DE2040554A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidinderivaten - Google Patents

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS DIPL-PHVS. DR. JÖRGEN SCHIRDEWAHN

PATENTANWÄLTE

Aug. 1970

MÖNCHEN 23. CLEMENSSTRASSE TELEFON 345067 TELEQRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN TELEX 6-29688

u.Z. :■ P 477 C (Do/Vo/Sz) Case P 1628 YU

SHIONOGI'& CO., LTD. Osaka, Japan

"Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4--aminQ--5--aminomethyl· pyrimidinderivaten"

Priorität: 20. August 1969, Japan, Nr. 66 130/69

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-aniiiiomethyl-pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (I)

(D

109803/22SS

ORIGINAL {NSPECTED

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom iit

.Ein Verfahren zur Herstellung von 2-^
aminomethyl-pyrimidin durch Umsetzung von 2-Methyl-4-aadno-5-arnino-. methyl-pyrimidin mit Kaliumdithioformiat ist bereits bekannt (b. Matsukawa in Yakugaku Zasshi 62, (1942), 417). Da das Kaliumdithioformiat sehr hygroskopisch ist und einen aggressi-P ven Geruch aufweist und darüber hinaus die Ausbeuten gering sind, ist dieses Verfahren unvorteilhaft. Des weiteren läßt sich S-Methyl-^amino-^-thiöformaiuinomethyl-pjrimidin durch Umsetzung von 2-Methyl-4-amino-5-formaminOBiethyl~pyrimidin mit Fhosphorpentaeulfid in Toluol darstellen· Ein Nachteil dieses Verfahrens ist die geringe Löslichkeit des Auegangsmaterials, so daß man hierbei ebenfalls nur eehr niedrige Ausbeuten erhält«

Auch ein Verfahren zur Herstellung von 2~Metliyl--4-amino-5-fe formaminomethyl-pyrimidin durch Erhitzen von 2-Methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidin mit Ameisensäure ist bereits bekannt. Für diese Reaktion ist jedoch ein hoher warmeaufwand erforderlich und das Reaktionsprodukt ist darüber hinaus durch Blei verunreinigt, das in Form von Bleioxid für die Zersetzung der Ameisensäure verwendet wird.

Aufgabe der Erfindung war deshalb, ein wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu entwickeln. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

ORJGWAt INSPECTED 109809/2255 ——

Somit betrifft die Lrfindung ein Verfahren zur Herstellung von S-Hethyl-'i-amino-^-aminomethyl-pyriinidinderivaten der allgemeinen Formel (I)

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ^-Hethyl-^-amino-^aminomethylpyrimidin mit einem !!,N-Dimethylformamiddialkylacetal der allgemeinen Formel (II)

II-.C _x0R

N-CH (II)

H,C ^0H

in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, kondensiert und die erhaltene Verbindung der Formel (III)

entweder direkt oder nach thermischer Cyclisierung zur Verbindung der Formel (If) " ^:

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mit Wasser oder Schwefelwasserstoff zur Reaktion bringt.

Die einzelnen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens verlauien bei niedrigen Temperaturen mit hohen Ausbeuten; die Umsetzung des 2-Methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidins mit dem N,N-Dimethylformamiddialkylacetal verläuft nahezu quantitativ. Aus dem N,N-Dimethyl-N^t-(2-methyl-A~amino-5-pyrimidinyl)-formamidin der Formel (III) erhält man durch einfaches Erhitzen das 7-Wethyl-3,^-dihydropyrimido-(4,5-d)-pyrimidin der Formel (IV). Da beide Verbindungen (III) und (IV) mit Wasser bzw. ^ Schwefelwasserstoff zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) reagieren, kann man für dfeae Reaktion auch Gemische der Verbindungen (III) und (IV) einsetzen.

Da man aus dem Heaktionsgemisch der ersten Stufe die Verbindungen der Formel (III) bzw. (IV) vor der weiteren Umsetzung nicht erst umständlich isolieren muß, kann man das erfindungsgemäße Verfahren in einfacher Weise diskontinuierlich oder kontinuierlich durchführen.

Durch Umsetzung des erfindungsgemäß hergestellten 2-Methyl-4—

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amino-5-thioformaminomethyl-pyrimidins der Formel (Ia) mit Essigsäure-(Y-aceto-5-chlorpropyl)-ester bzw. des 2-Methyl™4— amino-5-formaminomethyl-pyrimidins der Formel (Ib) mit Essigsäure- (Y-aceto-Y-mercaptopropylO-ester erhält man das Aneurin (Thiamin).

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Iiί₁H-Dimethyl·-N'-(2-methyl-4-amino-5^-Pyrimidinyl)-formamidin

Eine Lösung aus 552 mg (0,40-ml/bl) 2-Methyl-4-amino-5-aminomethyl■=

wasserfreiem

pyrimidin in 8 ml / ■ Äthanol wird während 30 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung aus 706 mg (0,4-8 mMol) Dimethylformamiddiäthylaeetal (II) in 4 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird jeweils 30 Minuten bei 0 bis 5°G und 5 bis 10⁰G gehalten (erste Stufe des Verfahrens). Das UV-Absorptionsspektrum des Reaktionsgemisches · ' in Äthanol besitzt Maxima (A ) bei 228 und 282 mfJU Bei

LL g HC]J portionsweiser Zugabe von äthanclischem HGlYzäHn~Reaktionsgemisch unter Rühren und unter Eiskühlung scheiden sich weiße Kristalle ab. Bei der Filtration erhält man 920 mg (86,8 %) N,N-Dimethyl-N'-(2-methyl~4-amino-5-pyrimidinyl)-formamidin (III). Die Kristalle sind sehr hygroskopisch und bisher nicht in der Literatur beschrieben» Beim Umkristallisieren aus .Methanol unter wasserentziehenden Bedingungen erhält man farb-

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lose Kadeln vom F. 196 bis 198°G (Zers.) Analyse:

^cm"^{1) l 2620 (} N-H ^}' 1710-1690 ( C=N⁺ ) UV (99<p C₂I^OH)) _ffia>^)i 212, 254 (sh) NMR Cd₆-DMSO) ^ri : 7,45⁸C-CII₅). 6,88^ß(3H), 6,80^s(3H)

-N , 5»47^bs(2H)(-CH₂-N), 1,^8⁸(1Η) (Proton in Stel-

lft TT

lung 6 des Pyrimidinkerns), 0,90^bs(H)(-Ii=CH-IIC) Beispiel 2

7-Methyl-3 «4~dih.ydropyi^>imido- (4,3-d)-p.yrimidin (IV)

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird dae Reaktionsgemisch zusätzlich 1 Stunde bei 70⁰C gerührt. Hierbei tritt bei dem fieaktionagemisch eine Verschiebung der UV-Absorptionsmaxima nach 210, 228 (sh) und 296 mjx ein. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Waschen des erhaltenen

wasserfreiem., kristallinen Niederschlages mit / Äther erhält man 414 mg weiße Kristalle vom F. 168 bis 174°C (Zers.). In gleicher Weise erhält man durch Einengen der Mutterlauge und Waschen mit Äther 100 mg weiße Kristalle. Die Gesamtausbeute beträgt 87 %· Beim Umkristallisieren der weißen Krictalle aus Acetonitril erhält man farblose Nadeln vom 1. 195 bis 197°C·

Analyse C₇II₈N : C H y

; 56,74 5,44 37,82

gef.: 56,96 5,49 37,89

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- 7- 20.4055V

UV (99.'/5^!VtH)X ^;./: 206,299 NKH-Cd₆-DKSO) Z i 7,6O⁸CjH)C-CH₃), 5Λ7⁸C2H)C-CH₂-N), 2,75^S(1H) (Proton in Stellung 6 des Pyrimidinkerns), 1, 9^fi{ TH )<-N=CH-HC)'■

Beispiel 3 '

2-Hcthyl-4-aaino-5-thiofornaninonethyl-pyrimidin (Ia)

Beispiel 1 wxrd wiederholt. In das eisgekühlte Reaktionsgemisch wird Schwefelwasserstoffgas eingeleitet, bis sich weiße Kristalle abscheiden. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Baumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Abfiltrieren der Kristalle wird die Mutterlauge unter vermindertes Druck eingeengt. Hierbei scheiden sich erneut Kristalle ab. Die Kristalle werden durch Suspendieren in Äthanol gewaschen and filtriert. Hierbei ei?-» hält man 690 mg C95 %) farblose .Schuppen vom B, 183 "bis 185°G CZers.). Das Produkt wird durch Vergleich des IH-Spektrums mit einem bekannten Spektrum und durch den Kischschmelzpulkt als I Verbindung CIa) identa riziert. .

Beispiel 4

2-Methyl-4-amino-3-thioformasiinometlijrl-pyrimidiii^ {la) - .

Beispiel 3 wird wielerfiolt, jedoch wird vor der Einleitung des Schwefelwasserstoffgases das fieaktionsgemiscli 1 Stunde auf 70⁰C erhitzt. Hierbei zeigt s^-ü die Bildung des Pyrimidopyriiaidins. "(IV) durch Verschiebung der ■ UV-Absürptioiismaxima nach 210,

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-8- 20Α055Λ

228 (sh) und 296 mf-lan. Bei der anschließenden Umsetzung mit Schwefelwasserstoff erhält man 706 mg (97 %) farbloser Schuppen der gewünschten Verbindung (Ia).

Beispiel 5

2-Methyl-4-anino-_i5-formaminomethyl-pyrimidin (Ib)

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird das Reaktionsgemisch fe mit 1 g Wasser versetzt und dann 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Waschen des Rückstandes mit Äthanol und Filtration erhält man 500 mg ('74 %) weiße Kristalle. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Nadeln vom P. 225°C (Zers.), die durch Vergleich des IR-Spektrums mi'., einem bekannten IR-Spektruin und durch den flischschmelzpunkt als die gewünschte Verbindung (Ib) identifiziert werden.

™ Beispiel 6

(Ib)

Das Pyrimidopyrimidin (IV) wird gemäß Beispiel 4 hergestellt · und dann gemäß Beispiel 5 mit Wasser zur Reaktion gebracht. Hierbei erhält man 470 mg (70 %) weiße Kristalle. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Nadeln vom F. 225°C (Zers.), die durch den Vergleich des IR-Spektrums mit einem bekannten IR-Spektrom und durch den Mischschmelzpunkt als Verbindung (Ib) identifiziert werden.

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Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Methylmethyl-pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (I)

NH-CH

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, dadurch.

gekennzeichnet , daß man 2-Methyl-4-amino-5~ aminomethyl-pyrimidin mit einem Ν,Ν-Dimethylformamiddialkylacetal der allgemeinen Formel (II)

H_xG -CH \ H₃G⁷ ^OR "OH

(ID

in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, kondensiert und die erhaltene Verbindung der Formel (III)

(HI)

' entweder direkt oder nach,thermischer Cyclisierung zur Ver- : bindung der Formel (IV)

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H_xC

N. N

rn

NH

(IV)

mit Wasser oder Schwefelwasserstoff zur Reaktion brings.

2. Ν,Ν-Dimethyl-N' - (2~methyl-^/4—ami.io-5-pyrimidinyl )-amidin der Formel (III).

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