DE2037171A1 - 1,3 Dialkyl 7 methyl styrylxanthine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1,3 Dialkyl 7 methyl styrylxanthine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2037171A1
DE2037171A1 DE19702037171 DE2037171A DE2037171A1 DE 2037171 A1 DE2037171 A1 DE 2037171A1 DE 19702037171 DE19702037171 DE 19702037171 DE 2037171 A DE2037171 A DE 2037171A DE 2037171 A1 DE2037171 A1 DE 2037171A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
dialkyl
water
ethyl
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19702037171
Other languages
English (en)
Other versions
DE2037171C3 (de
DE2037171B2 (de
Inventor
Dieter Long Loren Marlin Ann Arbor Mich Schweiss (V St A )
Original Assignee
Parke, Davis & Co, Detroit, Mich (V St A)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Parke, Davis & Co, Detroit, Mich (V St A) filed Critical Parke, Davis & Co, Detroit, Mich (V St A)
Publication of DE2037171A1 publication Critical patent/DE2037171A1/de
Publication of DE2037171B2 publication Critical patent/DE2037171B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2037171C3 publication Critical patent/DE2037171C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Description

OR. ING. F. AVUESTIiO FF DIPI*. ING. G. PULS DR.K.T.PBCHMANN DR. ING. D. BEHRENS PATENTANWÄLTE
β MÜNCHEN 9O SCHWEIOERSTRASSE 3 TELxro* 33OS31
FBOTBOTPATBHT MOKCUBK
U-38 285
Beschreibung zu der Patentanmeldung
PARKE, DAVIS & COMPANY Joseph Campau Avenue at the River Detroit, Michigan, U.S.A.
1,3-Dialkyl-7~meth.yl-styry!xanthine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Xanthin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft neue 1,3-Dialkyl-7-methyl-8-styrylxanthin-Verbindungen der allgemeinen Formel I:
in der R^ und R^-gleich oder verschieden sein können und jeweils eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und Ar eine Phenyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe ist.
109808/2089
Gemäß einem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der Formel X hergestellt, indem man aie entsprechenden Styrylxanthin-Verbindimgen der Formel Ils
II
in der E-, R2 und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, methyliert. Diese Reaktion wird so durchgeführt, daß man mit einem Metbylierungsmittel in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel methyliert. Als Methylierungsmittel können Methyl-halogenide und Methyl-sulfat verwendet werden, wobei Methyl-sulfat bevorzugt ist. Es wird mindestens 1 Äquivalent eines Methylierungsmittels verwendet. Ein mäßiger Überschuß und besonders ein drei-bis fünffacher Überschuß ist vorzuziehen. Geeignete Basen für diese Reaktion sind die Alkalicarbonate oder -hydroxide, wobei Natrium- oder Kaliumhydroxid bevorzugt werden. Es wird ausreichend Base verwendet, daß das Reaktionsgemisch basisch bleibt, vorzugsweise auf einem pH-Wert von ungefähr 8 bis 9« Einige der vielen Lösungsmittel, die für aie Reaktion verwendet werden können,, sind z.B. Wasser, niedere Alkanole, Dioxan, Äthylenglykol, überschüssiges Methylierungsmittel und ähnliches. Bevorzugte Lösungsmittel sind solche, die ein homogenes Reaktionsgemisch ergeben, wie wässriges Methanol oder Äthanol. Lie Methylierung wird bei normaler Temperatur, vorzugsweise bis zu ungefähr 450C durchgeführt. In diesem Temperaturbereich und bei einem bevorzugten Verfahren, bei dem wässriges Alkanol verwendet wird, ist die Methylierung innerhalb von 2 Stunden abgeschlossen, nachdem ein homogenes Reaktionsgeiaisch entstanden ist. Im allgemeinen werüen niedrige Temperaturen bevorzugt, um das Entstehen unerwünschter iiebenproaukte und damit eine geringere Ausbeute an dem gewünschten Produkt zu vermeiden»
109808/2089
Bei Anwendung der angegebenen Reaktionebedingungen kann aas Produkt leicht aurch Filtration isoliert werden.
Gemäß einem anderen erfindungsgemaßen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I durch Alkylierung der entsprechenden Styrylxanthin-Verbindungen der Formel III
III
in der K2 und Ar die oben angegeoene Bedeutung haben, erhalten. Die heaktion wird so durchgeführt, daß man ein Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel anwendet. Als Alkylierungsmittel kann ein Methyl- oder Äthyl-halogenid oder -sulfat verwendet werden. Üin bevorzugtes Methylierungsmittel ist ein Alkyl-halogenid wie methyl- oder Äthyl-jodid. Ks wird mindestens 1 Äquivalent des Alkyiierungsmittels verwendet. Ein mäßiger Überschuß und vorzugsweise ein vier- bis achtiacher Überschuß ist vorzuziehen. Geeignete Basen für diese heaktion sind die Alkalicarbonate oder -hydroxide, wobei Natrium- oder Kaliumhydroxid bevorzugt ist. Es wird soviel Base verwendet, daß das keaktionsgemisch basisch und vorzugsweise maßig oasisch bleibt. Lösungsmittel, die für diese Reaktion verwendet werden können, sind unter anderem: Wasser, niedere Alkanole und wässrige Alkanol-Gesiische, wobei wässriges Biethanoi oder Äthanol bevorzugt ist. Die Reaktionszeit und -temperatur können stark variiert werden. Im allgemeinen sind, in Abhängigkeit von den gewählten Heaktionsbedingungen, Temperaturen im Bereich von 0 bis 10O0C und Zeiten bis herauf zu 24 Stunden geeignet. Vorzugsweise wird bei Temperaturen von 60 bis 850C gearbeitet, wobei die Reaktion in 2 bis 5 Stunden vollständig abgelaufen ist. Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch leicht durch Extraktion mit einem
■ ■ · 109808/2089
BAD ORiGlNAL
geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid isoliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen pharmakologische Aktivität und sind als coffeinartige cerebrale Stimulantien geeignet. Die Wirkung ist im allgemeinen ausgeprägter •als diejenige von Coffeins wie durch pharmakologische Standard-Tests, wie den "ScbÜttelkäfign-Test ("jiggle-cage" test), bestimmt wurde. Die Verbindungen werden gut vertragen und können über einen weiten Dosisbereich angewandt werden, wobei nur verhältnismäßig geringe Überstimulierung oder auf die Stimulierung folgende Depression auftritt. Diese Wirkung ist anders als diejenige von Ooffein, das notwendigerweise zu einer anschließenden Depression und einem Verlust der Stimulierung bei hohen Dosierungen führt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
a) Zu einer Lösung von 19 t 8 g 8-Styryltheophyllin und 550 ml 1 η Natriumhydroxid werden innerhalb von 1/2 Stunde unter heftigem Rühren bei Zimmertemperatur 35 ml Dimethylsulfat zugetropft. V/enn ein Niederschlag auftritt, werden weitere 100 ml 1 η Uatriumhydroxidlösung unter Rühren zu dem Gemisch zugegeben. 1/2 Stunde später scheidet sich das 8-Styrylcoffein als Feststoff ab und wird abfiltriert und mit Wasser und kaltem Methanol gewaschen·
Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser»
Wasser und kaltem Methanol gewaschen· Pp 220 - 2210C nach
b) Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Styryltheophyllin kann folgendermaßen hergestellt Werdens
Ein Gemisch aus 18,4 g 6-Amino-1,3~dimethyl-5-nitrosoura- cil, 12,6 ml Zimtaldehyd, 150 ml Dimethylformamid und 5 ml 90£igerAmeisensäure wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden weitere 5 aal 9©#ige Ameisensäure
- 5 -109808/2089
zugegeben. Nach weiteren 3 Stunden läßt man das entstehende Gemisch zum Filtrieren abkühlen. Das entstehende 8-Styryltheophyllin wird gesammelt mit Dimethylformamid und Äthanol gewaschen und im Vakuum 4 Stunden bei 1000C getrocknet. Pp. > 3400C.
•Beispiel 2
a) Zu einer Lösung von 38,5 g 8-(3»4,5-Trimethoxystyryl)-theophyllin, 200 ml Methanol, 200 ml Wasser und 150 ml 1 η Natriumhydroxid werden unter Rühren bei 450C 10 ml Dimethylsulfat zugetropft. Wenn ein Niederschlag auftritt, werden weitere 23 ml Dimethylsulfat und 230 ml 1 η Natriumhydroxid gleichzeitig innerhalb von 1 Stunde zugegeben, wobei das Gemisch auf einem pH-Wert von 8 bis 9 gehalten wird. Das entstehende Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur weitergerührt und dann mit 50 ml 1 η Natriumhydroxid behandelt. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend in 400ml heißem Dimethylformamid gelöst. Nach dem Filtrieren wird die Lösung mit 130 ml Äthanol verdünnt und abgekühlt. Das entstehende 8-(3>4,5-Trimethoxystyryl)-eoffein wird abfiltriert, mit Äthanol und Wasser gewaschen und 8 Stunden im Vakuum bei 100 C getrocknet.
Fp. 245 - 2470C
b) Zu einer Lösung von 37»6 g 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil-monohydrat und 400 ml Pyridin wird unter Rühren bei
0 bis 50C eine Lösung von 51,3 g 3,4f5-Trimethoxycinnamoylchlorid und 160 ml trockenem Dioxan zugetropft. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nach weitergerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 800 ml Wasser und 50 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid verrieben. Man erhält einen weißen Feststoff, der mit Wasser und Äther gewaschen und dann in einem Gemisch aus 35U ml
1 η Natriumhydroxid und 450 ml Methanol suspendiert wird. Nach 2-stündigem Rühren unter Rückfluß-Bedingungen wird die entstehende blaßgelbe Lösung durch Zutropfen von 30 ml Essig-
- β 109808/2089
säure angesäuert. Das 8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)-theophyllin wird beim Abkühlen erhalten. Es wird mit 5O?feigem wässrigen Methanol gewaschen und im Vakuum bei 800C über Nacht getrocknet. Pp. >33O°C.
■Beispiel 3
a) Zu einer Lösung von 3»1 g 1,3-Diäthyl-8-styrylxanthin, 50 ml 1 η Natriumhydroxid, 50 ml Methanol und 30 ml Wasser werden unter Rühren bei O0C 4,5 ml Dimethylsulfat zugegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei O0C und anschließend 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das entstehende 1,3-Diathyl-7-methyl-8-styrylxanthin wird abfiltriert, aus einem Gemisch aus 150 ml Äthanol, 100 ml Wasser und 10 ml 1 η Natriumhydroxid umkristallisiert und 4 Stunden im Vakuum bei 1000C getrocknet. Pp. 162 - 1640C
b) Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,3-Diäthyl-8-styrylxanthin wird folgendermaßen erhalten?
Zu einem Gemisch aus 21,2 g 6-Amino-1,3-diäthyl-5-nitroso-uracil und 250 ml einer gesättigten wässrigen Natriumacetatlösung werden unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur 35 g Natriumdithionit in 2 Anteilen zugegeben. Das entstehende Gemisch erwärmt sich und wird eine farblose Lösung, die auf O0C abgekühlt wird. Hierzu wird eine Lösung von 16,7gCinnamoylchlorid in 70 ml Dioxan zugetropft. Es wird 1 Stunde bei 0 bis 50C und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit 200 ml Wasser behandelt. Der entstehende weiße Peststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann mit 250 ml 1 η Natriumhydroxid und 250 ml Methanol vermischt. Die entstehende Suspension wird ungefähr 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung des Natriumsalzes entsteht» Zu dieser lösung wird ein Gemisch von 20 ml Eisessig und 100 ml Wasser züge tropft» Das Beim Abkühlen entstehende 1,3-Diäthyl-8-styry!xanthin wird gesammelt, mit 50#igem Methanol gewaschen und über Haeh- Im 0¥alöiu® bei 90°€ getrocknet. Pp. 316 - 3180C.
Beispiel 4
a) Zu einer Lösung aus 16 g 1,3-Diäthyl-8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)-xanthin, 200 ml 1 η Natriumhydroxid und 100 ml Äthanol werden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur 20 ml Dimethylsulfat zugetro.^ft. Nach 2 Stunden werden zu dem entstehenden Gemisch weitere 100 ml 1 η Natriumhydroxid zugegeben und 1 weitere Stunde gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit !Obigem Ammoniumhydroxid und Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert und über Nacht im Vakuum bei 800C getrocknet. Man erhält 1,3-Diäthyl-7-methyl-8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)-xanthin. Pp. 212-2140C.
b) Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Zu einer Lösung von 21,2 g o-Amino-1,3~diäthyl-5-nitrosouracil und 250 ml gesättigter wässriger Natriumacetatlösung werden unter heftigem Rühren bei Zimmertemperatur 35 g Natriumdithionit in einzelnen Anteilen zugegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich und wird eine farblose Lösung, die auf O0C abgekühlt wird. Hierzu wird eine Lösung aus 25,6 g 3,4,5-Trimecßoxycinnamoylchloria in 80 ml Dioxan zugetropft· Das entstehende Gemisch wird eine weitere Stunde bei 0 bis 50C und anschließend über Kacht bei Raumtemperatur gerührt. Der !niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 250 ml 1 η Natriumhydroxid und 250 ml Methanol suspendiert. Diese Suspension wird unter Rückfluß gerührt, bis eine klare gelbe Lösung des Natriumsalzes entsteht. Das ist nach ungefähr 2 Stunden aer Fall. Dieser Lösung werden 20 ml Eisessig in 100 ml Wasser zugetropft. Das ,sich beim Abkühlen abscheidende 1,3-Diäthyl-8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)-xanthin wird gesammelt, mit 50#- igem wässrigen Methanol gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 8O0C getrocknet. Pp. 287 - 2890C."
Beispiel 5
a) Zu einer Lösung von 13 g 1-Äthyl-3-methyl-8-styrylxanthin in 100 ml 1 η Natriumhydroxid, i?0 ml Methanol und 50 ml Wasser werden unter heftigem Rühren be«i Raumtemperatur
■ - 6 -
109808/2089
BAD ORIGINAL
10 ml Dimethylsulfat innerhalb von 10 min zugetropft. Es tritt ein Niederschlag auf und es wird 1 h weitergerührt. Nun werden 50 ml 1 η Natriumhydroxid und 5 ml Dimethylsulfat zugegeben und 30 min weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml 1 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und das entstehende Produkt i-Äthyl-8-styryltheobromin wird gesammelt, mit Wasser .gewaschen und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert. Pp. 190 - 1910C
Geht man von 3-A'thyl-1-methyl-8-styrylxantbin aus, so erhält man entsprechend 1,T-Dimethyl-J-äthyl-e-styrylxanthin.
b) Das Ausgangsmaterial für das oben beschriebene Verfahren wird folgendermaßen hergestellt:
Zu einem Gemisch aus 15,9 g 6-Amino-3-äthyl-1-methyl-5-nitrosouracil (Pp. 2470C mit Zersetzung), 4,2 g Natriumcarbonat und 250 ml gesättigter wässriger Natriumacetatlösung werden unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur 28 g Natriumdithionit in 2 Anteilen zugegeben. Nach vollständiger Reduktion ändert sich die Farbe des Gemisches von purpur nach weiß. Das Gemisch wird auf -50C abgekühlt und anschließend wird eine Lösung von 15g Cinnamoylchlorid in 70 ml Dioxan innerhalb von 30 min zugetropft. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein weißer Peststoff wird gesammelt, mit Wasser und etwas Äther gewaschen und anschließend mit 250 ml 1 η Natriumhydroxid und 200 ml Methanol gemischt. Die entstehende Suspension wird ungefähr 2 Stunden unter Rückfluß-Bedingungen gerührt, bis eine klare Lösung des Natriumsalzes entsteht. Zu dieser Lösung wird ein Gemisch aus 17 ml Essigsäure in 50 ml Wasser zugetropft. Beim Abkühlen entsteht 1-Äthyl-3-methyl-8-styrylxanthin, das gesammelt;mit Wasser und Methanol gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 8O0C getrocknet wird ο. Pp. 333 - 3350C
Beispiel 6
a) Zu einer Aufschlämmungs die durch Zugabe von 50 ml Methanol zu einer Lösung von 9j3 g 8»(3ij495
BAD ORlGIiSJAL
theobromin, 80 ml 1 η wässriger Natronlauge und 80 ml Wasser entstanden ist, werden unter Eiüiren und Sieden am Rückfluß 8 ml Äthyljodid zugetropft. Eine Stunde nachdem die Zugabe beendet ist, werden weitere 8 ml Äthyljodid und 50 ml 1 η wässriges Natriumhydroxid zugegeben. Das entstehende Gemisch wird zunächst 2 Stunden am Rückfluß und dann über Nacht bei 'Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Wasser und 50 ml 1 η Natriumhydroxid verdünnt und anschließend 3mal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Auszüge werden zusammengegeben, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einem 3ί1-Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Man erhält 1-Äthyl-8-(3»4,5-Trimethoxy3tyryl)-theobromin. Pp. 220 - 2220C.
Das entsprechende 1-Methyl-Analoge kann durch das gleiche Verfahren hergestellt werden,, wenn man eine äquivalente Menge Dimethylsulfat als Alkylierungsmittel anstelle von Äthyljodid verwendet.
b) Das für das oben beschriebene Verfahren, verwendete. Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 17 g 6-Amino-1-methyl-5-methylaminouracil in 200 ml Pyridin wird unter Rühren bei O0C eine Lösung von 25»6 g 3»4,5-Irimethoxycinnamoylchlorid und 80 ml Dioxan zugetropft. Es wird über Nacht gerührt und anschließend das Reaktionsgemische im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser verrieben, mit Essigsäure neutralisiert und dann mit Wasser gewaschen. Eine Suspension dieses Produktes in 250 ml Wasser, 180 ml Methanol und 10,6 g Natriumcarbonat wird . unter Rückfluß gerührt, bis eine klare lösung entsteht. Das erfordert ungefähr 2 Stunden. Nach dem Abkühlen wird dieses Gemisch mit Kohlendioxid neutralisiert, filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 3,4,5-Trimetboxy-N-(6-amino-1,2>3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxo-5~pyrimidinyl)-N-methyl-cinnamamid . Fp. Zers. (d.p.) 299-3020C.
- 10 109808/2089
BAD ORIGINAL
Zu einer Lösung, die dadurch entsteht, daß man anteilweise 7,8 g 3,4,5-5rimethoxy-N-(6-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl)-N-methylcinnamamid zu 25 ml Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid, das vorher auf 2800C erhitzt wurde, zugibt, wird 30 min am Bückfluß erhitzt, wobei der Wasserdampf entweichen kann. Anschließend wird abgekühlt und mit 75 ml Äthanol verdünnt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus einem 10:3-Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Man erhält 8-(3t4,5-Trimethoxy-styryl)»tbeobromin» Pp. 293 - 2950C
Patentansprüche
- 11 6238
BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.· 1,3-Dialkyl-7-methyl-8-8tyrylxanth:JLneüer allgemeinen Formel I
    H-CH,
    in der R1 und R« jeweils eine fcethyl- oder Äthylgruppe und Ar eine Phenyl- oder 3f4,5-Trimethoxyphenylgruppe bedeuten.
    Verfahren zur Herstellung der 1,3-Dialkyl-7-methyl-8-styrylxanthinenach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,3-Dialkyl-8-styrylxanthin der allgemeinen Formel II
    II
    - 12 -
    109808/2089
    in der R1 und Ε« jeweils eine Methyl- oder Äthylgruppe und Ar eine Phenyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe bedeuten, in Gegenwart einer Base in einem. Lösungsmittel methyliert. .
    .3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net, daß man als Methylierungsmittel Methylsulfat verwendet·
    4· Verfahren nach Anspruch 2 oder 31 dadurch g e k e η η ■ ' zeichnet, daß man ein Lösungsmittel verwendet, mit dem ein homogenes Reaktionsgemisch entsteht.
    5· Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man das Methylierungsmittel im Überschuß verwendet·
    6. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dialkyl-7-methyl-8-styrylxanthinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,7-Dialkyl-8-styrylxanthin der allgemeinen Formel III
    III
    in der H2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und Ar eine Phenyl- oder'3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe bedeuten, mit einem Methyl- oder Äthyl-halogenid oder-sulfat als Alkylierungsmittel alkyliert.
    109808/2089
    ORIGINAL INSPECTED
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeich net, daß man Methyl- oder Äthyljodid als Alkylierungsmittel verwendet.
    8· Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch g e k e η η "zeichnet , daß man als Base Natrium-oder Kaliumhydroxid verwendet.
    Verfahren nach Anspruch 6 Ms 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkylierungsmittel in einem 4-bia 8-fachen Überschuß verwendet·
    INSPECTED
    f ■ ■ ■ -
DE19702037171 1969-07-30 1970-07-27 7-Methyl-8-styryIxanthine und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2037171C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84626469A 1969-07-30 1969-07-30
US4559470A 1970-06-11 1970-06-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2037171A1 true DE2037171A1 (de) 1971-02-18
DE2037171B2 DE2037171B2 (de) 1977-09-22
DE2037171C3 DE2037171C3 (de) 1978-05-18

Family

ID=26722972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19702037171 Expired DE2037171C3 (de) 1969-07-30 1970-07-27 7-Methyl-8-styryIxanthine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (8)

Country Link
AT (1) AT297021B (de)
BE (1) BE754007A (de)
CA (1) CA929519A (de)
CH (2) CH512486A (de)
DE (1) DE2037171C3 (de)
FR (1) FR2059577B1 (de)
GB (1) GB1280424A (de)
NL (1) NL7011094A (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2093403C (en) * 1992-04-08 1999-08-10 Fumio Suzuki Therapeutic agent for parkinson's disease
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317533A (en) * 1967-05-02 Theophylline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AT297021B (de) 1972-03-10
BE754007A (fr) 1970-12-31
FR2059577A1 (de) 1971-06-04
GB1280424A (en) 1972-07-05
NL7011094A (de) 1971-02-02
DE2037171C3 (de) 1978-05-18
DE2037171B2 (de) 1977-09-22
CH512487A (fr) 1971-09-15
FR2059577B1 (de) 1973-08-10
CA929519A (en) 1973-07-03
CH512486A (fr) 1971-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1620694C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo [1,5-a] pyrimidin und seinen Salzen mit Säuren
DE2037171A1 (de) 1,3 Dialkyl 7 methyl styrylxanthine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2714953A1 (de) Arzneimittel, darin enthaltene alkenylxanthine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2922519A1 (de) Verfahren zum trennen von gemischen aus 3- und 4-nitrophthalsaeure
DE1620567A1 (de) Tetrahydroisochinolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2735297C3 (de) Verfahren zur Hydrolyse von Casein
DE812316C (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4-methylpyrimidin
DE830511C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminochinolinen
DE924632C (de) Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkoemmlingen
DE2046577A1 (de) Neue Pyrimidopyndazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2646545C3 (de) Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäuren
DE1795384C3 (de) 1 H-2,3-Benzoxazine, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel
DE896492C (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenarylamino-4-amino-1, 3, 5-triazinderivaten
DE441457C (de) Verfahren zur Gewinnung eines bitterstofffreien Hefeextraktes
DE908732C (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Pteridinen
DE1620567C (de) Tetrahydroisochinolin-derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE825548C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminocinnolinen
DE2119451A1 (de) Gegen dje Mareksche Krankheit nützliche Sulfanilylphenylharnstoff-Komplexe
DE4422587A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Purinen
DE589146C (de) Verfahren zur Herstellung von C, C-disubstituierten Barbitursaeuren
AT225855B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergsäuren
DE752830C (de) Verfahren zur Herstellung von Umsetzungsstoffen aus Sulfitcelluloseablauge
DE1011888B (de) Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten
DE1768787C3 (de) (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine, Verfahren zu deren Herstellung und (o-CarboxyphenyO-acetamidine enthaltende Präparate
DE1668178C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Steroiden

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee