DE2042637B2

DE2042637B2 - D-6-Methyl-8-ergoHn-(l)-yl-essigsäureamid, seine Salze sowie pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE2042637B2
Application number: DE19702042637
Authority: DE
Inventors: Karel Dr. Rezabek; Miroslav Seda; Miroslav Dipl.-Ing. Dr. Semonsky
Original assignee: SPOFA VEREINIGTE PHARMAZEUTISCHE WERKE PRAG
Current assignee: SPOFA VEREINIGTE PHARMAZEUTISCHE WERKE PRAG
Priority date: 1969-08-29
Filing date: 1970-08-27
Publication date: 1978-03-09
Also published as: NL146167B; FI50528B; GB1264779A; FR2068532B1; SE381875B; FI50528C; DK134346C; DK134346B; NL7012611A; BE755211A; AT297944B; CA966484A; DE2042637C3; FR2068532A1; DE2042637A1; CH548396A

Description

Gegenstand der Erfindung sind D-6-MethyI-8-ergolin-(l)-yl-essigsäureamid der Formel

CH₂CONH₂

(D

Ii

und seine Salze mit organischen und anorganischen Säuren.

2. Pharmazeutische Mittel, enthaltend D-6-Methyl-8-ergolin-(l)-yl-essigsäureamid bzw. eines seiner Salze als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und 2i Trägerstoffen.

ten einer organischen tertiären Base, insbesondere von Triethylamin, gearbeitet.

Die Isolierung des Amids der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch ist sehr einfach. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und das ausgefallene Produkt durch Kristallisation oder/und Säulenchromatographie gewonnen.

Das Amid der allgemeinen Formel I bildet mit einer Reihe von anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Weinsäure oder Maleinsäure, gut kristallisierende Salze. Insbesondere die normalen Tartrate und Hydrogenmaleate sind verhältnismäßig gut wasserlöslich und für die Zubereitung von Arzneimittelformen für orale sowie parenierale Applikation geeignet.

Das Amid der allgemeinen Formel I kann auch durch katalytische Hydrierung des entsprechenden D-6-Methyl-8-ergolenylessigsa'ureamids in 9,10-Stellung erhalten werden. Dieses Verfahren ist allerdings im Vergleich zu dem oben angegebenen Verfahren wesentlich nachteiliger, insbesondere wegen der anspruchsvollen Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden Amids, das gegenüber vielen chemischen und physikalischen Einflüssen außerordentlich empfindlich ist. Daraus ergibt sich eine umstündliche Reinigung und eine unerwünschte ungünstige Beeinflussung der Höhe der Ausbeuten.

Das Amid der allgemeinen Formel I sowie seine Salze mit Säuren geben eine für Mutterkornalkaloide charakteristische positive Reaktion mit van Urks Reagens und mit p-Toluolsulfonsäure (auf einer Silikagel-Dünnschicht färben sich die Amide nach Besprühen mit einer methanolischen Lösung der Säure und nach Erwärmen blauviolett).

Das als Ausgangsmaterial dienende D-6-Methyl-8-ergolin-(l)-yl-essigsäureazid-hydrochlorid ist leicht und in ausgezeichneter Ausbeute durch Umsetzung des entsprechenden Hydrazids mit salpetriger Säure zugänglich. Dank der relativ hohen Stabilität läßt sich diese Verbindung leicht und bequem handhaben; (M. Semonsky, N. Kucharczyk, Collection Czeck. Chem. Comm. 33,577,1968).

Bei der pharniakologischen Prüfung wurden bei den neuen erfindungsgemäßen Produkten interessante Eigenschaften gefunden, die in Human- sowie Veterinärmedizin ausgenutzt werden können.

Interessant ist beispielsweise die Wirkung auf die Laktation und die Tüchtigkeit von Ratten.

seine Sülze mit organischen oder anorganischen Säuren sowie pharmazeutische Mittel, die D-6-Methyl-8-ergolin-(l)-yl-essigsäureamid bzw. eines seiner Salze als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten. ">>

Man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen, indem man D-6-Methyl-8-ergolin-(1)-yl-essigsäureazidhydrochlorid mit Ammoniak umsetzt, wonach man das in Form der Base entstandene Produkt gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure in das wi entsprechende Salz überführt.

Die Umsetzung des D-6-Methyl-8-ergolin-(l)-ylessigsäureazid-hydroi'hlorids mit Ammoniak erfolgt /weckmäßig bei einer Temperatur von —5 bis 60"C, vorzugsweise bei 15 bis 25°C. Vorzugsweise werden 3 ir> bis 70 Moläquivalente Ammoniak eingesetzt, oder es wird 1 Moläqiiivalcnt des Ammoniaks angewandt und dann in Gegenwart von mindestens zwei Moläquivalen-

I. Antilaktationswirkung
1.1 Versuchsmethodik

Die Antilaktationswirkung des erfindungsgemäßen D-6-Methyl-8-ergolin-(l)-yl-essigsäureamids wurde im Vergleich mit Ergocornin an laktiereiiden Ratten ermittelt, wobei nach der Methodik von Flückiger (Experientia24[l968], 1130) verfahren wurde.

1.2 Ergebnisse

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt; die mittleren Wirkdosen EDm wurden dabei sowohl aufgrund der Gewichtszunahme als auch aufgrund der sogenannten »Milchflecken« als Wirkungskriterien ernii.telt:

aufgrund der Gewichtszunahme (mg/kg)

ED50 aufgrund der Milchflecken

(mg/kg)

D-6-Methyl-8-ergolin-( 1 )-yl-essigsäureamid
Ergocornin

Aus dem Vergleich der oben angegebenen Werlc ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße D-6-Methyl-8-ergolin-(l)-yl-essigsäureamid je nach dem /ur Bestimmung der EDw herangezogenen Kriterium eine etwa 4-bis 8mal höhere Antilaktationswirkiing als die Vergleichssubstanz Ergocornin aufweist.

2. Akute Toxizität
2.Ί Versuchsmethode

Die Versuche wurden an erwachsenen weiblichen Wistar-Ratten von 190-20Og Körpergewicht am Versuchtstag durchgeführt. Die Tiere wurden vor Versuchsbeginn 5 Tage im Tierstock des Instituts akklimatisiert, in dem die Versuche durchgeführt wurden.

Das erfindungsgemäße D-6-Methyl-8-ergolin-(l)-ylcssigsäureamid sowie die Vergleichssubstanz Ergocornin wurden jeweils in bidestilliertem Wasser unter Zusatz von 0,1% Methylcellulose und 5 Vol.-°/o Äthanol (zur leichteren Lösung des Ergocornins, vgl. K. D. Döhler, W. Wutke, Endocrinology 94 [1974], 1595—1600) gelöst und den Tieren durch Injektion verabreicht. Den Kontrollgruppen wurde lediglich das gleiche Lösungsmittel injiziert. Die jeweilige Dosis pro Tier, die jeweils in 3 ml Lösung enthalten war, wurde mit konstanter Geschwindigkeit während 30 Sekunden jeweils 10 Ratten i. v. injiziert, wonach das Ergebnis 2 Stunden nach der Applikation beurteilt wurde. Die erhaltenen Versuchsergebnisse wurden unter Anwendung der bei der Auswertung pharmakologischer Versuche üblichen statistischen Verfahren ausgewertet.

2.2 Ergebnisse

D-6-Methyl-8-ergolin-(l)-yl-essigsäureamid
Verabreichte Dosis (mg/kg):

65,0 67,5 68,75 69,0 70,0
Mittlere letale Dosis LD₅₀(mg/kg):

68,4 67,4 69,5 68,4

Ergocornin

Verabreichte Dosis (mg/kg):

46,0 50,0 51,7 57,0
Mittlere letale Dosis LD₅o(mg/kg):

50,2 46,0 53,2 49,8

Aus den obigen Toxizitätswerten geht hervor, daß das erfindungsgemäße D-6-Methyl-8-ergolin-(l)-yl-essigsäureamid eine statistisch signifikant niedrigere Toxizität als die Vergleichssubstanz Ergocornin besitzt.

0,22 (0,i2; 0,42)
0,80 (0,63; 0,96)

0,15 (0,06; 0,32)
1,18 (1,01; 1,41)

3. Therapeutischer Quo

Aus den obigen Ergebnissen zur mittleren Wirkdosis ED?,) der Antilaktationswirkung sowie der zugehörigen akuten Toxizität ergeben sich folgende therapeutische Quotienten:

D-6-Methyl-8-ergolin-(l)-

yl-essigsäureaniid ill (456)

Ergocornin 62 (42)

in Die ungegebenen Werle beziehen sich auf die über die Gewichtszunahme ermittelten EDw-Werte, die in Klammern angegebenen therapeutischen Quotienten auf die nach dem Verfahren der Milchfleekauswertung bestimmten EDw-Werte; als mittlere Letaldosis EDw "1 wurde für die erfindungsgemäße Substanz wie die Vergleichssubstanz das arithmetische Mittel der oben angegebenen Letaldosen eingesetzt, d. h. 68,4 mg/kg für D-6-Methyl-8-ergo!^;n-(i)-yl-essigsäureamid und 49,8 mg/kg für Ergocornin.

.'Ii 4. Der technische Forlschritt von D-6-Meihyl-8-ergolin-(l)-yl-essigsäureamid hinsichtlich der AntiJakialionswirksamkeit ist damit gegenüber der Vergleichssubstanz Ergocornin quantitativ nachgewiesen; neben einer 4- bis 8mal höheren Wirkung der erfindungsgemäßen

Ji Substanz und einer gegenüber Ergocornin um etwa 37% niedrigeren Toxizität liegt ein je nach zugrunde liegenden Bestimmungsverfahren 5- bis 11 fach günstigerer therapeutischer Quotient vor.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in dem

in nachfolgenden Beispiel näher erläutert.

Beispiel
D-6-Methyl-8-ergolin-(l)-yl-essigsäureamid

υ Zu einer auf 0^cC abgekühlten Lösung von 3,5g D-6-Methyl-8-ergolin-(l)-yl-essigsäurehydrazid in 120 ml 0,2n-HCl gibt man eine Lösung von 0,808 g Natriumnitrit in 11,7 ml Wasser derselben Temperatur. Danach fügt man 2 ml 0,2n-HCI hinzu und saugt das

κι ausgeschiedene Azidhydrochlorid scharf ab. Die gesamte erhaltene Menge des Azidhydrochlorids vermischt man mit 28 ml konzentriertem Ammoniakwasser und läßt dann das Reaktionsgemisch unter zeitweisem Durchschütteln 24 Stunden bei 20⁰C stehen. Nach

ti Verdünnen mit 44 ml Wasser saugt man das ausgeschiedene Produkt ab und wäscht es mit Wasser (Ausbeute 2,8 g). Das Rohprodukt reinigt man nach Lösen in 94 ml Methanol durch Chromatographie an einer aus 20 g Silikagel bereiteten Säule unter Anwendung von Methanol als Eluierungsmittel. Den Chromatographieablauf verfolgt, man durch gleichzeitige Silikagel-Dünnschichtchromatographie der Fraktionen unter Anwendung der p-ToIuolsulfonsäure als Nachweismittel. Das chromatographisch gereinigte Produkt kristallisiert man aus einem Benzol-Methanolgemisch um; Fp. 237-239,5°C^a]J⁰ -84" (c0,38; Pyridin).

Das normale Tartrat der Base erhält man durch Mischen einer wäßrigen Lösung der äquivalenten Menge D-Weinsäure mit einer äthanolischen Lösung

hii der Base und eventuelles Umkristallisieren des ausgeschiedenen Salzes aus Wasser. Das aus wäßrigem Äthanol ausgeschiedene oder das aus Wasser umkristallisierte Produkt schmilzt zunächst bei 177-181C, danach erstarrt es wieder kristallin und schmilzt unter

hi Zersetzung bei 254-257° C. Das aus Wasser umkristallisierte Produkt enthält 6 Moleküle Kristallwasser, das durch Trocknen bei 100⁰C und 0,1 Torr verlorengeht; [λ]·;!' -21,2° (0,2; Wasser).

Claims

Patentansprüche:

1. D-6-Methyl-8-ergolin-(l)-yl-essigsäureamid der Formel

CH₅CONH,

N-CH.,

(I)