederalkoxyphenylrest oder Diniederalkylaminophenylrest ist; und

R₂ einen Phenylrest oder Alkoxyphenylrest, wenn R- ein Niederalkylrest, Cycloalkylrest, Niederalkylphenylrest, Niederalkoxyphenylrest, Halogenphenylrest, Trifluormethylphenylrest, Naphthylrest, Pyridylrest oder Thienylrest ist, bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Zu den Niederalkylresten gehören geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl und dergleichen.

Die Niederalkenylgruppen weisen 2 bis 5 Kohlenstoffatome auf, und umfassen beispielsweise Vinyl, Propenyl, Allyl, Isopropenyl und dergleichen.

Zu den Cycloalkylgruppen gehören Cycloalkylgruppen selbst, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, sowie niederalkylsubstituierte Cycloalkylgruppen und Cycloalkylniederalkylgruppen.

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Die Niederalkoxygruppen umfassen geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dergleichen.

Zu den aromatischen Gruppen in R₁ und R_ gehören Reste wie Phenyl, alpha-Naphthyl, beta-Napthyl, Phenylniederalkyl und dergleichen, die ebenso wie die Phenylgruppe von R₂ ^durcn Reste wie Niederalkylreste, Niederalkoxygruppen, Halogenatome, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Dialkylaminogruppen, Thiolgruppen, Nitrogruppen, Hydroxyniederalkylreste, Niederalkoxyniederalkylreste, Dialkylaminoniederalkylreste, Dialkylaminoniederalkoxygruppen, Cyangruppen, Halogenalkylreste und Carboxylgruppen substituiert sein können, und heterocyclische Reste wie Pyridyl, Pyridylniederalkyl, Furyl, Furfuryl, Chinolyl, Isochinolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thienyl und dergleichen, die ebenso substituiert sein können,.

Zu den Gruppen, die X bedeuten kann, gehören beispielsweise Dimethylamino, Methyläthylamino, Diäthylamino, ÄthyIbutylamino, Methylpropylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Diallylamino, N-Alkyl-N-äthylamino, Dicyclohexylamino, N-Cyclohexylmethyl-N-methylamino und dergleichen. Die Piperidino-, Morpholino-Thiomorpholine-, Pyrrolidino-, Homopiperidino- und Piperazinogruppen können beispielsweise Substituenten wie NiederalkyIreste, Niederalkoxygruppen, Hydroxygruppen, Hydroxyniederalkylreste, NiederalkoxyniederalkyIreste und Carbalkoxygruppen aufweisen.

Die Alkylengruppe Y kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe, zum Beispiel Methylen, Äthylen, Propylen, 1-Methyläthylen, 2-Methyläthylen oder dergleichen sein.

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Es ist bekannt, daß die Carbamoylester von Oximen, auf die sich die Erfindung bezieht, in zwei geometrischen Konfigurationen existieren können, von denen die eine als syn-Form und die andere als anti-Form bezeichnet wird. Jede dieser Strukturen oder beide liegen im Rahmen der Erfindung.

Geeignete pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Saureadditionssalze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Lactate, Malate, Succinate, Maleate, Malonate, Citrate, Benzoate, Cinnamate, Mandelate, Nikotinate, SaIicylate, Acetylsalicylate und dergleichen.

Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin R₂ Wasserstoff bedeutet, werden durch Kondensation eines Oxims der Struktur

R₁-C-Y-X

N-OH

bei Umgebungstemperatur in einem inerten Lösungsmittel mit einem Isocyanat der Struktur

R-N = C = O

hergestellt, wobei R-, R-j, Y und X wie oben definiert sind.

Diejenigen Verbindungen, in denen R, ein Niederalkylrest ist, werden durch Kondensation eines Oxims der Struktur

R* - C - Y - X

N-OH

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bei Umgebungstemperatur in einem inerten Lösungsmittel mit einem Carbamoylchlorid der Struktur

N-C-Cl

hergestellt, wobei Rw R₃,. Y und X wie oben definiert sind und R- einen Niederalkylrest bedeutet.

Die Säureadditionssalze werden zweckmäßig durch Vermischen äquimolarer Mengen der freien Base des Carbamoylesters des Oxims mit der gewünschten Säure in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Äther, hergestellt.

Beispiel 1

O-^N-Äthyl-N- (4-dimethylaminophenyl) carbamoy]y-3-pyrrolldinopropiophenonoxlmhydrochlorid

Eine Mischung von 9,6 g 3-Pyrrolidinopropiophenonoxim und 10,1 g N-Äthyl-N-(4-dimethylaminophenyl)carbamoylchlorid wird mit 150 ml Pyridin versetzt, und die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur belassen. Die Lösung wird mit 150 ml Äther versetzt und gekühlt, um die Kristallisation zu vervollständigen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus Methanol und Äther zu 6,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 187 bis 190 Grad umkristallisiert.

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- 6 -Beispiel 2

O-(4-Dimethylamlnophenylcarbamoyl)-4'-chlor-3-pyrrolidinopropiophenonoxim-dihydrochlorid

Eine Mischung von 7,8 g 4'-Chlor-3-pyrrolidinopropiophenonoxim und 5,0 g 4-Dimethylaminophenylisocyanat in 500 ml Benzol wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zu einem Rückstand eingedampft, der in 2OO ml Äther gelöst und mit 15 ml gesättigter äthanolischer Chlorwasserstofflösung behandelt wird. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch 9 g Rohprodukt erhalten werden. Der Feststoff wird zweimal aus Methanol und Äther zu 7,O g Produkt vom Schmelzpunkt 168 bis 171 Grad umkristallisiert.

Beispiel 3

O-^Bis-(4-methoxyphenyl)carbamoylZ-S-diathylaminopropiophenonoxim-hydrochlorid

Eine Mischung von 1,3 g 3-Diäthylaminopropiophenonoxim und 1,7 g Bis-(4-methoxyphenyl)-carbamoylchlorid wird mit 25 ml Pyridin versetzt, und die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur belassen. Nachdem ein Feststoff zu kristallisieren begonnen hat, wird die Reaktionsmischung gekühlt, um die Kristallisation zu vervollständigen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Pyridin und Äther gewaschen und zweimal aus Methanol und Äther zu 1,7 g Produkt vom Schmelzpunkt 210 bis 211 Grad umkristallisiert.

Nach der Arbeitsweise der vorhergehenden Beispiele werden folgende Verbindungen entweder in Form der Salze oder als freie Basen hergestellt:

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	h	Rg	Pr	h	Y
	Ph	i-Pr	Allyl	4-MeO-Ph	(CH₂)
	M	Allyl	: Phenyl	η	w
	N	H	η	η
	η	It	4-(Me)₂Jr-Ph	N
CD	ti	«	4-MeS-Ph	η
CO CD	η		4-MeO-Ph	M
ro co	η	η	4-MeS-Ph	η
/19	M	H	4-(Me)₂N-Ph	W
cn er»	4-Cl-Ph Me	4^MeO-Ph	η
	ti	η	η
	N	ti	It
	Ph =

2-Me-piperidino

2-Me-pyrrolidino Pyrrolidino

ir

Die erfindungsgemäßen Carbamoylester der Oxime weisen ein hohes Maß an analgetischer Aktivität auf, wobei diejenigen Verbindungen, in denen R. einen Phenylrest und R_ einen parasubstituierten Phenylrest, besonders einen Niederalkoxyphenylrest oder einen p-Dialkylaminophenylrest, zum Beispiel p~Methoxyphenyl_f p-Äthoxyphenyl und p-Dimethylaminophenyl, bedeuten, die höchste Aktivität zeigen.

Eine Reihe von Verbindungen, in denen beide Substituenten R und R₃ Phenylreste sind, weisen starke Anticonvulsivum-Aktivität auf. Viele der Verbindungen zeigen ferner hypotensive Wirkung. Ebenso weisen viele Verbindungen lokalanästhetische Aktivität auf, wobei die besten Wirkungen beobachtet werden, wenn R ein Phenylrest oder 4-Chlorphenylrest und R_ ein Cycloalkylrest, zum Beispiel Cyclohexyl, ist.

Unter Anwendung der Heizplattenmethode von Eddy und Leimbach, J. Pharmacol. Exptl.Therap. 107, 385 (1953) zur Bestimmung der analgetischen Aktivität wurden folgende Ergebnisse erhalten, wenn repräsentative Verbindungen nach der Erfindung subkutan an Mäuse verabreicht wurden:

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R₁ R₂ R^ X ED₅₀-DoSiS, mg/kg

Ph 4-MeO-PH 4-MeO-PH N(C₂H₅)₂ 4

Ph H 4-MeS-Ph Pyrrolidino 4

_^ Ph H 4-(Me₂)N-Ph Pyrrolidino ' 3

<o 4-Cl-Ph H 4-(Me₂)N-Ph Pyrrolidino 4

to

co 4-Cl-Ph Allyl 4-MeO-Ph Pyrrolidino 3

co en cn

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral, parenteral/ rektal oder örtlich verabreicht. Die orale Verabreichung erfolgt in festen oder flüssigen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Sirupen, Elixieren und dergleichen, die geeignete Mengen der gewünschten Verbindung entweder als Salz oder in Form der freien Base enthalten.

Pulver werden sehr einfach durch Vermählen der aktiven Verbindung auf eine geeignete Feinheit und Vermischen mit einem ähnlich zerkleinerten Verdünnungsmittel er- W halten. Das Verdünnungsmittel kann ein eßbares Kohlenhydrat wie Stärke sein. Zweckmäßigerweise ist Zucker oder ein Süßstoff sowie Aromaöl in der Zubereitung vorhanden.

Granulate zur Wiederauflösung zu einem flüssigen oralen Präparat werden mit wasserlöslichen Verdünnungsmitteln hergestellt. Eine aktive Verbindung und ein wasserlösliches Verdünnungsmittel wie Saccharose, Glucose oder dergleichen werden mit einem Bindemittel, zum Beispiel Akazienschleim, Gelatinelösung oder Methylcelluloselösung befeuchtet und durch ein Sieb getrieben. Die entfc standenen Körner werden trocknen gelassen. Zweckmäßigerweise ist in der Zubereitung ein Suspendiermittel, zum Beispiel Traganth, enthalten.

Kapseln werden erzeugt, indem eine PulVermischung in der oben beschriebenen Weise hergestellt und in Gelatineschalen gefüllt wird. Zweckmäßigerweise wird als Hilfsmittel für den Füllvorgang der Pulvernd.schung vor dem Abfüllen ein Gleitmittel wie Talcum, Magnesiumstearat und Calciumstearat zugesetzt.

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Tabletten werden durch Herstellung einer PulVermischung, Granulieren oder Agglomerieren, Zufügen eines Gleitmittels und Verpressen zu Tabletten erzeugt. Die Pulvermischung wird durch Vermischen der gewünschten Verbindung in geeigneter Zerkleinerung mit einem Verdünnungsmittel oder Grundstoff wie Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat und dergleichen hergestellt. Die Pulvermischung kann durch Befeuchten mit einem Bindemittel wie Sirup, Stärkepaste oder Akazienschleim und Durchpressen durch ein Sieb granuliert werden. Als Alternative zum Granulieren kann die Pulvermischung agglomeriert werden, das heißt sie kann durch die Tablettenmaschine geführt werden, und die erhaltenen unvollkommen ausgebildeten Tabletten können in Stücke gebrochen werden. Die Stücke können durch Zusatz von Stearinsäure, einem Stearatsalz,Talkum oder Mineralöl gleitfähig gemacht werden, um ein Hängenbleiben an den Tablettenfonranündungen zu verhindern. Die gleitfähig gemachte Mischung wird dann zu Tabletten verpreBt.

Zweckraäßigerweise kann die Tablette mit einem Schutzüberzug versehen werden, der aus einem Abdichtungsüberzug aus Schellack, einem Überzug aus Zucker und Methylcellulose und einem Poliertiberzug aus Carnauba-Wachs besteht.

Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung werden in Dosierungsforraen wie Sirupen und Elixieren hergestellt, bei denen jede Teelöffelmenge der Zubereitung eine festgelegte Menge der gewünschten Verbindung zur Verabreichung enthält.

Ein Sirup wird durch Suspendieren der aktiven Verbindung in einer geeignet aromatisierten wässrigen Saccharoselösung hergestellt. In ähnlicher Weise wird ein Elixier unter Verwendung eines wässrig-alkoholischen Trägers bereitet.

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Zur parenteralen Verabreichung können wässrige und ölige flüssige Dosierungsformeη hergestellt werden. Zur Herstellung der parenteralen Zubereitung wird eine abgemessene Menge der aktiven Verbindung in eine Phiole gegeben, und dann werden die Phiole und ihr Inhalt sterilisiert und verschlossen. Eine beigegebene Phiole mit sterilem Wasser liefert einen Träger zur Bildung einer Suspension vor der Verabreichung. Zweckmäßigerweise kann in dem sterilen Wasser ein Lokalanästheticum und ein Puffer gelöst sein.

I Außer der oralen und parenteralen Verabreichung kann

die rektale Verabreichung angewandt werden. Die aktive Verbindung kann mit Hilfe eines Suppositoriums verabreicht werden. Man kann einen Träger mit einem Schmelzpunkt, der etwa bei Körpertemperatur liegt, oder einen leicht mischbaren verwenden. Beispielsweise können Kakaobutter und verschiedene Polyäthylenglycole als Träger dienen. Zweckmäßigerweise ist ein Puffer in der festen und flüssigen Zubereitung enthalten, der die Hydrolyse der Verbindung verhindern hilft. Zur Erzeugung eines alkalischen Milieus können alkalische Puffer, zum Beispiel Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen in bekannter Weise angewandt werden.

Zubereitungen zur Örtlichen Anwendung können zweckmäßig in Form von Cremes durch Vermischen der gewünschten aktiven Verbindung mit Polyäthylenglycol 400 und Propylenglycol unter Verwendung eines Füllstoffs, zum Beispiel Titandioxid, hergestellt werden. Zweckmäßigerweise kann ein Desinfektionsmittel, zum Beispiel butyliertes Hydroxytoluol, zugesetzt werden.

Zur Erzielung von Analgesie bei Säugetieren wird eine gewählte Verbindung in einer gewünschten Zubereitung

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dem Säugetier, das an Schmerzen leidet, in einer Menge verabreicht, die zur Herbeiführung eines Analgesiezustandes ausreicht. Bei Menschen können die täglichen Einzeldosen etwa 5 bis 15 mg, wenn die Verbindung parenteral verabreicht wird, und etwa 30 bis 60 mg, wenn sie oral verabreicht wird, betragen. Die Einzeldosis und die Häufigkeit der Verabreichung werden jedoch nicht nur von der Art und Schwere der Schmerzen des Individuums, bei dem ein Analgesiezustand herbeigeführt werden soll, bestimmt, sondern auch von dem Alter, dem Gewicht und der Artzugehörigkeit des Individiums, seinem physischen Zustand und dem Verabreichungsweg. Es bleibt daher dem Urteil und dem Können des Arztes, der den Wirkstoff verabreicht, überlassen, die genaue Menge, die verabreicht werden soll, so festzulegen, daß sie nicht toxisch ist, jedoch genügt, um bei dem Patienten einen Analgesiezustand herbeizuführen.

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Claims

R₁ einen Niederalkylrest, Hiederalkenylreat, Cycloalkylrest, Phenylreat, Niederalkylphenylrest, Niederalkoxyphenylreat, Halogenphenylrest, Haphthylreat, Pyridylrest, Purylreat oder Thienylrest,

Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

X eine Diniederalkylaminogruppe, Pyrrolidinogruppe, 2-Methylpyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, 2-Methylpiperidinogruppe, Morpholinogruppe, Piperazinogruppe oder N-Methylpiperazinogruppe_t

f Rp ein Waaaeratoffatom, einen Niederalkylrest, Niederalkenylrest oder Phenylniederalkylreet, wenn R, ein Niederalkenylreet, Niederalkylthiophenylreat, Niederalkoxyphenylreat oder Diniederalkylaminophenylrest ist,

R₂ einen Phenylreat oder Niederalkoxyphenylrest, wenn R-z ein Niederalkylreat, Cycloalkylreat, Niederalkylphenylreat, Niederalkoxyphenylrest, Halogenphenylrest, Trifluormethylphenylreat, Naphthylrest, Pyridylrest oder Thienyl-

reat ist,

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bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

-C-Y-X

^ 2 N-O-G- ΝΓ

worin

R₁ einen Niederalkylrest, Niederalkenylrest, Cycloalkylrest, Phenylrest, Niederalkylphenylrest, Niederalkoxyphenylrest, Halogenphenylrest, Naphthylrest, Pyridylrest, Purylrest oder Thienylrest,

Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

X eine Diniederalkylaminogruppe, Pyrrolidinogruppe, 2-Methylpyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, 2-Methylpiperidinogruppe, Morpholinogruppe, Piperazinogruppe oder N-Methylpiperazinogruppe,

R₂ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, Niederalkenylrest oder Phenylniederalkylrest, wenn R, ein Niederalkenylrest, Niederalkylthiophenylrest, Niederalkoxyphenylrest oder Biniederalkylaminophenylrest ist, und

R₂ einen Phenylrest oder Nisderalkoxyphenylrest, wenn R, ein Niederalkylrest, Cycloalkylrest, Niederalkylphenyl-

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rest, Niederalkoxyphenylrest, Halogenphenylreat, frifluormethylphenylreet, Naphthylrest, Pyridylrest oder Thienylreet ist, bedeutet,

und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein Oxim der Struktur

R -C-Y-X

¹ N

N-OH mit einem Isocyanat der Struktur

R₅ - N = C = O

zu einer Verbindung der Formel I, worin R₁, R,, X und Y wie oben definiert sind, und R₂ Wasserstoff bedeutet, oder

(b) ein Oxim der Struktur

R-C-Y-X ¹ η

N-OH mit einem Oarbamoylchlorid der Formel

τ? °

2 ^H

^H - C - Cl

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zu einer Verbindung der Formel I, worin R₁, Rp, R·*> X und Y wie oben definiert sind, umsetzt, und nötigenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon erzeugt.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin Rp ein Wasserstoffatom bedeutet und R₁, R,, Y und X wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Umgebungstemperatur ein Oxim der Struktur

R - c - Y - X

¹ M

N-OH

mit einem Isocyanat der Struktur R₅ - N = C = O

kondensiert und nötigenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon erzeugt.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R« einen Niederalkylrest bedeutet und R₁, R,, Y und X wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Umgebungstemperatur in einem inerten Lösungsmittel ein Oxim der Struktur

R₁-C-Y-X N-OH

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mit einem Carbamoylchlorid der Struktur

N-C-Cl

kondensiert und nötigenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon erzeugt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

R₁ Phenyl,

R₂ Äthyl,

R, 4-(Dimethylamino)-phenyl,

Y Äthylen und X Pyrrolidino

bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, * daß

R₁ 4-Chlorphenyl,

R₂ Allyl,

R, 4-Methoxyphenyl,

Y Äthylen und X Pyrrolidino

bedeutet.

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7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch· gekennzeichnet, daß

R₁ Phenyl,

R₂ Wasserstoff,

R 4-(Dimethylamino)-phenyl

Y Äthylen und X Pyrrolidino

bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

R₁ Phenyl,

Rg 4-Me thoxyphenyl,

R, 4-Methoxyphenyl,

Y Äthylen und X Diäthylamino

bedeutet.
9. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthält.

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ORiGiNAL JNSPHCTEO