DE2034333A1 - 17 beta Hydroxy-17 alpha -(2 methallyl) 9beta, 10 alpha androstal,4,6-trien-3-on. Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und pharmazeutische Präparate, die diese Ver bindung als aktiven Bestandteil ent halten - Google Patents

Description

Dip! -Ing. HORST AUER

?-A'~ .■mvoit AnT,a!dcr: S.V. Pl! !-'j' GLOEitAMPEWABRIEKEN

Akte» pHN- 4207 Anmeldung vom: 9.JuIi 1970

PHN 4207 T

"17/S -Hydroxy-17O< -(2 '-methallyl)-9/S, 10o< -androsta 1,4,6-trien-3-on> Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindung als aktiven Bestandteil enthalten".

Es wurde gefunden, dass die Verbindung
Hydroxy-17'0V- (2 ' -methallyl!-9 β , 10q( -androsta-1,4,6 trien-3-on, die durch die Formel

CH„ OH

- C= CH,

009885/2255

PHN 4207

dargestellt werden kann, besonderes interessante pharmakolögische Eigenschaften aufweist» Diese Verbindung weist insbesondere eine überraschend starke progestative Wirksamkeit sowohl nach oraler als auch nach paren- : teraler Verabreichung auf.

Ausserdem ist die Verbindung uterotrop, antiuterotrop, antiöstrogen, antiandrogen und gonadotrop*- inhemmend.

Verbindungen ähnlicher Art sind aus der niederländischen Patentschrift 113947 bekannt. So sind z.B. die Verbindungen 1 7/3-*.qh~ 170C (2 «-Methallyl) -9/2 * 100<-androsta-=4,6-dien-3-an und 17/S-Hydroxy-17*s{ (2 ' methallyl)~9/^₅ 1Q©^-androst-4--en-3™on bekannte pharmakologiscli wirksame Mittel mit u.a. progestativer Wirksamice it < >

Uöberraschenderweise wurde gefunden, dass die Verbindung nach der Erfindung, obgleich sie chemisch mit den vorerwähnten bekannten Verbindungen eng verwandt ist, eine progestative Aktivität aufweist, die etwa 2-7 unal stärker als die der bekannten Verbindungen ist.

Ferner wurde gejfraidem_s dass die antiöstrogene Aktivität der Verbindimg nach der Erfindung erheblich stärker als die der bekannten Steroide ist.

Anas einem Vergl©icli der öFai-eii-^:rai# |saränfeiralen progestativeii Aktivität d©r Varfoiindraag saach der Er-

'009885/225S

PHN 4207

findung mit der von Dydrogesteron, einem bekannten progestativen Mittel mit dem Handelsnamen "Duphaston", geht hervor, dass die vorliegende Verbindung eine 20 30 mal stärkere Aktivität als ''Duphaston" aufweist.

Infolge ihrer starken hormonalen Aktivität kann die Verbindung nach der Erfindung bei Verarbeitung •su den üblichen Präparaten, wie Tabletten, Pillen, Kapsoln und Injektionsflüssigkeiten, vorteilhaft bei der Behandlung z.B. von klimakterischen Störungen, drohendem und habituellem Abort, vorzeitiger Entbindung, primärer und sekundärer Amenorrhoe, und als empOängnisverhütendes Mittel Anwendung finden.

Die angewandte Dosis kann in Abhängigkeit von dor Art und dem Grad der zu behandelnden Symptome etwas variieren. Im allgemeinen kann die Dosis auf die ¹¹Duphaston"-Dosis bezogen werden, wobei die Dosis je nach ihrer in bezug auf "Duphaston" stärkeren Wirksamkeit niedriger ist.

Die Verbindung nach der Erfindung ist ein neuer chemischer Stoff, der mittels zur Herstellung analoger Verbindungen an sich bekannter Verfahren hergestellt werden kann.

So kann die Verbindung nach der Erfindung durch Verfahren hergestellt werden, die dadurch gekennzeichnet sind, dass

009885/2255

PHK 4207

a) die Verbindung Xjfi-Hydroxy-T7K(2'»etliallyl)-9 fi_% toC^-androsta-^jo-dien^-on einer i,2-Dehydrierungereaktion unterworfen wird, um eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen t und 2 einzuführen;

b) die Verbindung 9/3₁ laot-Androsta-1,4,6-trlen-3-17-dion mit einer 2-MethallylrGrignard-Verbindung oder mit einer Alkalimetall-2-methallyl-Verbindung zur Reaktion gebracht wird, wonach eich das zwischenzeitlich gebildete Additionsprodukt zersetzt.

Die obenerwähnten Verfahren a) und b) werden im Einzelnen wie folgt erläutert:

zu a) Eine 1,2-Doppelbindung kann durch einen der nachstehenden Vorgänge bewirkt werden: I. Durch mikrobiologische 1-Dehydrierung, z.B.

mit Corynebacterium simplex; A. Nobile u.a., J. Xm.

Chem. Soc. 22, M84 (1955).
II» Durch direkte 3-Dehydrierung:

1) mit Jodpentoxyd oder Perjodsäure; niederländische Patentanmeldungen 215 15^ und 211 626,

2) mit Selendioxydj

J.H.Fried u.a., J. Am. Chem. Soc 8±, 1235 (1959), A. Bowers u_#a., J. Am. Chem. Soc. 8j_, 5991 (i959),

3) mit ChIoranil, z.B. zur Umwandlung von 3-Keto- k- Steroiden in 3-Keto-1,4,6-Steroidej E.J. Agnello und G.D. Laubach, J. Am. Chem. Soc. 82 4293 (I960),

009885/2255

ORIGINAL INSPECTED

PHN 4207

4) mit 2,3-Dichlor-5>6-dicyanbenzochinon; D. Burn u.a., Proc. Chem. Soc. 1^60, 14,

5) Dehydrierung von 3-Keto-Steroiden mir Bleitetraacetat;

R.L. Clarke, J. Am. Chem. Soc. 2Z» 661- (1955), R. JoIy, Bull. Soc, 366 (Ί958), III. Durch selektive 1,2-Dehydrohalogenierung iron Z-2-Halo-3-keto-Steroiden, z.B. mit einer organischen Base, wie Collidin, oder mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid; C. Djerassi, J. Am. Chem. Sac. 21» ¹⁰°3 (1949).

zu b) Das Verfahren b) bezieht sich auf die Alkenylierung einer 17-Ketogruppe durch Reaktion mit

1) einem Grignard-Heagens der Formel R-Mg-X, wobei R eine 2-Methallylgruppe und X ein Halogenatom darstellt,

2) einer Verbindung der Formel MeR, wobei Me ein Alkalimetallatom, wie Na, K oder Li, und R eine 2-Methallylgruppe darstellt.

Die Reaktion mit dem Grignard-Reagens gent in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Aether, z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vor sich. Die Reaktion mit der Alkalimetall-2-Methallylverbindung kann in flüssigem NH„ als Reaktionsmilieu, erwünschtenfalle in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, durchgeführt werden.

009885/2255

PHN 4207

Statt des flüssigen NH_ kann als Reaktionsmilieu auch ein sekundärer oder tertiärer aliphatischer Alkohol, wie Propanol-2_f tertiäres Butanol oder tertiärer Amylalkohol, verwendet werden.

Nach der Alkenylierungsreaktion kann das zwischenzeitlich gebildete Additionsprodukt in einem wässrigen Milieu, wie einer wässrigen NHrCl-Lösung, zersetzt werden.

In gewissen Fällen ist es empfenhlenswert, die 3-Keto-gruppe während der Alkenylierungsreaktion zu schützen. Dies kann z.B. dadurch erfolgen, dass die erwähnte Gruppe in ein Derivat umgewandelt wird, das nicht mit dem Reaktionsmilieu reagiert. So kann die 3-Ke to gruppe z.B. in eine 3-"Enamin- oder eine 3-Ketalgruppe umgewandelt werden, wonach im Anschluss an die Alkenylierungsreaktion eine Hydrolyse zur Wiedergewinnung der ursprünglichen 3-Ketogruppe durchgeführt wird,

Eine 3-I»namingruppe kann dadurch hergestellt werden, dass man eine 3*-Ketogruppe mit einem sekundären Amin, wie Pyrrolidin, reagieren lässt. 3-Ketale können dadurch hergestellt werden, dass man eine 3-Ketogruppe mit einem aliphatischen. Diol, wie Äethylenglykol oder Propylenglplcol, reagieren lässt«

Die Verbindung nach der Erfindung kann auf übliche Weise zu pharmazeutischen-Präparaten verarbeitet werden. So kann die Verbindung nach der Erfindung

009885/2266 " ' ' ■

PHN 4207

zu Pillen, Kapseln, Tabletten und in flüssiger Fora sur oralen Verabreichung und auch zu Injektionsflüssigkei·*·!» «or parenteralen Verabreichung verarbeitet werden. Tabletten können z»B* dadurch hergestellt werden, dass" die Verbindung mit einem inerten Trägermaterial, wie Saccharose, Lactose, Stärke, und mit Zusatzstoffen, wie oberflächenaktiven Stoffen oder Gleitmitteln, wie Talk, Magnesiumstearat oder Carboxymethylcellulose, gemischt, wird. Insektionsflüssigkeiten können dadurch hergestellt werden, dass eine Methylenchloridlösung der Verbindung in Erdnuss gelöst wird, wonach das Methylenchlorid unter sterilen Bedingungen abgedampft wird. , .

Die Erfindung wird nachstehend im Einzelnen an Hand einiger Beispiele näher erläutert. Beispiel I

Herstellung von 17 j<f-Hydroxy-17*(2«-methallyl)-

9 Αλ ΙΟ» -androgta-1, ^t«6-trien-^-on

E-iner Lösung von 3,93 g 17/?-ΗγαΓοχγ-17Ό(-( 2 * -methallyl) -9/5*, IO q(-andres ta-^i, 6-dien-3-on und 2,'78 g Dichlordicyanbenaochinon in 92,5 BtI trockenem und gereinigtem Dioxan wurden 2,06 ml einer Dioxan/ Chlorwasserstofflösung mit 45»9 ml HE/ml zugesetzt. •Mach 90 Minuten Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur wurden 300 mg Calciumcarbonat «ugeeetzt, wonach, noch 15 Minuten lang gerührt wurde.

009885/2255 *

ORIGINAL ^CTE

PHN 4207.

Dae Reaktionsgemisch wurde filtriert und das FiItrat wurde 90 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Dann wurde das Dioxan im Vakuum entfernt und wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde nacheinander mit Wasser (dreimal), 2n NatriuBürydroxydlÖsung (viermal) uhd Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Filtrierung wurde das Lösungsmittel entfernt und wurde der Rückstand auf Silikagel chroraatographiert (t : 20). Durch Kombination der geeigneten Fraktionen und zwei Uinkristallisationen-aua^f Aether «würde schliesslich eine reine Probe von 17^-Hydroxy-1 ~jg{ (2·-methallyl)-9y3»10 <X-androsta-1,k,6-trien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 97 - 99°Cj £ \305nm) β 12 400} INI *⁵ * - Μ*»*

Beispiel II ■■■■'■'■' " ■ "/.''. ';:_: _^r

IOflC-androsta-1,4,6-trien-3'-<>n wurden in Chloroform gelÖst. Die Lösung wurde homogen mit 19k g Lactose gemischt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 40°C getrocknet. Das Gemisch wurde mit einer 10 ^-igen, wässrigen Lösung von 2 g Gelatine benetfct und dann durch ein 20-Ma8chen<^Sieb geführt. Das Gemisch wirde Zk Stünden bei kO° C getrocknet, wonach das Granulat durch ein 20-

009885/2255

ORlQiNALiMSPECTED

PHN 4207

Maschen-Sieb geführt wurde. Das Gemisch wurde gewogen und dann wurden dem Gemisch proportionale Mengen an Talcum venetum und Magnesiumstearat von optimal 25 mg bzw, 2 mg zugesetzt· Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert und zu Tabletten von je 225 mg verarbeitet. Beispiel, III

Injektionsflüssigkeiten mit 17/* -Hydroxy* 17<^_(2>-methallyl)-9/&,10 O^-androsta-1,4,6-trien-3-on wurden auf folgende Weise hergestellt:

■' ■' 5.g. 17/S-Hydroxy-i7^-(2'-metlially±)-9/4, ■ ' IOOC-androsta-1,4,6-trien-3-on wurden in 90 ml einer Lösung von 2 Gew. Vol.% Benzylakohol und h6 Gew. Vol»$ Benzylbenzoat in Ricinusöl bei einer Temperatur von 60°C gelöst. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit der vorerwähnten Ricinusöllösung auf 100 ml aufgefüllt. Das Gemisch wurde durch Rühren homogenisiert und dann filtriert. Ampullen und Flaschen wurden mit der filtrierten Lösung gefüllt, anschliessend zugeschmolzen und dann durch Erhitzung von einer Stunde b.©4 120⁰C sterilisiert.

009885/2255

Claims (1)

1. PHN 4207

   Patentansprüche;

   /ib 17/#-Hydroxy-17CH,- (2 ' -methallyl )-9/? , 10 p( -

   androsta,1,k,6-trien-3-on»

   2. Verfahren zur Herstellung von 17/2-Hydroxy-17Λ-(2'-methallyl)-9/3 , 1Oo( -androsta-1, k, 6-trien-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung mittels zur Herstellung analoger Verbindungen an sich bekannter Verfahren hergestellt wird.

   31 Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass

   a) die Verbindung 17/2-Hydroxy-17*X-(2'-methallyl)-9

   A ,10 o^-androsta-4,6-dien-3-on einer 1 , 2-Dehydrierungsreaktion unterworfen wird, um eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 einzuführen;

   b) die Verbindung 9/iJ , 10<Λ -Androsta-1, k, o-trien-3, 17-dion mit einer 2-Methallyl-Grignard-Verbindung oder mit einer Alkalimetall-2-pethallyl-Verbindung zur Reaktion gebracht wird, wonach sich das zwischen^ zeitlich gebildete Additionsprodukt zersetzt.

   4. Pharmazeutische Präparate, die 17^0-Hydroxy-17cK - ( 2 '-methallyl) -9/3 , 10 ö(-androsta-1 „ h, 6-trien-3-on als aktiven Bestandteil in Kombination mit einau:.i inerten festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten»

   5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet,, -dass 1 iß -Hydroxy-

   10öC-androsta, 1₉4_s6--fcrien-3-on

   009885/225

   PHN 4207*

   nit festen Verdünnungeeitteln gemischt oder in flüssigen Verdünnungsmitteln, erforderlichenfalls zueaanien' mit Zusatzstoffen, wie oberflächenaktiven Stoffen oder Gleitmitteln, gelöst oder dispergiert wird.

   009885/2255

   ORIGINAL JNSPECTED