DE2035636A1 - Sedative Zusammensetzung - Google Patents

Sedative Zusammensetzung

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DE2035636A1
DE2035636A1 DE19702035636 DE2035636A DE2035636A1 DE 2035636 A1 DE2035636 A1 DE 2035636A1 DE 19702035636 DE19702035636 DE 19702035636 DE 2035636 A DE2035636 A DE 2035636A DE 2035636 A1 DE2035636 A1 DE 2035636A1
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Description

DR. ING. E. HOFFMANN · DIPL. ING. W. EITLE · DR. HER. NAT, K. HOFFMANN
D-8000 MÖNCHEN 81 · ARABELtASTRASSE 4 · TELEFON (0811) 911087
19230
Case M-568
Eichardson-Merrell Inc., New York, N. Y., USA
Sedative Zusammensetzling
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit sedativen Zusammensetzungen und mit bestimmten neuen Spiroalkanonimiden·
Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel:
(0H2)x
12
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Halogenatome, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- oder Nitrogruppenj Ir ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppej und X und Y
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1 oder 2 bedeuten, nützliche sedativartige Beruhigungsmittel auf das Zentralnervensystem sind·
Die Synthese des Spiralkanonimids 2,3-Dihydrospiro-/5aphthalin-1 (4H)-3'-piperidin/-^1,4,6»-trions wurde in der Patentliteratur, d.h. in der niederländischen Patentschrift 6 4.11 613» beschrieben und dort ist gesagt, dass diese Verbindungen als Zwischenprodukt für die Herstellung anderer Verbindungen, die diuretische, antihypertensive und hypoglyeämische Eigenschafe ten besitzen, nützlich ist. Es wurde nun gefunden, dass diese Verbindung und andere erfindungsgemässe Verbindungen Beruhigungsmitteleigenschaften auf das zentrale Nervensystem besitzen und als Sedativa nützlich sind. Die relativ nicht-toxischen erfindungsgemässen Verbindungen inhibieren selektiv die spontane lokomotorische Aktivität, d„h. bei Dosierungen, die die motorische Aktivität reduzieren, geht keine beeinträchtigte motorische Koordination mit einher«, Diese Verbindungen schützen auch gegen die tonische Extensorkomponente des Maximalelektroschockanfalls und vergrössern die zentraldepressiven Wirkungen von Barbital und Hexobarbital«
Zur Erläuterung, dass 2,3-Dihydrospiro-^naphthalin-1(4H)-3'-piperidin7-2',4,6'-trion (Beispiel 1) mit einer akuten ID™ oral oder intraperitoneal von grosser als 2000 mg/kg in Mäusen vermindert die spontane lokomotorische Aktivität in der Photozellenkammer (P.B. Dews, Brit* J. Phamacole, 8, 46 (1953) auf 50 ft der Kontrollaktivität bei Dosen von ungefähr 150 mg/kg oral oder 50 bis 60 mg/kg intraperitoneal. Andererseits tritt, wenn nicht Dosen von 900 mg/kg per os oder 500 bis 900 mg/kg i.p· verabreicht wurden, keine !bemerkenswerte Verschlechterung der motorischen Koordination auf 9 bestimmt mit dem Drehstabverfahren (W.J. Kinnard und CJ. Oarr, J9 Pharmacol. Exptl. Therap·, 121, 354 (1957) ). Die Dosierung, die die Hälfte der Hause gegen den maximalen Elektroschock schiltst (I.A. Woodbury und V.D. Davenport, Arelj« lat» PJaamacodya, 92, 97 (1952) ) wird auf 120 mg/kg pe©„ wa.ä 160 fels 170 mg/kg i.p.
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geschätzt, Der Terlust des angesessenen Reflexes, der durch geeignete Dosierungen von Barbital oder Heiobarbital hervorgerufen wird, wird durch Dosierungen von ungefähr 300 mg/kg i.p. der Testverbindung bedeutsam verlängert.
Das Spiroalkanonimid, das 6-Chlor-2,3-dihydro-1'-methylspiro- ^aphthalin-1(4H)-5»-piperidin/^«,4,6'-trion (Beispiel 18), ist besonders als Sedativum nützlich und es hat eine wesentlich grössere Aktivität als die zuvor erwähnte bekannte Verbindung, wie in der folgenden Tabelle gezeigt wird
Aktivitäten: Alle Werte in mg/kg (Haus)
Spontane lokoao-Verbintorische Aktividung tat: Beruhigungsmitteldosis 50 £
Verlust der Motorischen Koordination
KDen
Antikonvulsiv schützende Dosis 50 £ (Maximaler Elektroschock
Beispiel 1
150, oral 50-60, i.p.
900, oral
500-900, i.p.
120, oral 160-170, i.p.
Beispiel 18
13» oral
285, oral
Die allgemeinen Verfahren zur Herstellung der Spiroalkanonimide, die in den folgenden Beispielen 1, 2 und 3 verwendet werden^ wurden zuvor für die Herstellung der Verbindung dieser Beispiele nicht beschrieben. Beispiel 1 beschreibt ein Zweistufenverfahren, bei dem das erste Zwischenprodukt nicht isoliert wird, sondern direkt zur Herstellung des gewünschten Produktes verwendet wird. Beginnt man so mit im Handel erhältlichen Ausgangsaaterialien, so ist das gewünschte Produkt das zuerst isolierte Produkt. In Beispiel 2 wird das gleiche allgemeine synthetische Verfahren des Beispiels 1 beschrieben, mit der Ausnahme, dass das Zwischenprodukt isoliert und gerei-
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nigt wird, bevor es weiter verwendet wird. Beispiel 4 entspricht im wesentlichen dem von C.P» Koelsch in J. Org. Chem. 25, 164-74 (1960) beschriebenen Verfahren.
Das 7»8-Dimethoxyanaloge der 6,7-Dimethoxyverbindung des Beispiels 11 wurde von Horning und Schock jr., J. Am. Ohem. Soc, 70, 2945-49 (1948) beschrieben.
Beispiel 1
Zu einer gerührten Mischung von 58,6 g (0,5 Mol) Phenylacetonitril und 150 g (1,5 Mol) Ithylacrylat gab man vorsichtig Natriummethylat in kleinen Anteilen (ungefähr 0,1 g). Die exotherme Reaktion wurde durch Kühlen mit einem Eisbad so kontrolliert, dass man die Reaktionsmisehung bei 500C hielt» Nachdem weitere Zugaben von Natriummethylat keine exotherme Reaktion mehr hervorriefen, wurde die Reaktionsmischung eine weitere halbe Stunde gerührt und das überschüssige Äthylacrylat bei vermindertem Druck auf" einem Dampfbad entfernt«. Man gab das zurückbleibende Öl zu 1,5 kg Polypfaosphorsäur® und rührte auf einem Dampfbad 3 Stunden» lach Abkühlen auf ungefähr 500O wurden 0,5 1 Chloroform zugefügt9 gefolgt von Zugaben von kleinzerstossenem Eis, bis die wäßrige Phase frei floss ο Die Chlorformschicht wurde abgetrennt und mit drei 150 ml Chloroformextrakten der wäßrigen bchicht vereinigte Die organische Phase wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem semifesten Rückstand aufkongentriert» Umkristallisation aus Aceton lieferte 2f3-DihydPospiro-/naphthalin-1(4H)-3l-piperidin7-2l,4,6'-trion, Fp0 197-1990C
Beispiel 2
Eine Mischung von 350 g Polyphosphorsäure und 21,6 g (0j,07 Mol) Diäthyl-T-cyano- y-phenylpimelat wurde gerührt und auf einem Dampfbad 3f5 Stunden erwärmt« lach dem Abkühlen auf 50-6O0C fügte man 500 ml Chloroform hinzUj, gefolgt von soviel kleinseretossenem Eis, dass man eine freifliessende wäßrige Schicht erhielt. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde mit drei
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100 ml Chloroformextrakten der wäßrigen Schicht vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und bei vermindertem Druck zu einem festen Rückstand konzentriert. Sie erhaltene Kristallmasse wurde aus Aceton und dann aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 12,7 g (77 fi) 2,3-Dihydrospiro-^naphthalin-1 (4H)-3'-piperidin/^1,4,6'-trion, Fp. 197-1990C, erhielt.
Das benötigte y-Cyano-y-phenylpimelat wurde durch Umsetzung von Phenylacetonitril mit Äthylacrylat gemäss dem allgemeinen Verfahren von Koelsch, J. Am. Chem. üoc, 65» 437 (1943) hergestellt. Dieses Produkt, Siedepunkt 148-1510C bei 0,04mm /Sranchini et al., Ann. Chim. (Rom) 51, 1382 (1961) berichten 170-1720C bei 0,2 mm_7 wurde zusätzlich zu dem Mono-Michael-Additionsprodukt, das von Koelsch beschrieben war, erhalten.
Beispiel 3
5 g (0,0179 Mol) y-Carbamoyl- y-phenylpimelinsäure, hergestellt gemäss dem von Koelsch, J. Org. Chem., 25, 164 (1960) beschriebenen Verfahren, in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden auf einem Dampfbad 2 Stunden erwärmt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf zerstossenes Sis gegossen. Der sich ausscheidende Feststoff wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Umkristallisation aus 30 ml Acetonlösung (behandelt mit Aktivkohle) lieferte 1,5 g (34,5 5*) des 2,3-Dihydrospiro-^naphthalin-1(4H)-3'-piperidin/^1,4t6'-trions.
Beispiel 4
200 g (0,76 Mol) von 3-Phenyl~2,6-dioxopiperidin-3-propionsäure, hergestellt gemäss dem von Koelsoh, J. Org. Chem·, 25, 164 (I960) beschriebenen Verfahren, und 500 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden auf einem Dampfbad unter Rühren 1,5 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und unter Rühren auf zerstossenes Eis gegossen. Der leicht gelbbraun gefärbte niederschlag, der sich abeohied, wurde mit Wasser gewaschen und filtriert. Dieses Material wurde mit einer
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zweiten Charge vereinigt, die sich beim Stehen abschied und beide wurden in Wasser gerührt und mit 5#iger Natriumcarbonatlösung behandelt» bis die Lösung gerade alkalisch reagierte. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man insgesamt 144,6 g (82,4 £) des 2,3-Dihydrospiro=^5aphthalin»1 (4H)-3f~
erhielt, Pp. 198-2000G.
Beispiel 5
Zu 24,3 g (0,1 Mol) 2,3-Dihydrospiro~^aphthalin-1 (4H)-3'-piperidin/-^1 ,4»6*-trion in 100 ml trockenem Dimethylformamid gab man unter Rühren 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethylat« Danach fügte man zu der Reaktionsmischung 17,0 sei Dimethylsulfat. Die Reaktionsmischung wurde klar und reagierte leicht exotherm. Nach 15minütigem Rühren wurden 50 ml des Lösungsmittels bei vermindertem Druck auf einem Dampfbad entfernt« Die siirückbleibaide Lösung wurde gekühlt und zu 1 1 Biswasser gegeben» Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt und alt 5$igei? Matriumhydroxydlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen* Unkristallisation aus Butanon-Petroläther (70-90°) und dann wäßrigem Ithanol lieferte 18,4 g (71,5 #) 1l-Methyl-2,3-dihydro8piro-^aphthalin-1(4H)-3l-piperidin7-2»,4,6'-trion, ϊρ. 136-137f5°C.
Beispiel 6
Zu 24,3 g (0,1 Mol) von 2,3-Dihydrospiro-^Saphthalin-i (4H)-3'-piperidin7-2l,4r6f-trion in 300 ml trockenem Dimethylformamid, das unter Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, fügte man unter Rühren 4,37 g (0,1 Mol) einer 55^ig^Suspension, von Natriumhydrid in Mineralöl. Nach 5minütigem Rühren wurden 1620 g (091 Mol) Diäthylsulfat in einer Portion zugefügte Man rührt® die geringfügig exotherm reagierende Reaktionsmisuhmig eine kurze Zeit und fügte dann konzentrierte GklorwassereteffsäMr© hinzu? bis die Reaktionsmischung gering sawr r®@gi®rtee Bas Reaktlonslö-Bungsmittel wurde unter v@miBd@rt®a Jtimi@k l@i Baspfbadt®mpera<» tür entfernt und das zixrü-ekfeleilsad© öl warte im
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hiert. Die Ätherextrakte wurden mit 5#Lger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO-)· Nach der Filtration wurde der Äther entfernt, wobei man einen Rückstand erhielt, der aus Diäthyläther kristallisiert wurde und 34,9 g (64 #} 1I-Äthyl-2,3-dihydrospiro-^aphthalin-1(4H)-3'-piperi- aln7-2<,4,6*-tTion lieferte, Fp. 85,5-890C.
Biese Verbindung zeigt sedative Eigenschaften und man nimmt an, dass sie neu ist.
Beispiel 7
Eine Mischung,93 g (0,32 Mol) von 3-(p-Methoxyphenyl)-2,6-di~ oxopiperidin-3-propionsäure und 930 g Polyphosphorsäure wurde bei Dampfbadteaperatur 1 Stunde gerührt. Die teilweise abgekühlte Mischung wurde unter Rühren auf Eis gegossen. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 74 g (84 f>) 6-Methoxy-2,3-dihydroepiro-^naphthalin-1(4H)-3'-piperidin7-2·,4,6'-trion, Fp. 213,5-2150C, erhielt.
Die erforderliche 3-(p-Methoxyphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäure wurde aus 3-(P-Methoxyphenyl)-1,3,5-pentantricarbonitril £$. Chem. Soc, 1204 (1945)^7 gemäss dem allgemeinen Verfahren von Koelsch, (J. Org. Chem., 25, 164 (1960) ) erhalten*
Beispiel 8
Gemäss dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden 84,0 g (0,31 Mol) 6-Methoxy-2,3-dihydrospiro-/naphthalin-1(4H)-3'-piperidin7-2l t4,61-trion verwendet und man erhielt 20,2 g (23 $>) 2,3-Dihydro-6-methoxy-1f-methylspiro-^naphthalin-1(4H)-3'-piperidin7-2f,4,6'-trion, Pp. 116-117,5°C.
Diese Verbindung jseigt sedative Eigenschaften und man nimmt an, dass sie neu ist·
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«■ 8 «*
Beispiel 9
Gemäßs dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden 87,0 g 2,6-Dioxo-3-(p-tolyl)-3-piperidinpropioHsäure cyclisiert, wobei man 73»1 g (92 $») 2,3-Dihydro»6-methylspiro~^naphthalin-1(4H)-3'-piperidin7-2«,4,6«-trion9 Ip. 252,5»254°C,erhielt. Dieses Material wurde mit verdünnter Essigsäurelösung gereinigt.
Die erforderliche 2,6-Dioxo-3-(p-tolyl)-3-piperidinpropionsäure wurde hergestellt, indem man 3-(P-ToIyI)-I^»S-pentantricarbonitril (J. Indian Chem, Soc, 299 201 (1952) ) mit Ghlorwasserstoffsäure gemäss dem Verfahren von Koelseh (J«,0rg. Ghemes 25, 164· (1960) ) behandelte. lach Umkristallisation aus Ithylacetat schmolz das Zwischenprodukt bei 173j>5<-»175°Gffl
Diese Verbindung hatte sedative Eigenschaften und man nimmt an, dass sie neu int.
Beispiel 10
Genies dem in Beispiel 5 beschriebenen l@Tfah.Ten wurdm 3896 g (0,15 Mol) 2,3-Bihvdro-6-methylspiro-^aphthalin-T(4H)-3l~ piperidin7-2'f4,6'-trion methyliertj, wobei man 32j,5 g (80 f») 1 · ,6-Dimethyl-2!(3-di]iydrospiro-/aaphtlialin-1 2· ,4,6'~trion erhielt, Pp· 14β°147ί>5ο0 aus Isopropylalkohol«,
Biese ferbindtmg hatte sedativ® Eigenschaften imd man. nimmt an, dass sie neu ist«
Iieilt gereinigtes Dimethyl- y^Gjm&o-f^( 3»4-=aiaetSaoxyphenyl)-» piselaiy hergestellt aus 334 g 39 4~DiHetli©syp]b.©ajlae<stomitril geiaäss dem von Homing et ©1Ο9 J0 JOmβ Ch©ao Soe09 749 773 (1'942), beschriebenen Verfahren wurde unter Eiihrsn zu 3$>0 feg Polyphos-» pliorsäure gegeben«, Die Eeaktioasiiischung wurd© bei. 1100C 2 Stunden gerührt und dann auf 6,0 1 zeretossenes Eis unter Rühren gegeben«, Der entstehend© feststoff wurde abfiltriert
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und aus Isopropylalkohol/Wasser umkristallisiert,wobei man 65,8 g (18 $>) a^-Dihydro-o^-dimethoxyspiro-^naphthalin-i-(4H)-piperidin7-2',4,6'-trion erhielt, Pp. 269-2710C
Die Verbindung hatte sedative Eigenschaften und man nimmt an, dass sie neu ist.
Beispiel 12
Gemäss dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden 30,3 g (0,1 Mol) 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxyspiro-/naρhthalin-1(4H)-3fpiperidin.7-21,4f6'-tri-on methyliert, wobei man 18,4 g (58 $) 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-1'-methylspiro~/naphthalin-1(4H)-3'-piperidin/-2'f4»6'-trion erhielt. Das Produkt wurde aus Aceton-Ithylacetatlösung gereinigt, Pp. 168-17O0G.
Diese Verbindung hatte sedative Eigenschaften und man nimmt an, dass sie neu ist.
Beispiel 13
Eine Mischung von 310 g Polyphosphorsäure und 30,24 g (0,1 Mol) Diäthyl-ß-cyano-ß-phenyladipat, hergestellt gemäss dem allgemeinen Verfahren von Branchini et al-, Annali de Chimica, 51, 1382 (1961), Ohem. Abstr., 56, 15362f (1962), wurde erwärmt und unter Stickstoffatmosphäre auf einem Dampfbad 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Aufschlämmung von Eis in Wasser gegeben, wobei man die Temperatur der Mischung durch Zugabe von zerstossenem Eis bei ungefähr 100O hielt. Zu der EeaJctionsmischung wurde festes Kaliumcarbonat zugefügt, bis der pH-Wert ungefähr 5 betrug. Man kühlte über Hacht, wobei sich ein Niederschlag bildete. Sorgfältiges Kristallisieren aus Aceton und dann aus Isopropylalkohol lieferte 1,1 g (4,4 /0 des Spiro-/indan-1,3'-piperidin7-2',3t6'-trions, Pp. 227-228°0.
Diese Verbindung hatte sedative Eigenschaften und man nia»t an, dass sie neu ist·
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Beispiel 14
Die vereinigten Filtrate ds? Reinigimg des Spiro-/Indan-1,3'-piperidin7-2l f3»6f-trionst beschrieben in Beispiel 13» wurden konzentriert mta. gekühlt» wobei man ®in©n Festatoff erhielt, der durch Elution τ©η einer 4» 5 em χ 2© em Säml@ mit aktiviertem AluminiüiÄ©xy<i gereinigt wurde f wobei nan Tetrahydrofuran, Aceton, Äthylacetat und lth©n@l als SLtitionsiiiittel in· der angegebenen Reihenfolge verwendete» Bas Material2 äas man durch Sntferneu /Ithanol8 erMelt 9 sehmolz hei 202«-205°Ce Maeh verschiedenen Umkristallisatioiien schmolz dieses Material 293-Bihydrospiro-^aphthalim»tC4H)»3l-pyrrolidin7-2%4s59-tri®a!J 84 g bei 204,5-205,5°öe
Diese Verbindung Matte sedative ligaaselaaftes. iimi san nimmt an, dass sie neu ist.
Beispiel 15
Eine Mischung v®m 156^5 g (0$51 Ool) 20(S»M©xo»3=-C©-tolyl)-piperidinpröpioasSnre amä 900 al tomsamteiert© Sehwefelsäur® wurden gemäss Sem ¥er>fate®m T©a B©ispi©l 4 HBgesetsto Man erhielt 128,5 g
285<-287°e aas Essigsäure
Diese Yerbinlimg hatte sedative 2Ügs
dass sie neu ist.
Di© erforderliche wurde aus 3-(o-! Ghesu SoCe9 'dem Verfahren -rom Koelsek gestellt· Das n'ach der Unkristallisatioia
ί5 25 9 164 (19SO)9 ig l©i 202=203
Beispiel 16
Methylierung von 51 ,5 g (0,2 Mol)^,j-Bihydro-e-methylspiro-/naphthalin-1 (4H)-3'-piperidin/^',4,6'-trion gemäss dem Verfahren von Beispiel 5 lieferte 39,5 g (73'-Jt) 2,3-Dihydro-1 · ,8-dimethylspiro-/Haphthalin-1 (4H)-3 ·-piperidin/^· ,4,6'-trion, Pp. 177,5-1810C aus Isopropylalkohol.
Diese Verbindung hatte sedative Eigenschaften und man nimmt an, dass sie neu ist«
Beispiel 17
Gemäss dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden 30,0 g (0,1 Mol) 3-(p-Chlorphenyl)-2,6-dioxoplperidinpropionsäure und 620 g Polyphosphorsäure umgesetzt, wobei man 18 g (64 $>) 6-Chlor-2,3-dihydrospiro-^naphthalin-1(4H)-3*-piperidin7-2·,4,6 trion erhielt, Pp. 282,5-284°C aus Essigsäure·
Diese Verbindung hatte sedative Eigenschaften und nan nimat an, dass sie neu ist.
Die benötigte 3-(p-Chlorphenyl)-2,6-dioxopiperidinpropionsäure wurde aus 3-(p-Chlorphenyl)-1,3,5-pentantricarbonitril £~3» Ab. Chem. Soc., 65, 23 (1943)_7 genäss dem Verfahren von Koelech J. Org. Chem., 25, 164 (1960) hergestellt. Die Propionsäure schmolz bei 171,5-173°C nach der Reinigung aus wäßriger Essigsäure.
Beispiel 18
Methylierung von 6-Chlor-2,3-dihydrospiro-^aphthalin-1(4H)-3'-piperidin7-2l,4,6'-trion genäss dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren lieferte 6-Chlor-2,3-dihydro-1V-Methylspiro-^naphthalin-1(4H>-3t-piperidin7-2t,4,6'-trionf Pp. 164,5-167°C.
Die Verbindung hatte sedative Eigenschaften und man nimmt aaf dass sie neu ist.
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Beispiel 19
Eine Gesamtmenge von 14,1 g (0,06 Mol) 2,3-Dihydrospiro-/naphthalin-1(4H)-3'-piperidin/-^1,4,6'-trion wurde in kleinen Anteilen zu 100 ml Salpetersäure (d = 1,4), die auf -5 bis -100C gekühlt war, zugefügt. Diese Temperatur wurde während 15 Minuten gehalten und dann liess man auf O0O erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde in eine Eis/Wassermischung gegossen und filtriert· Der Niederschlag wurde aus wäßrigem Aceton umkristallisiert und dann aus Essigsäure und dann aus einer Aceton-Isopropylalkohol-Äthylacetatmischung. Umkristaliisation aus Dioxan, gefolgt durch eine chromatographische Reinigung, an einer Silicagelsäule (eluiert mit Dioxan) lieferte 2,3-Dihydro-6-nitrospiro-/naphthalin-1(4H)-3'-piperidin/^',4,6'-trion, Pp. 273-2750C
Diese Verbindung zeigt sedative Eigenschaften und man nimmt an, dass sie neu ist«
Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral, parenteral durch Injektion oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Eine wirksame orale Dosis für Erwachsene liegt zwischen 10 mg bis 1000 mg pro Dosis una kann zweckdienlich in Form von 10 bis b00 mg Tabletten oral verabreicht werden, die folgendermassen hergestellt werden können:
25 Gewichtsteile des gewünschten Spiroalkanonimids werden mit 16 Gewichtsteilen gepulverten Zucker, der 3 Gewichtsteile Stärke enthält, 16 Gewichtsteilen Lactose und 20 Gewichtsteilen Kornstärke vermischt und die Mischung wird durch ein.feines Sieb gegeben. Das gesiebte Material wird dann mit V/asser auf übliche Weise granuliert, durch ein grobes Sieb gegeben und auf Tabletts getrennt und getrocknet. Das Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,00 bis 1 ,6 mm (10 bis 12 mesh)
7/??3E
gegeben und 0,8 Gewichtsteile Magnesiumstearat und 2,2 Gewichtsteile Kornstärke werden beigemischt. Das gepulverte Material wird dann in Tabletten gepresst, die 10 bis 500 mg des Spiroalkanonimids pro Tablette enthalten.
Die Spiroalkanonimide können natürlich auch in Suspension für die orale Verabreichung oder in Form von Suppositoryen, die 5 bis 25 mg der Droge enthalten, zur Verabreichung an kleine Kinder und 10 bis 100 mg je Suppositorium zur Verwendung bei Erwachsenen formuliert werden.
00988772235

Claims (9)

  1. Patentansprüche 1. Die Verwendung eines Spiroalkanonimids der Formel I:
    (CH2)Y
    12
    worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Halogenatome, Siedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- oder Nitrogruppen, R ein Wasserstoffatom oder eine niedrij Alkylgruppe und Z und Y 1 oder 2 bedeuten, als Sedativum.
  2. 2. Zusammensetzung gemäss Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Spiroalkanonimid und einen pharmazeutischen Träger enthält, insbesondere in Dosiseinheitsform, beispielsweise Tabletten oder Suppositorien.
  3. 3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass jede Dosiseinheit zwischen 0,02 bis 20 mg/kg Körpergewicht des Smpfängers des Spiroalkanonimids enthält.
    009887/7235
  4. 4. Zusammensetzung gemäss Anspruch 31 dadurch gekennzeichnet, dass jede Dosiseinheit zwischen 0,1 bis 10 mg/kg des Körpergewichts der Verbindung 2,3-Dihydrospiro-^naphthälin-1(4H)-3'-piperidin/^' ,4,6'-trion enthält.
  5. 5. Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass jede Dosiseinheit 10 bis 500 mg der Verbindung 2,3-Dihydrospiro-^aphthalin-i (4H)-3 '-piperidin/-2 ·,4,6 '-trion enthält.
  6. 6. Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass jede Dosiseinheit zwischen 0,02 bis 5,0 mg/kg des Körpergewichts der Verbindung 6-Chlor-2,3-dihydro-1'-methylspiro-^/naphthalin-1 (4H)-3 '-piperidin/^' ,4,6 '-trion enthält.
  7. 7. Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
    dass jede Dosiseinheit zwischen U,1 bis 20 mg/kg des Körpergewichts der Verbindung 1 '-Methyl^^-clihydrospironaphthalin-1(4H)-3'-piperidin/^',4,6'-trion enthält.
  8. 8. Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass jede Dosiseinheit zwischen 0,1 bis 20 mg/kg des Körpergewichts der Verbindung 1l-Äthyl-2,3-dihydrospiro-/naphthalin-1(4H)-3'-piperidin7-2l,4,6'-trion enthält.
  9. 9." Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass jede Dosiseinheit zwischen 1,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht der Verbindung 6-Chlor-2,3-dihydrospiro-j/naphthalin-1(4H)-3*-piperidin7-2',4,6«-trion enthält.
    ^ Als neue Verbindung 6-Chlor-2,3-dihydro-1'-methylspiro- ^aphthalin-1(4H)-3'-piperidin/^',4,6'-trion oder 6-Chlor-2,3-dihydrospiro-/5aphthalin-1(4H)-3'-piperidin/-2',4,6 «~ trion.
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