DE2055896A1

DE2055896A1 - Neue Steroidverbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE2055896A1
Application number: DE19702055896
Authority: DE
Inventors: Verlan Henry van Kalamazoo Mich Rheenen (V St A )
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1969-11-19
Filing date: 1970-11-13
Publication date: 1971-05-27
Also published as: GB1280569A; FR2073383A1; NL169594B; CH548995A; DE2055896C2; NL7016865A; JPS5216112B1; FR2073383B1; BE759144A; US3702848A; NL169594C

Description

DR. JUR. DIPL-CHEM. R-J. WOLFP ^XLt ^UV>

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

FRANKFURTAM AAAiN-UOCUSI AOELONSWVSSt 58

Unsere Nr. l6 622

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Neue Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft N-disubstituierte 3-Ketoö -öß-aminomethylsteroide der Androstan-, 19-NorandröStan-, J?regnan~, 19-Norpregnan-, Stigmastan- und Spirostan-Reihe mit folgender Struktur in den Ringen A und B des Steroidkerns

III

12
wobei R und R unabhängig voneinander Alkylreate mit 1 bis .12 Kolilensfc off atomen» .Hydroxyalkylres te mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Gyclpalkylreste mit > bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylreste mit 6 bis lh Kohlenstoffatomen, Alkarylreste, in denen der Arylanteil 6 bis 14 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylsubstituent oder die Alkylsubstituenten 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, und Aralkylreste hedeuten, in denen der Alkylanteil 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist und der

1 I) 9 ü 2 ,.' / 2 O h 8

BAD ORlOlNAL

Aryi-'ubstituent oder die Arylsubs zl cuenten l·. -n.:: .iA Kohlenstoff a Louie enthalten, oder viobei Ii''', i\~ und N zusagten eine sekundäre cyclische Alky~er-arriinor;rui..'<je r..l.". i> ';. i^f": 7 .'..iioderi. bilden, sowie ein Verfahren ,.ur ^ersteliuri.-.; dl. :·";■■::.· ν '.j,¹ ^i:v λ;.._: -·:\-. Lie erf indun£jo;_,e.-".!äi'Jen verbindungen oe^i^-er. ana; öle, :.^;nar'.·..^a--, e;npf anr;nio-, erhuuer.uo, o-nt^ür.dun^sherniiiorrJ.e und östrogene '..irksamlceit und eignen sich i'oxjli'jh ι ur liehanalui: \·,·γ. .ier.ec; ",:\, ^äu^eti'irsn, Vö.jein und anderen iieren bei denjenigen Zuocänden und/xler Kranlcheiten, bei aerien eine solche . :.ϊ',,.-··, ,,.-lei;. ■-:.·- ν ünacht ist, ./.J^. u:ri das haar υ ei ,zahikü^-f L^-en ^.i'-.inerr: ^; rchr:e:i zu lassen, i,ur Linpfän^nlcverhUtur.;.;, .ur z*vt/u':.u:._ ^fie·-; FeIi^-TiOr.:";-ourr.s bei Leiblichen Nerzen, zur Behanalun: ν cn ^ -· „hj'ii..;.- ivdcr· üstoc^ürostj . ,;1ο erf ii'iduri2''bernäiien Verbindungen si no. p.ußeroe brauchbar als ^v/iijchenproduktcbei der nach bekannten Verfahren durchgeführten Herstellung von physiologisch wirksamen und therapeutisch brauchbaren 6-Methylsteroiden, wie z.B. Medroxyprogesteronazetat (6X-Methyl-17£,-hydroxy-4-pregnen-;3,2o-dion-17-azetat), Dimethisteron /5^-Methyl-17ß-hydroxy-17i£-(lpropinyl)-4-androsten-3-on7, Methylprednisolon (6d^-Methylllß,17<C*21-trlhydroxy-l,4-pregnadien-5»20-dion), JFluortnethylon

dion) . Das erfindun^s^emäiae Verfahren iuu uadureh daß man ein entsprechendes Aniin der ^oi'niel

in der K und Ji¹" die vorstehende Bedeutung besitzen, mit Formaldehyd, einer starken Säure und einer entsprechenden uteroidverbindunf; mit folgender ütruktur in den ringen A und dο s :'»t ο rο i dke r <.ti

1 Π 9 H 2 7 I 2 0 U 8 ^₀, _Or,_GINAL

R¹O

mischt. In der R die vorstehende Bedeutung besitzt.

Als Androstan-Reihe werden hier diejenigen Verbindungen bezeichnet, die das Kohlenstoffatomgerüst:

^ohl er.f-v o:¹!¹-enthalten, in dem jede) Kohlenstoff-Bindung eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung sein kann und in dem Kohlenstoff atome und/oder andere Atome als Substituenten mit dem Kohlenstoffatomgerüst verknüpft sein können.

Als 19-Norandrostan-Reihe werden hier diejenigen Verbindungen bezeichnet, die sich von den Verbindungen der Androstan-Reihe dadurch unterscheiden, daß ihnen die für diese charakteristischen C,Q-Methylgruppe am C₁₀-AtOm fehlt.

Als Pregnan-Reihe werden hier diejenigen Verbindungen bezeichnet, die das Kohlenstoffatomgerüst:

ι υ 'j ':.

4 s

BAD ORIGINAL

	1	>	r 9	O
			10	7
Z I /		5

enthalten, in dem jede Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung sein kann und in dem Kohlenstoff atome und/oder andere Atome als Substituenten mit dem Kohlenstoffatomgerüst verknüpft sein können.

Als 19-Norpregnan-iieihe werden hier diejenigen Verbindungen bezeichnet, die sich von den Verbindungen der Pregnan-Reihe dadurch unterscheiden, daß ihnen die für diese charakteristische C,_o-Methylgruppe am C₁₀-AtOm fehlt.

Als Stignastan-Reihe werden hier diejenigen Verbindungen bezeichnet, die das Kohlenstoffatomgerüst:

21 CH-,-

28 2o CIU- CH-

CH-.

— CH₀ — CH₀ — CH - CH' 22 23 24 2\

27

enthalten.

109822/20Λ8

Als Spirostan-Reihe werden hier diejenigen Verbindungen bezeichnet, die das Kohlenstoffatomgerüst:

enthalten.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Deeyl-, Undecyl- und Dodecylreste sowie deren isomere Formen. Beispiele für Hydroxyalkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind die Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Hydroxypentyl-, Hydroxyhexyl-, Hydroxyheptyl-, Hydroxyoctyl-, Hydroxynonyl-, Hydroxydecyl-, Hydroxyundecyl- und Hydroxydodecylreste sowie deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyelobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Methylcyelobutyl-, 2,^-Diäthylcyclobutyl-, 4-Propylcyclobutyl-, 3-CyeiopentylprOpylreste und dergleichen. Beispiele für «3» Arylreste sind die Phenyl-, Diphenyl-, Naphthyl-.,Anthrylre3te und dergleichen.

10982272048

Beispiele für Alkarylreste sind die Tolyl-, AyIyI-, 2,4,6-rriäthylphenyl-, 2-Butylxylyl-, 5-Hexyltolyl-, 2-Propyl-j;-octyl-naphthyl-, 2-Pentyl-4-decylnaphthyl-, ^-Deoyl-5-anthrylreste und dergleichen sowie deren isomere Formen. Beispiele für Aralkylreste sind die Benzyl-, Phenäthyl-,--C-Phenylpropyl-,₍£,-Naphthylbutyl-, ß-Anthrylpropylreste und dergleichen sowie deren isomere Formen.

Das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem in uß-otellung eine Iidisubstituierte Aminomethylgruppe eingeführt wird, läßt sich allgemein auf die Enolderivate von 3-Keto-/-^ -steroiden anwenden. Es läßt sich mit Erfolg auf die Verbindungen der Androstan-, 19-Norandrostan- 9ß>1O<£-Androstan-, Pregnan-, 19-Norpregnan-, 9ß,10jl-Pregnan-, Spirostan-, Cholestan-, Ergostan- und Stigmastan-Reihen anwenden. Die vorstehend genannten Ausgangsverbindungen können die nachstehend aufgeführten Substituenten enthalten:

Hydroxylgruppen und deren funktionellen Derivate in 11-, IP-, 14-15-, !^-(einschließlich des l6-Hydroxymethylrestes), 17-, 18-, 20- und 21-Stellung (einschließlich der Kondensationsprodukte der ^-Glykole mit Carbony!komponenten) des Steroidkerns,

Carbonylgruppen, beispielsweise an C₁-,, C-,.,, C-,^, C₁^, C-,,-,, C,o, C₁₉ und C₂₀,

Carbalkoxygruppen an C₁-,, C₁₅ und C₁₇ oder in der Seitenkette,

Alkylgruppen, die nicht an C₂₊ und C^ hängen, insbesondere solche an C₂* C₁₁, C₁₀, Gy, und C^₁,

Vinyl-, Allyl-, Alkinyl- und Halogenalkinylgruppen an C,,-, Methylen- und Äthylidengruppen an C₁₁, C₁₅, C₁₇ und C₁₆-C₁₇,

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BAD ORIGINAL

Lacton-, Äther- und Spiroketalreste, wie z,B. der mit Qy, verknüpfte -QOO*CH₂-Rest,-Äthergruppen an C-, g und solche, die

C,< und G₀₀ überbrücken* Spiroketalanteile, wie sin in Diosge-Io du

non und Spirostan vorliegen.

Chlor-, Brom-* oder Pluorsubstituenten in den Ringen C oder D oder in der Seitenkette,

Ungesättigte Bindungen an Cwoy C_o/,,\j C₁,, C.^, C-jg und ⁰I?(2O)³

Keto] gruppen an C-^-C₁₂, ^Cl6""^Cl^tyi ^'7~^C20 ^{unci C}20"^C21ⁱ Epoxide an CU —C-.,-.,

Corticoide Seitenketten, die sich acylieren, diacylieren und :nit Car bony lkomponent en, wie Formaldehyd oder Aceton als 2,2-Dimethoxypropan) oder mit Esterkomponenten, wie iithylorthoforvniat, Äthylacetoacetat oder deren anderen funktionellen Derivaten, wie sie dem Fachmann auf dem Gebiet der Steroide bekannt sind, kondensieren lassen.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich zur Einführung einer N-disubstituierten Aminomethylgruppe in 6-Stellung von 3-Enoläthern (und von deren Acylderivaten), die von den nachstehend aufgeführten 3-Keto-4-enen abgeleitet werden, ver-^ wenden: Testosteron, 2-Methyltestosteron, IT^-Methyltestosteron, 9(11)-Dehydro-1T<C -methyltestosteron, 17^ -Propinyltestosteron, 17^-Acyloxyprogesteron, 9(ll)-Dehydro-l7fC -acyloxyprogesteron, l6-Methyl-17£ -Acyloxyprogesteron, 9(ll)-Dehydro-l6-methyl-17£. -acyloxyprogesteron, lo-Methylen-rf^d-acyloxyprogesteron, 9( 11)-Dehydro-lö-methylen-lT.-C.-acyloxyprogesteron, 17-^ Acyloxy-16-äthylidenprogesteron, Ib^, 17^-Dimethylmethylen-

1Q9822/2048 _ßAD ORIGINAL

di oxy protest er er., ;,"(!!) -~ehydro-l ■_' C , 1 . ν -dl -ethyl .::ec hy 1-ir.-dioxypro^esteron, Oor-iscn, 1:-.!e^hylocr'iscr., - l-..e; h.ylsorTison, 1?L-.".ethylencortison, lc £ -Hydroxyccr „isor. ur.ä dessen (I'Jv ,IT.v-)-Azercnid, Hydrccor tisor., iL-.Xethyl-hydroccrrison, 21-Methylhydroccrtison, lc-Methylenhydrccorriscr., 1- -l-Kydroxyhydrooortisor. und dessen (Ic ν .1"^ ).".ie~onid, " "■' ν, 21-lihydrcxypregna--, 9( 11) -dien-, ,^O-dicn, li-Methyl-l" κ. ,21-dihydroxycre£;na-^,9(ll)-dien-y ,20-dion, Il-Methyl-l" ν ,21-dihydrcxyprecna--,9(11)-dier.-^,20-d:or_,/ Ϊ6 ^-Kydroxy-17^ ,11-Ji-hydroxypre£ria-H-,9(ll)-dien-J,20-dion und dessen (l6, ] 7)-Azetonid, 21-Fluor-17 >2 -hydroxypregna-·^·,9(11) -dien-j ,20-dion und dessen (lc,17)-Azetonid, 21-Fluor-17£-hydroxypregn-^-en-J*H-20-trion und dessen (l6,17)-Azetonid, 21-Fluor-ll,17 K-dihydroxypregn-4-en-^,20-dion und dessen (l6,17)-Azetonid, 21-Hydroxypregna-4,17-dien-^-on, ll-Oxo-21-hydroxypregna--,17-dien-^-on, ll,21-Dihydroxypregna-4,17-dien-3-on, 9(11)-Dehydro-21-hydroxypregna-4,17-dien-J--on, 3-0xo-oregna-4,17(20) -dien-21-carbonsäur\esrer), 3>ll-Dioxopregna-^,17(20)-dien-2!-carbonsäure-(ester), ll-Hydroxy-3-oxopregna--,17(20)-dien-21-carconsäure-(ester), 9(11)-Dehydro-J-oxopregna-^,17(20)-dien-21-carbonsaure(ester), 21-Fluor-17Jv-aeyeoxyprogesteron, Progesteron, 16-Methy!progesteron, 11-Oxoprogesteron, ^ (11)-Dehydroprogesteron, 21-.'-.ethylprogesteron, Diosgenon, 17κ. -Cyano-i" £,-hydroxyandrost-4-en-3-on, 16-I4ethyl-16,17-dehydroprogesteron, 16-Cyanoprogesteron, 16-Carbalkoxyprogesteron, l6-Hydroxymethylprogesteron, ;^;-(3-0xo-i73-hydroxy-androst-^;r-en-17 ^ -y 1) propionsäure, 21-Fluorprogesteron, Testolacton, lb-Fluorcorticoide, 17£. -Hydroxyprogesteron, 3,11-Dioxopregna-1,4,17(20)trien-21- carbonsäure(ester), l-Methoxy-5,ll-dioxopregna-4,17(20)-dien-21-carbonsäure(ester), ll^l-(und ß), 17-Dihydroxyprogesteron, ll-Oxo-17£.-hydroxyprogesteron, 3-0xo-llß,21-dihydroxypregna-4,17(20)-dien-(21-azetat) und 3-0xo-llß,21-dihydroxypregnal,^,17(20)-trien-(21-azetat), sowie die 9jC-Fluorderivate der vorstehend aufgeführten llß-Hydroxy- und 11-Ketosteroide.

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^ ORIGINAL

Es ist in der Steroidohernie bekannt, daß die Einführung einer 6-Methylgruppe in ein oteroidmolekül der so r.ethylierten Verbindung oftmals eine bedeutende biologische Wirksamkeit verleiht. Polglich lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten K<-disubstituierten 6ßrWS"thylsteroide (ill) gemäß den nachstehend aufgeführten Methoden in vorteilhafter Weise als Vorstufen (precursors) von 6-Methylsteroiden verwenden:

(1) Die tert.-Aminogruppe wird mit einem Alkylierungsmittel, wie z.B. Methyljodid oder Dimethylsulfat, alkyliert und anschließend eliminiert, so daß ein 6-Methylenderivat erhalten vcird, das sich durch Übertragungshydrierung nach der in Tetrahedron _21,1619, beschriebenen Methode zum entsprechenden 6-Methylsteroid reduzieren laßt.

(2) Aus dem entsprechenden tertiären Amin wird (durch Reaktion mit Wasserstoffperoxid) das N-Oxid hergestellt; anschließend wird wie vorstehend in (1) eliminiert und hydriert.

(3) Das entsprechende tertiäre Amin des Steroids, in dem R

2
und/oder R einen aromatischen Rest bedeuten, wird mit einer starken Mineralsäure behandelt, wobei ein 6-Methylenderivat erhalten wird, das wie vorstehend in (1) hydriert werden kann.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (I +11 + Formaldehyd-5>III) wird eine Verbindung der Formel I in einem Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, t-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan und dgl.) mit einem sekundären Amin (II) (als freie Base oder deren Säureadditionssalz, z.B. Hydrochlorid, Sulfat oder p-Toluolsulfonat), Formaldehyd (in Form einer 20 bis 40 >5igen wäßrigen Lösung oder als paraformaldehyd) und einer starken Säure versetzt, und das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur bis RÜckflußtetnperatur gehalten, wobei die entsprechende 3-Keto-Ä -6ß-(N-disubstituierte)-aminomethy!verbindung (III) erhalten wird.

109822/20 48 ^.««ai

BAD ORIGINAL

205589Ü

lie Reaktion einer Ver ι: ir clur.g der Por:r.el 1 ::.:.z ΐ.'·.βζ, seku;.-därer. A:r,in (ll) und For-/.aid ei.yd .vira aur^h aas ^aL des sekundärer. Amins beschleunigt. ..iru Tetrahydrofuran als ^ösu:;:s-•r.ittei verwandt, so tritt in Ar eserheit de? A r.Ar.sai ._ns nur eine geringfügige Reaktion ein: ; ird ?ber der. Reaktior.sgemisch eine starke oäure (z.B. L-'lOluolsulfor.saure, Sa"; -saure, ocnwefel- oder Salpetersäure) zugesetzt, so rent aie Bildung der Ί-Keto- ^^i|'-6ß-(.,-äisubstituierten)amonorr.ethylvertindur.g (III) sanneil vcnstatten. Durch Erhöhung der oUure^enge wird der vollständige Ablauf der Reaktion beschleunigt; z.B. sind in dem nachstehenden Beispiel 1, v,^renn 10 'ig p-Toluolsulfonsäure verwandt werden, 100 Stunden bis zur Beendigung der Reaktion erforderlich, jedoch nur 3 Stunden, wenn die Menge dieser Säure auf 1,5 g erhöht wurde. Die r.olare Menge des sekundären Amins (ll) muß größer sein als die Lienge der zugesetzten Säure (folglich Aminsair), um zu gewährleisten, daß die Reaktion bei einem basischen pH-*ert gehalten wird.

Jie y.oläcuivaiente des sekundären Amins (ll) und des Formaldehyd müssen mit dem des Ausgangssteroid (i) gleich sein oder größer als dieses sein. Die i-iOlverhältnisse der Verbindung der Formel I, des sekundären Amins der Formel II und des Formaldehyd können variiert werden: ^olverhältnisse von etwa 1:1:1 bis zu jenen, bei denen die Amin- (ll) und die Formaldehydmenge etwa zwanzig mal größer sind als die des Ausgangsmaterials (I), sind zufriedenstellend, va Formaldehyd ziemlich flüchtig und die Reaktionszeit relativ lang ist, kann er zu Beginn der Reaktion in großem Überschuß zugesetzt werden, oder es können weitere Mengen periodisch während des Reaktionsablaufs zugesetzt werden. Dies gilt auch für das sekundäre Amin, insbesondere dann, wenn esfein flüchtiges Amin wie Dimethylamin ist.

Die Wahl des Lösungsmittels hängt in gewissem Grade von der Losttftglichkeit des als Ausgangsmatefcrial benutzten Enoläthers (i) in jenem Lösungsmittel ab.

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- ii -

Als Los units -nitt el lassen sich beispielsweise die vorstehend aufgeführten Alkohole verwenden, jedoch sind polare aprotische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan und !,.--Dimethoxyäthan am v;irksaasten..

Da der oteroid-Enolather (i) säureempfindlich ist, muß die Reaktion unter basischen Bedingungen durchgeführt werden. Dazu kann das sekundäre Amir. (ll).als freie Base verwandt -..'erden oder, wenn ein-saures oalz (z.B. das Hydrochloric!, Sulfat oder P-xoiuolsuifonat) des Amins benutzt wird, versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer kleinen .-!enge des freiet: Amins, u~ .:u gewährleisten, daß die Reaktion Lei einem alkalischer. ;_H-V.'ert bleibt , Hierzu lassen sich -reradkettirte sekundäre A-.ine (II), wie Dimethyiamin, Methyläthyiamin, Diethylamin, Atr.ylbutylamin usw. oder cykiische aiiphatische sekundäre Amine (II), z.3. Piperidin, ' substituierte Piperidine wie .I-Methy !piperidin, jSPropyipiperidin, -I,τ-Dimethylpiperidin, ---.nthyl-e-methyrpiperidin, Pyrrolidin, substituierte Pyrrolidine wie- 2-MethylpyrlSlidin. Z, J-Piäthylpyrrolidir. u.sv;., verwenden. Aromatische sekundäre Amine (Tl) wie Diphenylamin, Xethyiphenylamin, Ii-Kethylanilin,-N-A'thylanilin, li-Methyl-p-toIuidin usw. könner. ebeiifalls verwandt werden.

Die zur vollständigen Durchfülirung der Umsetzung erforderliche Zeit hängt u.a. von der Art des sekundären Amins, dem besonderen als Ausgangsmaterial verwendeten Steroid (I), seiner Lö's-•lichkeit, seiner relativen Menge im Verhältnis zu dem sekundären Amin "(ii) und Formaldehyd, der Sorgfalt, die beim Mischen angewandt wird, und dem Lösungsmittel ab. Es liegt daher auf der Hand, daß die optimale Reaktionszeit mit jeder Folge von Reaktionsbedingungen schwankt. Normalerweise dauert die Um- ' Setzung bis rum vollständigen Abschluß etwa 50 Minuten bis zu etwa fünf Tagen.

Nach der vollständigen Umsetzung zwischen- I, II und Formaldehyd wird die auf diese Weise gebildete 6ß-(N-disubstituierte)-Amino-

methyIyerbindung (ill) leicht in hoher Ausbeute nach herkömmli- , ..-. -1Q9ü2 2/ 2 C k 8

BAD ORlGfNAL

chen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert, so beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels, Lösen des Rückstands in einem Lösungsmittel (wie beispielsweise Benzol), Extrahieren der Lösung mit Wasser und anschließend mit verdünnter Saure, Neutralisieren der Säurephase mit einem verdünnten Alkali (z.B. Natriumcarbonat) und Extrahieren mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise wethylenchlorid, waschen der methylenchloridschlcht mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung und anschließendes Trocknen sowie Verdampfen des Methylenchlorids, um eine hohe Ausbeute des Produkts (ill) zu erzielen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele

erläutert:

Beispiel 1

6ß-Piperlüinomethyl-17<£' -hydroxy-4-pregnen-;),20-dion-17'-acetat

Zu einer Lösung von ;> g 17<£ -Hydroxy-^-methoxy-^fj-pregnadien-2ü-on-17-acetat (l) in j>0 ml Tetrahydrofuran, werden 1,5 ml Piperidin (ll), 0,5 ml >7>-iges Formalin und 10 mg o-Toluolsulfonsäure gegeben. Diese Lösung wird etwa 100 Stunden auf einem Dampfbad am Rückfluß erhitzt. Während der Rückflußbehandlung werden Teilmengen von insgesamt 3 ml 27/J-igem Formalin und 2 ml Piperidin zugegeben. Das Tetrahydrofuran wird verdampft, und der dabei erhaltene Rückstand wird mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser und anschließend mit 0,2 η Schwefelsäure extrahiert. Die Säurephase wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit verdünnter Salzsäurelösung und verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei eine hohe Ausbeute an 6ß-Piperidinomethyl-17<£ -hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat (III) erhalten wird.

109822/20^8 -PAD ORIGINAL

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 1,5 g p-Toluolsulfonsäure anstelle von IO mg dieser Säure, ist die Umsetzung unter Erzielung von 6ß-Piperidinomethyl-17 <C--hydroxy-4-pregnen-5,20-dion-17-acetat (III) nach drei Stunden abgeschlossen.

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 1 sowie des anschließenden Abschnitts wiederholt, wobei jedoch andere Verbindungen der Formel II verwendet werden, wie beispielsweise:

(1) 2-Propy!.piperidin (il),

(2) 2 ,6-Dimethy !.piperidin (il),

(3) 2-Äthyl-6-methy!.piperidin (II), (A) Pyrrolidin (Xl),

(5) 3-Äthylpyrrolidin (n),

(6) 2,4-Dimethy !.pyrrolidin (II),

(7) Dimethylamin (il),

(8) Äthylbutylamin (II) usw.,

so erhält man dementsprechend die nachstehenden Verbindungen:

(1) 6ß-(2-Propylpiperidinomethyl)-17.^L-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat (III),

(2) 6ß-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-17<C. -hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat (ill),

(3) 6ß-(2-Äthyl-6-methylpiperidinomethyl)-17_iC-hydroxy-5,20-dion-17-acetat (III),

(4) βß-Pyrrolidirlomethyl-17_c£.-hydroxy-ⁱ^-pregnen-3,20-dion-17-acetat (III),

(5) 6ß-(3-Ä'thylpyrrolidinomethyl)-17_c£-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion~17-acetat (III),

(6) 6ß-(2,4~Dimethylpyrrolidinomethyl)-17_cC,-hydroxy-^!l--pregnen-3,20-dion-17-acetat (ill),

(7) eß-Dimethylaminomethyl-^cil.-hydroxy-^-pregnen-^^O-. dion-17-acetat (Hl),

(8) 6ß-Äthylbutylaminomethyl-17£,-hydroxy-4-prep;nen-j;,20-dion-17-acetat (III), uaw.

.,109B22/204Ö

Beispiel 2

6ß-(2-Propylpiperidinomethyl)-llß,17£,2I-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-valerat

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 1 sowie des anschließenden Abschnitts wiederholt, verwendet man jedoch 1,^-Dibutoxy-llß,1? £, ,21-trihydroxy-j),5-pregnadien-2ü-on-17-valerat (i) und 2-Propylpiperidin (il) anstelle des darin verwendeten Ausgangsmaterials (l) und sekundären Amins (il), so erhält man 6ß-(2-Propylpiperidinomethyl)-llß, 17£ ,21-trihydroxy-4-pregnen-^,20-dion-17-valerat (III).

Beispiel 3

oß-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-j?-keto-l,4,17(20)-pregnatrien 21-carbonsäure-äthylester

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch 3-Cyclopentyloxy-1,3,5,17(20)-pregnatraen-21-carbonsäure äthylester (i) und 2,6-Dimethylpiperidin (il), so erhält man 6ß (2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-Ji-keto-l,4,17(20)-pregnatrien-21 carbonsäure-äthylester (ill) .

Beispiel 4

6ß-(Hexamethyleniminomethyl)-17,C ,21-dihydroxy-l,4-pregnadienj), Ll,2ü-trion-21-butyrat

wird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch :-(ß-Hydroxypropoxy)-17£ ,21-dihydroxy-l, Jio-pregnatrien Jl,2ü-dion-21-butyrat (i) und Hexamethylenimin (H), so erhält man 6-Hexamethyleniminoniethyl)-17 £ ,21-dihydroxy-l ,4-pregnadien o,ll,20-trion-21-butyrat (ill) .

1 0 9 b¹ 2 2 / 2 ü 4 8

&AD ORIGfNAL

Beispiel 5

6ß-Pyrrolidinomethyl-'17 _iC-fflg^hyl-17ß-hydroxy--4-andro5ten-ρ-οη-ΐγ-propionat

Wird die Arbeitswelse des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch 5-Benzyloxy-17^-methyl-17ß-hydroxy-5,5-androstadien-17-propionat (i) und Pyrrolidin (il), so erhält man 6ß-Pyrrolidinomethyl-17£ -methyl-17ß-hydroxy~4-androsten-3-on-17-Dropionat

Beispiel 6

6ß- (^-Äthylpyrrolidinomethyl) -17CC -hydroxy-^pregnen-^^O-.dlon

V/ird die Arbeitsweise des Beispiels 2 viiederholt, verwendet man jedoch 3-Ä"thoxy-17_<C-hydroxy-3_J5-pregnadien-20-on (i) und 3-Äthylpyrrolidin, so erhält man 6ß-(3-Athylpyrrolidinomethyl)-17 £-hydroxy-4-pregnen-;j,20-dion (ill) ·

Beispiel J

6ß~(2_J4-Dimethylpyrrolidinomethyl)-4-pregnen-3,ll_J20-trion

'wird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch 5-Naphthoxy-^_J5-prenadien-ll,20-dion (i) und 2,4-Dimethyl· pyrrolidin (il), so erhält man 6ß-(2,4-Dimethylpyrrolidinomethyl)-4-pregnen-5,ll,20-trion (ill).

Beispiel 8

6ß-Dimethylaminomethyl-3,ll-dioxo-l,4_J17(2Q)-pregnatrien-21-oarbonsäure-methy!ester

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch ItC, *3"-Dimethoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-ll-on-21-carbonsäure-methylester (i) und Dimethylamin (II), so erhält man

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6ß-Dimethylaminomethy1-3,11-dioxo-l.4,17(20)-pregnatrien-21-carbonsäure-methylester (ill) ·

Beispiel 9

6ß-Äthylbutylaminomethyl-4-androsten-^,17-dion (ill)

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch 3-Phenoxy-3,5-androstadien-17-on (i) und Äthylbutylamin (il), so erhält man 6ß-Äthylbutylaminomethyl-4-androsten-3,17-dion (III) .

Beispiel 10

6ß-(2-Propylpiperidinomethyl)-17<£ -äthinyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on

Vvird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch >-Hexyloxy-17;C.-äthinyl--17ß-hydroxy-3,5-a.ndrostadien (i) und 2-Propylpiperidin (II), so erhält man Gß-(2-Propylpiperidinomethyl) -J 7'iL -äthinyl-^', ß-hydroxy-4-androGteri-^-on (ill) ·

\.ird die Arbeitsv.eise des Lseispiels 2 vviederholt, verwendet man jedoch ^'-(3-Propyl_i'iiei;ox.y)-25D-spirosta-^,3-dien (l) und 2,6-Dimeuliylpiperidin (iJ), so erhalt man 6ß-(£,6-Dimethylpiperidinomethyi)-2^D-spirosta-4-en-3-on (ill).

1 ij^ .: ί : / 2 G h S BAD ORIGINAL

Beispiel 12

6ß-(2-Athyl-6-mebh5'lpiperidinomethyl)--llß_J17cC_J21-trⁱihydroxy-4-pregnen-jj?,-2Q-dion-17&· ,21-acetonid

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch ^-Phenoxy-1 Iß, 17_^L ,21-trihydroxy-3,5-pregnadien-20-on-17£,2l-acetonid (i) und 2-Äthyl-6-methylpiperidin (il), so erhält man 6ß-(2-Äthyl-6-methylpiperidinomethyl)-llß,17_;£, 21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17£,2l-acetonid (III) .

Beispiel_l>

6ß-Pyrrolidinomethyl-17ß-hydroxy-17J3 -vinyl--l_J4~androstadien-3-on

V/ird die Arbeitsv;eise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch J-Butoxy-17ß-hydroxy-17^. -vinyl-ljpjS-androstatrien (l) und Pyrrolidin (il), so erhält man 6ß-Pyrrolidino-17ß-hydroxy-17J3 -vinyl-l,4-androstadien-3-on (III) .

Beispiel_l4 .

6ß-(5-ÄthylpyrroIidinomethyl)-l7£ ,21-methoxymethylendioxy-4-pregnen-3,11,20-trion

V/ird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch 3-(3-Butylphenoxy)-l7cC ,2l-methoxymethylendioxy-3,5-pregnadien-ll,20-dion (i) und 3-Äthylpyyrolidin (il), so erhält man eß-CJ-Äthylpyrrolidinomethyl)-^^ ,21-methoxymethylendioxy-4-pregnen-3,ll,20-trion (ill) .

109822/2.048

BAD ORIGINAL

205589G

Beispiel 15

6ß-(Di-N-propylaminomethyl)-4-pregnen-l8-carbonsäure-(l8 -? 20)-lacton-^-on

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch 3>-(2-Propylnaphthoxy)-^,5-pregnadien-lS-carbonsäure-(i8-^-^J0)-lacton (l) und Dipropylamin (II), so erhält man 6ß-(Di-N-propy laminome thy l)-4-pregnen-l8-car bonsäur e-(l8~v>20)-lacton-jS-on (ill) ·

Beispiel_l6

6ß-Dimethylaminomethyl-l6 £,,17 ü-isopropy]idendioxy-4-pregnen-3,20-dion

Vj'ird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch ^-Tolyloxy-löü , 17<£ -isopropylidendioxy-^^-pregnadien-20-on (i) und Dimethylamin (ll), so erhält man 6ß-Dimethylaminomethyl-16^ , 17.C--i^s°P^r)OPyli^^en^i^oxy-^it-P^r'^eS^nen-3,20-dion (Hl) .

Beispiel 17 Gß-Pi pier idinornethyl-l6-me thy 1-4, l6-pregnadien-p,2Q-dion

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch 3-Methoxy-l6-methyl-^,5,l6-pregnatrien-20-on (i) und Piperidin (ll), so erhält man 6ß-Piperidinomethyl-l6-methyl-4,l(;-pregnadien-3,2ü-dion (Hl) .

Beisplel_l8

613-(2-Propylpi per idinomethyl)-17Q-HyJrOXy-19-nor-'Uandros ten- ^-on-17-proplonat 10 9 8 2 2/ 2 048

BAD ORIGINAL

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch ^-Propoxy-17ß-hydroxy-19-nor-:>,5-androstadien-17-propionat (i) und 2-Propylpiperidin (il), so erhält man 6ß-(2-Propylpiperidinomethyl)-17ß-hydroxy-19-nor-4-androsten-3-on-17-propionat (III) .

Beispiel_19_

bß-(2,6-Dimethyl)-piperidinomethyl-20ß-hydroxy-4-pregnen-3-on 20-propionat

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch 3-Decoxy-2Öß-hydroxy-pregnadien-20-propionat (i) und 2,6-Dimethylpiperidin (II), so erhält man 6ß-(2,6-Dimethyl)-piperidinomethyl-20ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-20-propionat (ill) .

Beispiel 20

6ß-(Methyl-äthylaminomethyl)-17(C ^l-alhydroxy-llß-forrnyloxy-4-pregnen-^,2Q-dion--21-acetat

Vvird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch ^-Oetoxy-^cJl^l-dlhydroxy-llß-formyLoxy-j^-pregnadien-20-on-21-acetat (I) und Methyläthylamin (II), so erhält man 6ß-(Methyläthylaminomethyl)-^.^. ,21-dihydroxy-llß-f ormyloxy-4-pregnen-3»20-dion-21-acetat (III) .

Beispiel 21

6ß-Pyrrolidinomethyl-llß,17cC ,Sl-trihydroxy-l^-pregnadien- ^,2Q-dion-l·7,21-diaoetat

die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt·, verwendet man jedoch j5-riethoxy-llß, 17Si ,Sl-trihydroxy-l^^-pregnatrien-2O-on-17,£l-d"aceLat (I) und Pyrrolidin (II), so erhält man.

i 0 9 3 2 2/2 0 4 8

BAD ORIGINAL·

6ß-Pyrrolidinomethyl-llß,17<€ ,21-trihydroxy-l^ -pregnadien-3,20-dion-17,2l-diacetat (Hl) .

Beispiel_22

6ß-(3-Äthylpyrr olid inome thy l)-2<£ -methyl-llß, YjS^-'d 1-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat

V.'ird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch 3-Methoxy-2.£. -methyl-llß, 17.£,2l-trihydroxy-j5,5-pregnadien-20-on-21-acetat (i) und J-Äthylpyrrolidin (II), so erhält man 6ß-(3-Äthylpyrrolidinomethyl)-2i:-methyl-llß,17_<C , 21-trihydroxy-4-pregnen-j3,20-dion-21-diacetat (ill) .

Beispiel 2^

6ß-(,2,4-jJimethylpyrrolidinomethyl) -llß, iy X -dihydroxy-21-methyl·- 4-pr e^nen-j, £ü-a i on

..ird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch >-.nthoxy-llß, l'(.£l-dihydroxy-21 -methy 1-j,b-pregnadien—':O-on (l), und 2,4-Dimethy!pyrrolidin (ll), so erhält man 6ß-(2,4-Dimethylpyrrolidino-rnethyl)-llß,17,/l-dihydroxy-21-methyl-4-pregnen-J;,20-dion (HI).

Beispiel_24

6ß-Diäthylaminomethyl-21-f luor-17(Jl-hydroxa-4-pregnen-^,20-. dion-17-acetat

Vvird die Arbeitsweise des Beispiels 2 wiederholt, verwendet man jedoch J-Ay]yloxy-21-fluor-ΙΤΧ -hydroxy-5,5-pregnadien-20-on-1',-acetat (l) und Diäthylamin (ll), so erhält man 6ß-I)iäthylaminotnethyl-L'l-f luor-^^-hydroxy-^-pregnen-^^O-dion-^- acetat (III) .

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ORIGINAL

Beispiel_25

oß-(N-Phenyl-N-methylaminomethyl)-3

3,

dlen-2!-carbonsäure-Methylester

Zu 6-0 ml Tetrahydrofuran, die 6,45 g i>-Methoxy-J)_J5,17(20)-pregnatrien-ll-oxo-21-carbonsäure-methy!ester (l) enthalten, werden 6 ml j?7>i-iges Formalin, 2,0 ml N-Methylanilln (il) und 100 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 45 Minuten gerührt und in stark verdünntes Natriumcarbonat gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft: es v/ird eine hohe Ausbeute an 6ß-(i\i-Phenyl-N-methylamlnomethyl).-33,ll-dioxo-4,17(20)-pre^nadien-21-carbonsäure-rriethylester (111) erzielt.

wird die Ärbeiumeise des Beispiels.^5 wiederholt, wobei jedoch andere Verbindungen der Formel Il verwendet werden, wie beispielsweise:

(1) N-Äthylanilin (11),

(2) Diphenylamin (II),

O) N-Methyl-p-toluidin (II),
(4) N-Äthyl-p-toluidin (II) usw.,

so erhält man dementsprechend die nachstehenden Verbindungen:

(1) 6ß-N-(Äthyl-N-phenylaminomethyl)-3,ll-dioxo-4,17(20)-pregnadien-21-carbonsäure-methylestor (ill),

(2) 6ß-N,N-Diphenyiaminomethy 1-3-,ll-dioxo-4,-17(2O)- pregnadien-21-carbonsäure-methylester (Hl),

O) 6ß-(M-Methyl-N-p-toluylaminomethyl)-3,ll-dioxo-4, 17(20)_pregnadien-2i-carbonsäure-methylester (III),

(4) 6ß-(N-Äthyl-N-p-toluylaminomethyl)-3,ll-dioxo-4,17 (20)-pregnadien-21-carbonsäure-methy!ester (ill) unv/.

BADOR.GINAU Beispiel 26

6ß-(N-Me thy 1-N-phenylaminome thy I)-ITiC -hydroxy-Λ-pregnen-3,20-dion

V.'ird die Arbeitsweise des Beispiels 25 wiederholt, verwendet man jedoch ^-Methoxy-lTcC -hydroxy-;?,5-pregnadien-20-on )l), so erhält man 6ß-(N-Methyl-N-phenylaminomethyl)-ITcC- -hydroxy-4-pregnen-3j20-dion (III) ·

6ß-(N-Methyl-N-phenylaminomethyl)-3,ll-dioxo-l_J4,lT(20)-pregnatrien-21-carbonsäure-methylester

V.'ird die Arbeitsweise des Beispiels 25 wiederholt, verwendet man jedoch IcC ,^-Dimethoxy-3,5,lT(20)-pregnatrien-ll-on-2lcarbonsäure-methylester (i), so erhält man 6ß-(N-Methyl-N-phenylaminomethyl)-5,11-dioxo-1,4,IT(20)-pregnatrien-21-carbonsäure-methylester (III) .

Beispiel 28

6ß-(N-Methylanilinomethyl)-lTß-hydroxy-lTcC-niethy 1-4,9(11)-androstadien-5-on

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 25 wiederholt, verwendet man jedoch i5-Äthoxy-17ß-hydroxy-17₍C-methyl-5,5»9(ll)-androstatrien (1) und N-Methylanilin (il), so erhält man 6ß-(N-Methylanilino- Hiethyl)-17J3-hydroxy-Γ(£, -methyl-4,9( ll)-androstadien-;>-on (Hl) .

1 Ü 9 B 2 2 / 2 0 A 8 ^BAD ORIGINAL

Beispiel 29

droxy-4-pregnen-3,2Q-dion-21-acetat

ν Wird die Arbeitsweise des Beispiels 25 wiederholt, verwendet man jedoch 3~Anthryloxy-9£-fluor-llß,17;C ,21-trihydroxy-3,5 pregnadien-20-on-17-aoetat <l) und N-Methyl-p-toluidin (II), so erhält man 6ß-(N-Methyl-p-toluidinomethyl)-9_cC-fluor-llß,

(III).

Beispiel 30

6ß-Diphenylaminomethyl-4-'östren-3jI7--dion

Wird die Arbeitsvjeise des Beispiels 25 wiederholt, verwendet man jedoch 3-Methoxy-3,5-östradien-17-on (i) und Diphenylamin (II), so erhält man 6ß~Diphenylaminomethyl—4-östren-3jl7-⁽iion

BeispielJ51

6ß~Äthylphenylaminomethyl~i7-oxa-D-homo~4~androsten-3,17-dion

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 25 wiederholt, verwendet man jedoch 3-Methoxy-17-ox a-D-homo-3,5-androstadien-17-on (I) und Sthylphenylamin (il), so erhält man 6ß-Äthylphenylaminomethyl-17-oxa-D-homo-4-androsten-3,17-dion (III).

6ß^· (N-Methylani linomethyl) ^9ß»lO£-pregn-4-en-3,20-dion

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 25 wiederholt, verwendet man jedoch 3-Athoxy-9ß,10X-pregna-3,5-dien-20-on (I) und N-Methylanilin (ll), so erhält man 6ß-(N-Methyla tu linomethyl)-

• 109 Ö-22/2048

BAD ORIGINAL

-pregn-4-en-3,20-dion (ill)
Beispiel 33

6ß-(N-Methyl-p-toluidinomethy1)-17£-hydroxy-16-methylen-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat

Wird die Arbeitsweise des Beispiels 25 wiederholt, verwendet man jedoch ^-isopropoxy-rf^ -hydroxy-lo-methylen-J^-pregnadien-20-on-lT-acetat (i) und N-Methyl-p-toluidin (il), so erhält man 6ß-(N-Methyl)-p-toluidinomethyl)-17,jC -hydroxy-16-methylen-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat (ill) .

109822/20A8

BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche:

/1, ) Steroidverbindungen mit folgender Struktur in den Ringen Vft-^und B des Steroidkerns

III

■ /^R1

CH₂N'

1 2
worin R und R unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl es te mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatome, Arylreste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkarylreste, in denen der Arylanteil 6 bis 14 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylsubstituent oder die Alkylsubstituenten 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, und Aralkylreste bedeuten, in denen der Alkylanteil 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist und der Arylsubstituent oder die Arylsubstituenten 6 bis 14 Koh-

1 ^rd lenstoffatome enthalten, oder wobei R , R und N zusammen eine sekundäre cyclische Alkylenaminogruppe mit 5 bis J Gliedern bilden.

2 . 6ß-(N~Methyl-N-phenylarninomethyl) -I¹Tc(L -hydroxy-4-pregnenjf,,20-dlori.

J>. 6ii-(ii-Pheriyl-W-ffloLhylarriinomethyl)-^, Ll-O i oxo~4,17"(LO)-pregnaaien-^l-carbonf.äure-itieithylentoi¹.

109822/2 0. A 8 . BAD ORIGINAL

4. Verfahren zur Herstellung der üteroidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel

nil -Ll

it: der h"¹" und κ'" die Jn Anspruch i genannte Bedeutung besit zen, mit Formaldehyd, einer starken üäure und einer entsprechenden oteroldverbindung mit folgender struktur in den Ringen A und B des Steroidkerns

in der K^J" die in Anspruch 1 renaurito i.e ieutur:: ■

. ν orfahren nach Anspruch ^!\-, daduro".. ■■;e!-re::t ^r eiohnet, f;aß an . ur !;ers Leiiuno; von '..-Ji-Pi^eriu j no:::e^rhy 1 -";' ,£, -hvürcxv-4-Ί¹·:.·;π·υ:ι->,i-ϋ-α i un-lV-acecai al.-- . <Jt· !.atidun;; der i''or;::el Ii r'.ierid.in und a U-; verbindunc der Formel 1 JYcC-hydroxy-;-metho^y-

verwendet.

u. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch j/ekennveichnet, daß man ;,ur Herst.el Limp¹ von f>i3-i<j-iViothylaii i. .11 ninet hy 1 - i > Si -hydroxy 'l-i're/';nen-..',;'0-dion alu Verbinmmt: am· Kerucl U w-^eth.v l.'mi I .in und al.:; vorlü ndun-; uor Λη'.ΐκ i "I -_t-:e ; ho...y- . , ,£ -hydroxy -

109822/20A δ

BAD ORIGINAL

7. verfahron nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung" von Gß-U-We thy lan! 1 inomethyl-j>, il-dioxo-li4,1','"(2.O)-pre-jnatrien-..l-carbonsäure-methylester εIs Verbindung der For·;!el 11 ι,-Ix-Lhy!anilin und alo Verbindung der Form3-1 I IiC ,^-i>.-•-•iethoxy-^,^,1'] (2o)-pregnatrien-ll-on-21-carbonsäure-methylester \^erwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß iaan zur Herstellung vor: i'-ß-ij-Mc^hylanilihoriiethy 1-3*1 i-äi-OSO-Ij 17 ^-ö)-pre£;no tr ien-21-car bonsäur e--::e'üi:yl€.-r; er al3 Verbindung der i-'orDel Ii-N-Methylanil-;i und als Verbindung der i-'o-rmöl j. ^--i'ioi-hux^-j,-j, IV (^C)--re^ncdlen-ll-on-.·" 1-uarbonsäurerne thy lester \ ervv'endet.

9· Verfahren nach Anspruch .1. dadurch voi-cennzeichnet, acis man die .erbindungen der j'or'.r.c- I und II, Por:naldehyd und die .starke ^aure ;-.u?a:xen ^n '..."-3'JrChVcIr of uran mischt.

Für: The Upjohn Company

Kalamaroo, Hicn .,.V.3t-A

.λ

r.e ο Iv, s an ν,¹ al

109822/2GÜS BADORlGtNAL"