DE2055727A1 - Isoxazoldenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Isoxazoldenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2055727A1
DE2055727A1 DE19702055727 DE2055727A DE2055727A1 DE 2055727 A1 DE2055727 A1 DE 2055727A1 DE 19702055727 DE19702055727 DE 19702055727 DE 2055727 A DE2055727 A DE 2055727A DE 2055727 A1 DE2055727 A1 DE 2055727A1
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isoxazolylcarbonyl
urea
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alkyl
ethyl
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DE19702055727
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Shinzaburo Higashisumijoshi Tochino Yoshihiro Habikino Osaka Fuji moto Manabu Kyoto Sumimoto (Japan)
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

11 Isoxazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung " Priorität: 12. November 1969, V.St.A., Hr. 90 619/1969
Die Erfindung betrifft Isoxazolderivate der allgemeinen Formel 1 2
H-
- c.
■ο/'
-C - CO-Ii-C-N, N Y
(I)
1 2
in der R und R jeweils ein V/asser st off atom, ein niederer Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl- oder n-Octylgruppe, oder ein Cycloalkylrest, wie die
3 4
Gyclopropyl-, Cyclohexyl- oder Adamantylgruppe, und R und R jeweils ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl- oder n-Octylgruppe, ein Cycloalkylrest, wie die Cyclopropyl-, Cyclohexyl- oder Adamantylgruppe, ein Aryl-nieder-alkylrest, wie die Benzyl-, Phenäthyl- oder IJaphthylmethylgruppe, oder ein
3 •Arylrest, wie die Phenyl-, iColyl- oder Naphthylgruppe, ist, R
109821/2253
4
und R zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-,
Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe bedeuten und Y eine Oxo-, Thio- oder Iminogruppe ist.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Isoxazolderivate d,er allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man nach bekannten Methoden eine Isoxazol-3-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel II
CH C - COX
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein
Halogenatom, einen niederen Alkoxyrest, einen Aryloxyrest oder
ί /
einen Acyloxyrest bedeutet, mit einem Harnstoffderivat der allgemeinen Formel '
R2 R5
H-U-C-J^ (III)
.11 \ A
Y R
2 3 4·
in der R , R , R und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben,: kondensiert.
Vorzugsweise werden reaktive Formen der Isoxazol-3-carbonsäure der allgemeinen Formel II verwendet, wie die entsprechenden Säurehalogenide, Ester oder Säureanhydride. Als Harnstoffderivate der allgemeinen Formel III werden Harnstoff, Thioharnstoff, Guanidin und deren Derivate verwendet.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel II bedeutet X ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen niederen Alkoxyrest, wie die Heihoxy-, Ithoxy- oder n-Butoxygruppe, einen
Aryloxyrest, wie die p-Fitrophenoxy- oder p-Chlorphenoxygruppe t
10 S 6 2 1 / 2 2 S 3 '
oder einen Acyloxyrest, wie die Acetoxy-, Benzoyloxy- oder
p-Nitrobenzoyloxygruppe. . - ' \
Die verfahrensgemäss eingesetzte Isoxazol-^-carbonsäureverbin-' dung der allgemeinen Formel II kann z.B. durch 1,3-dipolare Cycloaddition eines Vinylalkyläthers oder Yinylesfers mit einem' Alkylchloroximinacetat in Gegenwart eines tertiären Amins unter Abtrennung des entsprechenden Alkohols bzw. der entsprechenden Säure oder durch cyclisier^nde Kondensation eines Esters einer aliphatischen 2,4-Diketoearbonsäure mit Hydroxylamin hergestellt werden. Ansehliessend wird das Produkt' in die Isoxazol-3-car^onsäureverbindung der allgemeinen Formel II umgewandelt.
Zur Herstellung der'reaktiven Formen der.allgemeinen Formel II können z.B. folgende Isoxazol-3-carbonsäuren verwendet werden: Isoxazο1-3-carbonsäure, 5-Hethylisoxaζol-3-carbonsäure, , 3-A"thylisoxazol-3-carbonsäure, 5~n-Propylisoxazο1-3-earbonsäure, 5-Isopropylisoxazol-3-carbonsäure, i-n-Butylisoxazol^-carbonsäure, S-sek.-Butylisoxazol^-carbonsäure, 5-n-Hexylisoxazol-3-carbonsäure, S-n-Octylisoxazol-^-carbonsäure, 5-Cyclopropylisoxazol-3-carbonsäure, S-Cyclohexylisoxazol^-earbonsäure und 5-(l—Adamantyl)-isoxazol-3-carbonsäure.
Als Harnstoffderivate der allgemeinen Formel III können Harnstoff, Thioharnstoff, Guanidin und ihre mono-, di- oder trisubstituierten Derivate verwendet werden.
Spezielle Beispiele sind; . '
Harnstoff, Thioharnstoff, Guanidin, N-Hethylharnstoff, N-Äthy!harnstoff, ll-n-Propylharnstoff, N-Isopropylharnstoff, 'N-n-Butylharnstoff, N-sek.-Butylharnstoff, N-Cyclohexy!harnstoff,
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U-(l-Adamantyl)-harnstoff, H-Benzylharnstoff, ΪΤ-Phenylharnstoff, Ν,ΙΤ-Dimethylharnstoff, IT-Me thyl-N-äthy !harn st off, N-n-Propyl-ΕΓ-isopropylharnstoff, 1-Pyrrolidincarbonsäureamid, 1-Piperidincarbonsäureamid, 1-Piperazincarbönsäureamid, 4-Morpholincarbonsäureamid, Ν,Ν'-Diraethylharnstoff, N,N!-Diäthylharnstoff, IT-Methyl-N'-äthylharnstoff, !!,IT'-Diisopropylharnstoff, N,U,1T'-Trimethylharnstoff, IT,N'-Dirnethyl-N-äthylharnstoff, NjlT-Dimethyl-lT'-isopropylharnstoff, IT,IT-Diäthyl-N'-methylharnstoff, Ν,Ι,Ν'-Triäthylharnstoff und N-Athyl-U-n-propyl-N'-methylharnstoff.
Das Verfahren der Erfindung wird bei Temperaturen von O bis I50 C, vorzugsweise von 10 bis 90 C, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel können z.B. niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, niedere Halogenalkane, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Äthylenchlorid, aromatische Kohlen- " Wasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie η-Hexan, Petrolather oder Cyclohexan, aromatische tertiäre Amine, wie Pyridin, Picoline oder Collidine, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid- oder Hexamethylphosphamid, verwendet v/erden. Zur Beschleunigung der Kondensationsreaktion kann das Reaktionsgemisch gegebenenfalls mit geeigneten Kondensationsmitteln versetzt werden, z.B. mit Alkalimetall-Alkoholaten, wie Natriummethoxid oder Kaliumäthoxid, aliphatischen , tertiären Aminen, wie Triäthylamin, aromatischen tertiären Aminen, wie Pyridin oder Lutidin, und alkalisch reagierenden Salzen, wie Natriumbicarbonat, Lithiumacetat oder Calciumcarbonat.
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Beispiele für die erfindungsgemäss herstellbaren Isoxazolderivate der allgemeinen Formel I sind N-(3-Isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, N-(3-Isoxazolylearbonyl)-thioharnstoff, l-(3-Isoxazolylcarbonyl)-guanidin, .
U~(5-Methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, N-(5-Äthyl-3-isoxaz-olylcarbonyl)-harnstoff, N-(5-n-Propyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, N-(5-Isopropyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, H-(5-tert.-Butyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, IT-(5-Cyclopropyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, H-(5-Methyl-3-isoxazOlylcarbonyl)-thioharnstoff, l-(5-Methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-guanidin, ET-Methyl-lT-(3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, F-Methyl-lT-(5-inethyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, N-Äthyl-lT-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, N-Isopropyl-Ii-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, N-Methyl-K-(5-äthy1-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, N-n-Propyl-ll-(5-äthyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, H'-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, N1 -Äthyl-Ii-(5-niethyl-3-isoxazolylcarbonyl )-harnstoff, N · -n-JPropyl-lI-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl !-harnstoff, N1 -Isopropyl-IJ-CS-methyl^-isoxazolylcarbonyl )-harnstof f, Nt-n-Butyl-N-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, F'-sek.-Butyl-lT-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, Nf-Isopropyl-H-(5-äthyl-3"-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, N'-Ieopropyl-lT-(5-n-propyl)-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, IT« -l8opropyi-H-.( S-isopropyl^-isoxazolylcarbonyl )-harnstof f, K'-Isopropyl-N-CS-tert.-butyl^-'isoxazolylcar'bonylJ-harnstoff,
1 0 9 8 2 1 / 2 2 B 3
N'-Isopropyl--N-(5-cyclopropyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, N'-Cyclohexyl-N-(5-methyl-3-isoxazolylearbonyl)-harnstoff, II'-(l-Adainantyl)-N-( 5-me thy l-3-isoxazolylcarbonyl)-harns toff, Nl-Benzyl-¥-(5-methyl~3-isoxazolylcartionyl)-harnstofi>, N'-Phenyl-H-(5-methyl-3-isoxazolylcariDonyl)-harns toff, Ν,Ν'-Dimethyl-H-(5-methyl-3-isoxazolylcar'bonyl)-harnstoff, N,Nt-Diäthyl-]!T-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, K-Me thy 1-Ή' -äthyl-N- (5-me thyl-3-isoxazolylcarbonyl )-harnstof f, N-Äthyl-N1 -methyl-N-(5-me thyl-3-isoxazolylcarbonyl )-harnstoff, !!,li'-Diisopropyl-IT-CS-äthyl^-isoxazölylcarbonyl) -harnstoff, N',N'-Dimethyl-lI-C 5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, N'-Methyl-N'-äthyl-IT-CS-methyl^—isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, Έ'-Isopropyl-N'-n-propyl-lT-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, ;
l-/( 5-Methyl-3-isoxazolyl)-carbonylaminocarbonyl/~pyrrolidin, l-/(5-lthyl-3-isoxazolyl)-carbonylaniinocarbonyl/-piperidin, l-/"( 5-Methyl-3-isoxazolyl )-carbonylaminocarbonyl7-piperazin, 4-/*( 5-Methyl-3-isoxazolyl )-carbonylaminocarbonyl/-morpholin, N,N' ,K'-Trimethyl-N-CS-methyl^-isQxazolylcarbonyli-harnstof f, N-Äthyl-H1, IT1-dimethyl-N-( S-methyl^-isoxazolylcarboriyl )-harnstoff,
N-Isopropyl-ΪΓ ,NI-dimethyl-li-(5-äthyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harns.toff, -
N-Methyl-N1,Nt-diäthyl-N-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff,
N,N1,nl-Triäthyl-N-(5-methyl-3-iBOxazolylcarbonyl)-harnstoff, N-Methyl-N'-äthyl-N'-n-propyl-H-(5-äthyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff und
N-n-Propyl-N' ,N'-diäthyl-N-(5-ätiiyl-3-i80xa55olyloarbonyl)- -harnstoff. ;
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Die Isoxazolderiväte der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antidiabetica, deren hypoglykämische oder Blutzucker regulierende Wirkung bekannten synthetischen Arzneistoffen, wie Sulfonylharnstoffe, Biguanide oder Mesoxalsäure, überlegen ist. Sie" normalisieren die Konzentration der freien Fettsäuren im Blut (Fi1SB) und setzen den Cholesterinblutspiegel herab, wenn sie oral oder parenteral an diabetische Säugetiere verabreicht werden. Da einige bekannte hypoglykämisch wirkende Verbindungen der Isoxazolreihe, v/ie die in der japanischen Patentschrift 575 312 beschriebenen 5-Isoxazolylcarbonylureidej bei in vivo Untersuchungen innerhalb kurzer Zeit eine Art von Arzneimittelgewöhnung hervorrufen und ihre gewünschte pharmakodynamische
Aktivität rasch abnimmt, und zwar schon innerhalb einer Verabreichungsdauer von 2 oder 3 Tagen, können sie in der Praxis nicht als positive und lang anhaltende Antidiabetica verwendet werden. Einer der hervorstechenden Vorteile der Verbindungen der Erfindung besteht darin, dass sie abgesehen von ihrer relativ geringen Toxizität keine Arzneimittelgewöhnung hervorrufen. Ausserdem haben die Isoxazolverbindungen der allgemeinen Formel I eine zuveilässigere und stärkere blutzuckersenkende Wirkung, und sie eignen sich insbesondere zur langzeitbehandlung von verschiedenen Arten des Diabetes mellitus. Weder bei Diabetes-Patienten noch bei Kontrollpersonen wurden ernsthafte Nebenwirkungen beobachtet.
Die biologische Aktivität einiger Isoxazolderiväte der allgemeinen Formel I wird nach dem folgenden Testverfahren mit dem bekannten Sulfonylharnstoff-Antidiabetikum Tolbutamid verglichen.
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Test
1. Hypoglykämische Aktivität:
a. Untersuchte Verbindungen: Verbindung-Hr. Bezeichnung
1 N'-Isopropyl-N-(5-äthyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff
2 N1,Nl-Dimethyl-N-(5-methyl~3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff,
3 l-(5-Methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-guanidin,
4 N,lTl-Dimethyl-N-(5-niethyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff,
5 N,N1 ,N '-Trimethyl-I\T-(5-niethyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff,
6 Tolbutamid.
b. Testverfahren:
Test- und Kontrollgruppen von Ratten bestanden jeweils aus 5 " erwachsenen, männlichen Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g, die einen anfänglichen Blutzuckerwert von etwa 250 bis 350 mg/100 ml Blut aufwiesen, nachdem ihnen eine Woche vor dem Test eine einmalige Dosis von 50 mg/kg Alloxan intravenös verabreicht worden war. Den Test- und Kontrollgruppen wurde oral eine 5prozentige Gummi arabicum-Suspension mit oder ohne Zusatz der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. Der absolute Blutzuckerwert wurde dreimal bestimmt, und zwar 1 Stunde, 3 Stunden und 5 Stunden nach der Verabreichung. Die erhaltenen Werte wurden mit denen der Kontrollgruppe verglichen. Die Blutzuckerwerte wurden nach einem enzymatischen Test unter Verwendung der Glucostat ^-Glucosereagentien der Firma Worthington Biochemical Corporation, Freehold, New Jersey, V.St.A., durchgeführt. Die
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Ergebnisse der hypoglykämischen Aktivität der Verbindungen 1 bis 6 sind durch einen speziellen Prozentfaktor des Blutzuckerspiegels (BZS), wiedergegeben, der nach folgender Gleichung berechnet wird:
[Blutzucker-Mittelwert1 _ [Blutzucker-Mittelwert ■gZS _ L der Testgruppe J L der K^ntroll^ruppe J χίοο
[Blutzucker-Mittelwert der Kontrollgruppe] ' ^'°'
In Tabelle I sind die berechneten BZS-Werte zusammen mit den drei jeweils bestimmten Prozentangaben für jede Verbindung wiedergegeben. '
c. Ergebnisse:
Tabelle I
Prozentsatz des Blutzuckerspiegels (BZS)
Untersuchte
Verbindung
Nr.		 100 mg/kg Dosis 3 Std.
später		 5 Std.
später		 Ge
samt		 10 mg/kg Dosis 3 Std.
später		 5 Std.
später		 Ge
samt
1 1 Std.
später		 -63 -43 -160 1 Std.
später		 +2 +2 -4
2 -54 -59 -59 -151 -8 y-59 -29 -133
3 -33 -56 -52 -138 -45 -39 -32 -82
4 -30 -51 -59 -132 -11 -36 -20 -71
5 -22 -40 -40 -104 -15 -39 -39 -97
6 -24 -26 -23 -58 -19 - - -
-9 -
Die Zeichen + und - entsprechen der ansteigenden oder abnehmenden Tendenz von BZS nach Eliminierung der MesswertSchwankungen in den Test- und Kontrollgruppen.
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2. Senkung der freien Fettsäuren im Blut (PFSB)
a. Testverfahren:
Bei der Untersuchung wurden einige Gruppen von jeweils 5 männlichen Ratten mit 200 bis 250 g Gewicht verwendet. Man liess die Test- und Kontrollgruppen 24 Stunden hungern und verabreich te ihnen dann oral 100 mg/kg einer 5prozentigen Gummi ärabicum-Suspension mit oder ohne Zusatz der zu untersuchenden Verbindung. Alle untersuchten Tiere wurden nach 1, 3 oder 5 Stunden nach der Behandlung decapitiertf und Blutproben wurden zur Be- Q Stimmung des FFSB-Wertes entnommen. Ein Prozentfaktor des FFSB-Spiegels wurde nach dem Verfahren von Itaya-Üi (K. Itaya et al., J. Lipid Research, Band 6 (1965), Seite 18) bestimmt und nach der folgenden Gleichung berechnet:
pPPSB-Mittelwertl _ [^FSB-Mittelwert 1 |_der Testgruppe J ~ [der KontrollgruppeJ
PPSB- ; -sr ιοοΚ
Spiegel - * F ] x 1001,·
PPSB-Mittelwert der Kontrollgruppe
b. Ergebnisse:
Die PPSB-Spiegel sind in Tabelle II zusammen mit + und - Zei-™ chen und den Gesamtwerten der drei Bestimmungen für die einzelnen Verbindungen angegeben.
109821/2253"
Tabelle II
FFSB-Spiegel nach Behandlung mit Testverbindungen
Testverbindung
(100 mg/kg P-O-)		 FPSB - Spiegel, (#}_ 3 Std.
später		 5 Std.
später		 Gesamt
Ή' -n-Butyl-H- ('5-me thyl-3-
isoxaζοIy!carbonyl)-harn
stoff		 1 Std.
später		 -59 -30 ■ -129
IT'-Isopropyl-F-( 5-me thyl-3-
isoxazolyIcarbony1)-harn
stoff		 -59 -67 -49 -191
Ή'-Cyclohexyl-N-(5-methy1-
3-isoxazolylcarbonyl)-
harnstoff		 -75 -34 -23 -84
l-(5-Methyl-3-isoxazolyl-
carbonyl)-guanidin		 -27 -15 -93
H-(5-Methyl-3-isoxazolyl-
carbonyl)-thioharnstoff		 -70 -36 +13 -83
Tolbutamid -60 -45 0 -85
-40
3. Akute Toxizität a. Testverfahren:
Die ItDcQ wurde folgendermassen bestimmt: Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral an DS-stämmige Albinomäuse in verschiedenen Einzeldosen verabreicht. Für jede Dosis wurden zehn männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 19 bis 21 Gramm verwendet. Die Versuchstiere wurden nach der Verabreichung der zu'
untersuchenden Verbindung 24 Stunden beobachtet. Die ID50 wurde durch graphische Interpolation aus den zwei verwendeten Dosen
berechnet, von denen eine weniger als die Hälfte und die andere mehr als die Hälfte der behandelten Mäuse tötete.
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b. Ergebnisse:
Die Ergebnisse der Untersuchung über die akute Toxizität sind
in Tabelle III wiedergegeben.
Tabelle III . Akute Toxizität der Testverbindungen
Verbindung Dl50, g/kg
N'-Isopropyl-H-( 5-methyl-3-isoxazolyl-
carbonyl)-harnstoff		 7,0 - 8,0
N-(5-Methyl-3-isoxazDlylcarbonyl)-
harnstoff		 über 10,0
l-(5-Methyl-3-isDxazolylcarbonyl)-
guanidin		 2,0 - 3,0
Tolbutamid • 1,7 -^ 1,9
4·« Auswertung
Die untersuchten Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine viel stärkere hypoglykämische Aktivität und eine viel geringere Toxizität als Tolbutamid.
Die Isoxazolderivate der allgemeinen Formel I können allein oder zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen verabreicht werden. Im allgemeinen liegt die Dosierung dieser Produk'te in der gleichen Grössenordnung bis zu einem Zehntel der üblichen Dosierung von Tolbutamid. Praktische Beispiele'von Arzneimitteln, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Suppositorien, Granulate und Pulver. Bei der Herstellung von Tabletten können die Verbindungen z.B. zusammen
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I": "τ ■■■■■ 'ι ■
mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Tragacanth, Maisstärke oder Gelatine, verwendet werden. Üblicherweise ist es auch wünschenswert, ein Sprengmittel oder Verdünnungsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Weizenstärke oder Alginsäure zuzusetzen. Vorzugsweise wird auch ein Gleitmittel wie Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Talkum, zusammen mit einem Süßstoff, wie Saccharin, zugesetzt. Ebenso können Riechstoffe verwendet werden, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Zur Herstellung von Kapseln können die oben für Tabletten aufgezählten Zusatzstoffe Verwendung finden. Bei Verwendung des Arzneimit- m tels in Form einer Suspension oder lösung kann es mit Sirup oder einem sorbitartigen Trägermittel zusammen mit einem die Viskositat regelnden Mittel, wie Magnesiumaluminiumsilikat,'Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose und einem geeigneten Konservierungsmittel, wie Natriumbenzoat oder Methyl- oder Propylestern der p-Hydroxybenzoesäure, verwendet werden. Bei diesen
.... - ._ .. . Pufferflüssigen Formen können auch Farbstoff, Geschmackstoffe und /._ substanzen zugesetzt werden, um eine ansprechende Verabreichungsform herzustellen. M
Die die Isoxazolderivate der allgemeinen Formel I enthaltenden Arzneimittel können in einzelnen therapeutischen Tagesdosen, in kleineren Einheiten für Mehrfachdosen oder in grösseren Einheiten zur Unterteilung in Einzeldosen abgepackt werden. Parenteral verabreichbare Arzneimittel können ebenso in einzelnen Einheiten oder in grösseren Mengen, von denen vor Gebrauch jeweils eine Einzeldosis entnommen wird, verwendet werden.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung. Gewichtsteile und Volumenteile beziehen sich auf Gramm und Milliliter.
Beispiel 1
Eine Suspension von 130 Gewichtsteilen 5-Methylisoxaζσ1-3-carbonsäure in 1000 Volumenteilen Benzol wird unter Rühren mit 150 Gewichtsteilen Thionylchlorid und 10 Volumenteilen Pyridin versetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 200C gehalten wird. Das entstandene Gemisch wird allmählich erhitzt und 3 ^ Stunden unter Rückfluss gekocht. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Lösungsmittels und des restlichen Thipnylchlorids unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 500 Volumenteilen kalte'm Benzol behandelt und filtriert. . ;
Die so erhaltene lösung von S-Methyl-S-isoxazolylcarbonylchlorid in Benzol wird innerhalb einer Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 85 Gewichtsteilen H-Isopropylharnstoff unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Das entstandene Gemisch wird £ 12 Stunden bei 2O0C gehalten, dann auf 500C erwärmt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit 1000 Volumenteilen kaltem, destilliertem Wasser gewaschen. Man erhält 110 Gewichtsteile rohen N'-Isopropyl-N-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnst3ff. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln vom F.l64,bis 165°C. IR-Spektrum (Nujol): Absorptionsmaxiraa bei 3315, 3280, 1685 - 1697 cm"1' .
109821/225 3*
Beispiel 2
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von H-Isopropy!harnstoff · wird jedoch U-n-Butylharnstoff verwendet. Man erhält H'-n-Butyl-l-(5~niethyl-3-isoxazolylcarbonyl)harnstoff in Form von farblosen Prismen vom F. 139 bis 1400C. IR-Spektrum (Nujol): 1696 cm""1 · (C=O).
Beispiel 3
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von N-Isopropylharnstoff wird jedoch N-Cyclohexylharnstoff verwendet. Man erhält N'-Cyclo-
hexyl-II-(5-methylisoxazolylcarbonyl)-harnstoff in Form von farblosen Plättchen vom F. 180 bis 180,5°C (aus Methanol umkristallisiert). IR-Spektrum (iTujol) 1690 cm"*1 (C=O).
Beispiel 4 '
Eine lösung von 75 Gewichtsteilen latriumäthoxid in 500 Volumenteilen wasserfreiem Äthanol wird unter Rühren und Eiskühlung mit 96 Gewichtsteilen Guanidin-monohydrochlorid versetzt. Man erhält eine Äthanollösung von freiem Guanidin. Diese lösung wird innerhalb von 2 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von 40 C mit einer Lösung von 155 Gewichtsteilen 5-Methyliscxazol-3-earbonsäureäthylester in 200 Volumenteilen wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 200C stehengelassen. Die ausgefällten rohen Kristalle werden abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und aus Äthanol um->kristallisiert. Man erhält l-(5-Methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-guanidin in Form von farblosen Prismen vom F. 192 bis 192,50C (Zers.). IR-Spektrum (llujol) 1652 cm""1 (C=O).
10 9 8 2 1/2253
— Ib —
Beispiel 5
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von Isopropylharnstoff wird Harnstoff in Toluol bei 80 bis HO0C umgesetzt. Man erhält N-(5-Methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff j_n porra von farblosen Nadeln vom P. 238,5°C (Zere.)· IR-Spektrum (Nujjol): 1701, 1663 cm""1 (C=O).
Beispiel 6
Beispiel 5 wird wiederholt, anstelle von Harnstoff wird jedoch Thioharnstoff verwendet. Man erhält N-(5-Methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-thioharnstoff in Form von farblosen tadeln vom P, 218 bis 218,5°C (Zers.). IR-Spektrum (Uujol): 1699, 1610 cm"1 (C=O).
Beispiele 7 bis 28 '
Die Umsetzung wird gemäss Beispiel 5 durchgeführt. Man erhält die in Tabelle IV aufgeführten Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I.
109821/2253
Tabelle IT
Beispiel
ITr. -		 II R1 X III H2 R3 R4 Y Eigenschaften des Produktes I IR: cm""1 (Medium)
7 C2H5 Br H i-C3H7 H O 1725, 1700 (CCi4)
8 n-C3H7 Cl H X-C3H7 H O 137,0-138,5 1726, 1702 (CCl4)
9 Cl H 1-C3H7 H O 133,5-135,0 1727, 1701 (CCi4)
10 t-C4Hg Cl H i—C-zH^ H O 95,5- 96,5 1726, 1700 (CCi4)
H C-Pr Cl H i — ΰ·χΉ.ιγ H O 104 -105 1724, 1701 (CCi4)
12 C2H5 Br H H H O 126 -127 1690 (Nujol) ·
13 H-C5H7 Cl H H H O 220,0-220,5 1695 (Nujol)
14 ^""C4Hg Cl H H H O " 210 -213 1693 (Nujol)
15 C-Pr Cl H H H O • 186 -188 1669 (Nujol)
16 i-C,H7 Cl H· H H O 226 -227 I695 (Nu2öl)
17 CH3 Cl H CH3 H Ό 205,0-205,5 l690-(Hujol)
18 CH3 . Cl C2H5 H 212 -213 1683-1690 (Hujol)
O I 160 -162
00 ISJ
> II K1 • χ R* Tabelle IV R4 H - Portsetzung - 18 - IR: cm"1 (Medium)
CH5 Cl H - H CH3 1694 (Nujol)
Beispiel
Nr. 		CH3 Cl H III H H Y Eigenschaften des Produktes 1687 (Nujöl) '
19 CH3 Cl H R5 H Et 0 F., 0C 1692 (Nujol)
20 CH5 Cl H n-C3H7 H 0 150,5-151,5 1706, 1688 (Nujol)
21 CH3 Cl H S-C4H9 CH, 0 . 149 -150 1684 (NuJoI)
22 CH5 Cl H 1-Ad -OHpCHp""·»^ r\
^CHgCHg/		 0 191 -192 1697-1707 (Nujol)
23 CH5 Cl CH3 Ph CH3 0 197 1647 (Nujol)
24 CH5 Cl CH3 CH3 CH3 0 84 - 85 1686, 1671 (Nujol)
25 H I H H 0 105,5-106,5 1619, 1975 (CHCl3)
26 CH3 Cl H C2H5 0 57 - 58 1682, 1748 (CHCl3)
27 0 93,5- 95
28 0 217,5-218,5
60,0- 63,5
*) In-Tabelle IT verwendete Abkürzungen:
C-PrCCyclopropyl), s-(sek.-), 1-Ad (1-Adamantyl), und Ph (Phenyl).
K3 O cn cn
NJ
Beispiel 29
Zur Herstellung von Tabletten wurden folgende Stoffe mitein- · ander vermischt und mikropulverisiert:
N-(5-Methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff 50,0 g Lactose 97,0 g
Weizenstärke 49,0 g
Das Gemisch wird mit 40 g 5 $ Wasser enthaltender Kartoffelstärkepaste verknetet und granuliert. Das Granulat wird bei 50 C getrocknet, durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,99 mm gesiebt, mit 2,0 g Magnesiumstearat versetzt und in 8 mm tiefen Matrizen zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst. Es werden 1000 Tabletten erhalten. Jede Tablette erhält 50 mg N~(5-Methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
Beispiel 30
125 g N' ,N1-Dimethyl-lT-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoffl werden mit physiologischer Kochsalzlösung bis zu einem Gesamtvolumen von 10 Litern gelöst und filtriert. Das Filtrat wird unter Stickstoff in 2 ml Anteilen in 5000 Ampullen abgefüllt. Alle
ο
Ampullen werden 30 Minuten bei 115 C in einem Autoklaven steri-
lisiert. Jede Ampulle enthält 25 mg N',N'-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
109821 /2253

Claims (50)

  1. - 20 Patentansprüche
    1 2
    ■ in der R und R jeweils ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, n-Arayl- oder n-Octylgruppe, oder ein Cycloalkylrest, wie die
    P 3
    Cyclopropyl-, Cyclohexyl- oder Adamantylgruppe, und R und R jeweils ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl- oder n-Octylgruppe, ein Cycloalkylrest, wie die Cyclopropyl-, Cyclohexyl- oder Adamantylgruppe, ein Aryl-nieder-alkylrest, wie die Benzyl-, Phenäthyl- oder laphthylmethylgruppe, oder ein Arylrest, ,
    3 4-wie die Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylgruppe, ist, R und R zasammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe bedeuten und Y eine Oxo-,
    •Thio- oder Iminogruppe ist.
    '
  2. 2. N-(3-Isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  3. 3. N-(3-Isoxazolylcarbonyl)-thioharnstoff.
  4. 4. l-(3-Isoxazolylcarbonyl)-guanidin.
  5. ι 5. N-(5-Nieder-alkyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  6. 6. N-(5-Methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  7. 7. N-(5-tert.-Butyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff."
  8. 8. N-(5-Cycloalkyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnst.off.
    109821/2 2 53
  9. 9. H-(5-Cyclopropyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  10. 10. N-(5-Fieder-alkyl-3-isoxazolylcarbonyl)-thioharnstoff.
  11. 11. N-(5-Methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-thioharnstoff.
  12. 12. l-(5-lIieder-alkyl-3-isoxazolylcarbonyl)-guanidin.
  13. 13. l-(5-Methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-guanidin.
  14. 14. H—Hieder——alkyl~IT-(3-isoxazolyicarbonyl )-hamstof f.
  15. 15. JST-Me thy l-N-( 3-isoxazolylcarbonyl )-harnstof f.
  16. 16. N— ifieder —alkyl-N-(5-nieder-alkyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  17. 17. N-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  18. 18. li-n-Propyl-ir-(5-äthyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  19. 19. H1—Nieder-^—alkyl-N-(5-nieder-alkyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff. . .
  20. 20. N'-Methyl-lT-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  21. 21. H'-Isopropyl-lT-(5-raethyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  22. 22. N'-Isopropyl-F-(5-äthyl~3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  23. 23. N'-Isopropyl-IT-CS-tert.-butyl^-isoxazolyicarbonylJ-harnstoff.
  24. 24. N'-Nieder-alkyl-H-CS-cycloalkyl^-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  25. 25» N'-Isopropyl-N-iS-cyclopropyl-^-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  26. 26. Wl-Cycloalkyl-N-(5-nieder-alkyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  27. 27. Nl-(l-Adamantyl)-Er-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
    109821/22S3
    ■ - 22 -
  28. 28. N'-Aryl-nieder-alkyl-lT-CS-nieder-alkyl^-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  29. 29. N'-Benzyl-lT-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)--harnstoff.
  30. 30. Nt-Aryl-N-(5-nieder-alkyl^3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  31. 31. Nl-Phenyl-lT-(5-metliyl-3"iBoxazolylcarbonyl)-tiarnstoff.
  32. 32. W,N'-Di-nieder-alkyl-N-(5-iiieder-alkyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff. . .
  33. 33. N,N'-Diraethyl-lI-(5-methyl-3-isoxazolylcarboiiyl)-iiai^istofi'.
  34. 34. N-Äthyl-N'-methyl-li-(5-niethyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff,
  35. 35. !,N'-Di-isopropyl-lT-CS-äthyl^-isoxazolylcarbonylJ-harttstoff. \
  36. 36. H1 ,lTt-Di-nieder-alkyl-l·I-(5-"nieder-alkyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff. ·
  37. 37. N1,N'-Dimethyl-Ii-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff
  38. 38. N'-Methyl-IT'-äthyl-Ii-(5-me thyl-3-isoxazolylcarbonyl )-harnstoff. .
  39. 39. N1-Isopropyl-NI-n-propyl-N-(5-äthyl-3-isoxazolylcafbonyl)-harnstoff. ' ' v
  40. 40. l-/*( 5-Niedei>-alkyl-3-isoxazolyl )-carbonylaminocarbonyl/-pyrrolidin.
  41. 41. l-/"(5-Methyl-3-isoxazolyl)-carbonylaminocarbonyl/-pyrrolidin.
  42. 42. !
    piperazin.
  43. 43. l~/*( 5-Methyl-3~isoxazolyl)-carbonylaminooarbonyl/-piperazin>
    109821/2-253 *
  44. 44. 4-/"( 5-lTiedei>alkyl-3-is oxazolyl )-carbonylaminoearbonyl/-morpholin.
  45. 45. 4-/T 5-Methyl-3-is oxazolyl )-Oarl>onylaminocarbonyl7-morpholin.
  46. 46. ISf,IT1 ,H"f-Tri-niedersalkyl-H-(5-niedei>alkyl-3-isoxazolylcar-
    b ony1)-harnst ο ff. -
  47. 47· IT,H1 ,II'-Trimetliyl-lI-CS-niethyl-J-isoxazolylearTDonyl)-^^!- stoff.
  48. 48. N-n-Propyl-H' ,Ii1 -diathyl-N-CS-athyl^-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff.
  49. 49. Verfahren zur Herstellung der Isoxazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach "bekannten Methoden eine Isoxazol-3-carbonsäureverMndung der allgemeinen Formel II ' t
    JH -C - COX
    ι f1 Il (H)
    RX - C. ^
    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, einen niederen Alkoxyrest, einen Aryloxyrest oder \ einen Acyloxyrest bedeutet, mit einem Harnstoffderivat der all- W gemeinen Formel III
    H-N-C-N^ · (in)
    ■ Y .
    2 3 4
    in der R , R , R und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
    haben, kondensiert. ·
    109821/2253
  50. 50. Verwendung der Isoxazolderivate nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, zur Herstellung von Arzneimitteln.
    109821/2253
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