DE2034179A1 - Biphenylylessigsaureester - Google Patents

Description

-^**" Patentanwälte >-Dipl. Ing. F. Weickmann, ■
Dipl. Ing. H. Weichi:anii, Dipl. Phys. Dr. K. Fincke
'Dipl. Ing. F. A. Weickniaiin-,.Dipl.Cham.B.tluber
I runchai 2T, Möhlstr: 22

Sch/Gl ' 2S6E

BDH Pliarmacetiticals Md,, Edinburgh / Schottland

Die Erfindung betrifft organisehe Yerbindungen, insbesondere Ester von p-BiphenyIy!essigsäure mit inehrwertigjen Alkoholen.

Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen eine bemerkenswerte antiinflaminatorisohe Aktivität besitzen. Im Vergleich zu der Staiamsäure bieten.sie den weiteren Vorteil, dass sie neutrale Verbindungen sind, deren Wasserlöslichkeit -erhöht ist. Diese Faktoren machen diese Verbindungen für eine orale Verabreichung geeignet.

Beispielsweise ist GIycer l-a-(p~biphenylyl)-acetat (Ij X=H, Y=OH) bei der Durchführung des Kattenpfoten-Karrageenin-

0&9SÖ3/22I3 4Ar-IlIIt₁;

BAD

_ 2 —

Tests sowie bei der Durchführung des Standard-Meerschv/einohon-UV-Erythem-Tests aktiv. Bei der Durchführung des Erythöm-Tests hat eine orale Verabreichung eine antiinflammatorifsche Aktivität zur Folge, die ungefähr das 6-fache grosser int als diejenige von Phenylbutazon, das als Standard verwendet wird. Die LD₅₀ beträgt mehr als 1600 mg/kg (in Hausen), so dass folglich ein ausgezeichnetes an tiinf lammatorisch.es Hitt&l mit grosser Wirkungskraft zur Verfügung steht.

Ziel der Erfindung ist die Schaffung neuer wasserlöslicher Ester von p-Biphenylylessigsäure der nachstehend, angegebenen. Formel I (wobei X und Y die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen).

Ferner fällt in den Rahmen der Erfindung die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung dieser wasserlöslichen Ester von p-Biphenylylessigsäure der folgenden allgemeinen Formel I. Glyceryl-a-(p-biphenylyl)-acetat (Ij X=H, Y=OH) kann in optisch aktiven Formen vorliegen. In den Rahmen der Erfindung fallen die optisch aktiven Formen sowie die racemischen Mischungen.

Ferner werden durch die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen der erfindungsgemässen antiinflammatorischen Produkte zur Verfugung gestellt, und zwar in Mischung mit einem oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern. .

ff

Das Verfahren, das zur Herstellung der erfindungsgemässen Ver<bindungen angewendet wird, ist im wesentlichen das Verfahren, das von Hilditch and Rigg (J.Chem.Soc, 1935, 1774) beschrieben wird-. Bei der Durchführung dieses Verfahrens werden a-Monoglyceride"durch Erhitzen der entsprechenden Säure mit

00988:1722*3

BAD ORiGlNAL

Glycerin- "und Phenol (oder Ore sol) in Gegenwart einer Ifampfer ß-sulfo-nsäiire. als Katalysator in .einfacher Weise erhalten«

Durch die Erfindung'wird ein.. Verfahren zur Herstellung von »s'cern von p-BipbenyIy!essigsäure der allgemeinen Formel

CO.O.CH₂.C.OH₂OH (I)

sur Verfügung, gestellt,- wobei in dieser Formel X für Wasserstoff, Kothyl, Ätliyl oder Hyäroxymethyl stellt und I Hydroxyl oCer Ityurcxyiaeihyl .bedoutet, wobei jedoch, falls X Wasserstoff ic t, Y Hydroxyl» jedocli nicht Hydroxytnethyl sein kann. Diese« Yerfithren ist dadurch gekennseichnet, dass p-Biphcnylylessigsäure mit einem raeliin-iei'tigen Alkohol der Formel

II)

worin X und Y die vorstellend angegebenen Bc&eutunger. besitzen, erhitat vfird.

So kPTin p-Biphenylylessigsäure mit dem niehrwertiren Alhol-cl,

Glycerin, 1,1,1-TrishydroxycethyllLthE.n, 1. : ₉1 -

oder Pentaerythrit erliitst v/erde::.

Me Reaktion kann in Gegem/art eines zugesetzten Lösungsmittels durchgeführt, "werden, welches die■ I-lischbarkeit von p-Sipherylylessigsäure. mit dein mehrwertigen Alkohol begünstigt. .LäLer lcan:i die Eealdrion in Gegenwart eines einwertigen ■ Phenols, beis-ciels»

009883/22'83

weise Phenol oder Cresol, oder In Gegenwart von Dioxan durchgeführt v/erden.

Gegebenenfalls können katalytische Mengen einer Säure, wie beispielsweise Chlorv;aase3?stoffsäure_s der Reaktionsmischung zugesetzt werden ο

Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 100 und 220⁰G, während die Reaktionszeit vorzugsweise zwischen 2 und 6 Stunden schwankt.

Liegt eine phenoliache Komponente vor, dann kann sie durch Wasserdampf destilliation oder durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt werden.

Das Produkt kann mit einem geeigneten Lösungsmittel, ■beispielsweise Äthylacetat, Zither^ Tetrachlorkohlenstoff oder Methylendichlorid, extrahiert werden. Der Extrakt kann mit einer verdünnten wässrigen Kalium^arbonatlösung gewaschen werden, um gegebenenfalls etwa noch vorhandene nicht-umgesetzte p-Biphenylylessigsäure zu entfernen.

Der Extrakt kann dann mit V/asser gewa.schen und getrocknet werden, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird» Dabei wird der gewünschte Ester erhalten. Dieser kann durch ümkristallisation aus einen geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung gereinigt werden,,

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
Glyceryl-a-(p-bii:henyl,yl)~acetat

88372283

BAD

Eine Mischung aus 10,6 g p-Biphenylylessigsäure, 10 g Glyzerin und 10 g Phenol wird unter einem luftkühler "bei Atmosphärendruck (Rückflusstemperatür 21O⁰C) während einer Zeitspanne von 4 Stunden erhitzt. Das während der Veresterung gebildete Wasser wird absieden gelassen. Nach 4 Stunden wird die Mischung in Wasserdampf zur Entfernung von Phenol destilliert. Me restliche Mischung wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Den? 1 ther wird durch Destillation entfernt. Der zurückbleibende Feststoff wird durch Umkristallisation aus I

Tetrachlorkohlenstoff gereinigt. Man erhält den Ester in einer Ausbeute von 62 # (F. 111⁰C).

Beispiel 2 · GIy eery 1-a- (p-bJTiheny IyI) -acetat

Die in Beispiel 1 beschriebene Reaktion wird wiederholt. Nachdem die Mischung während einer Zeitspanne von 4 Stunden unter Rückfluss gehalten worden ist, wird das Phenol durch Destillation unter vermindertem Druck (0,5 mm) (Badtemperatur 100⁰C) entfernt. Die Mischung wird anschliessend in Wasser gegossen. Das Produkt wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode ( isolierte Es fällt in einer Ausbeute von 70 $ (F. 111°C) an.

Beispiel 3 \

1,1,1~grishydroxymethyläthanmono-(p-biphenylyl)-acetat

Eine: Mischung aus 10,6 g p-Biphenylylessigsäure» 15,9 g 1,1,1-{Orishydroxymethyläthan und 10 g Phenol wird bei der Rückflusstemperatur (ca. 21O⁰C) während einer Zeitspanne von 4 Stunden erhitzt. Das während der Reaktion gebildete Wasser wird ab- _ sieden gelasseji-. Die Mischung wird abgekühlt und in 400 ml

-009883/2283 ' .·

BAD ORIGINAL

V/asser gegossen. Die Mischung wird in einem offenen Gefasö zur Entfernung des Phenols gekocht. Sie wird dann abgekühlt, worauf das Öl mit Äther isoliert wird. Die Ätherextrakte v/erden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äthor wird abdestilliert. Der zurückbleibende Feststoff wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Dabei erhält man den gewünschten Ester in einer Menge von 6,8 g (F, 85 - 86⁰C)₀

Beispiel 4

'1,1,1-Trishydroxymethylpropanmono-(,p-biphenyl.yl)-acetat

Diege Verbindung wird nach der in Beispiel 5 beschriebenen

Methode hergestellt, wobei jedoch 16,5 g 1,1,i-Trishydroxymathylpropan anstelle des 1,1,I-Trishydroxymethyläthans verwendet werden.

Sie* wird durch Unikristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff gereinigt.

Beispiel 5 *

Pentaery thritmono-(p-biphenvlvl)-acetat

Eine Mischung aus 2,65 g p-BiphenyIy!essigsäure, 3,75 g Pentaerythrit und 5 g Phenol wird während einer Zeitspanne von 4 Stunden auf 200 - 205⁰C erhitzt. Das Phenol wird unter vermindertem Druck (0,-50 mm) abdestilliert, v/orauf der zurückbleibende Sirup zv/ischen 50 ml einer 2 $igen ITatriumbicarbonatlösung und 50 ml Äthylacetat verteilt wird» Die organische Phase wird abgetrennt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird eingedampft» Man erhält 4 g eines leicht viBkooen Peststoffs, Dieser wird aus einer Mischung aus Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weiss fällt der Ester in Form eines etwaa wachsartigen Fest-

00988372283

BAD O&LÖINAL

■■- 7 - ■

Stoffs an-(P. 110-115°C).

Beispiel 6

(τ'1-yc-o vy 1-- ·- (P-IVJpV onyIylacetat)

Eine .Mischung ans 100 g p-Biphenylylessigsäure und 400 nl Glycerin wird während--einer Zeitspanne von 4 ■ Stunden auf 200°G erhitzt. Das während der Veresterung gebildete Wasser wird absieden gelassen. Die I-lisahunr; v.-ird leicht ab/relüihlt I

und in Varser gegossen. Die warme ISstcrsuspension■ v/ird rait 1 1 iithy3aeetat extrahiert. Die warnia Xthylacotatschlcht v;ird Mit -V«asf:cr. cur r.ntfer-nung von etwa vorhandenem Glycerin /je.--. Waschen unu ir.it ν.'αετ-erfreien Hannosiur.sulfat potrocloiet. i3ie v/ird dann 3:onEon-triert. Der Enter ^,'iid auskristallisieriiii gelafiee«. i-r v.'ird gesammelt und sv/eii/.n.! nit Λ thy lace, tat (6, Volui.äiir.) pev.^raf?chen. Das Produkt-füllt in einer AusLnute von 63 ;-·(?. 117 - 119°C) an,

.Be!erdöl 7

Eine Mischung a\is 100 g p-BiphenyIy!essigsäure, 4Ci¹TiI Glycerin ur_sd Ί ml einer konsentriertci: Chlorv.'asserf.tczrcäia-e wird während einer Zeitspanne von 2,:> Stunden auf 18C¹G erhitzt. Die Kealctionsmiscfcuc^ wird abgekühlt und in. l,fr 1 Viasser gegessen. Der Feststoff wird ^esaixnelt. Lietc:; vird in .1,5 i Toluol bei 80 - 90°-C auf gele st, vforauf die V.'asrcrsch.icht entfernt wird und die Toluolschicht auf 35^rC abgekühlt wird. Das Produkt wird gesanimelt. Ss wird aus 50■ ;.'igeis Methanol iiEÜcristallisiert, worauf sich eine Uskristallisstion aus Xthylacetat anschliesst. Das Produkt fällt in einer Ausbeute von 65 £ CP. 117 - 119^CC) an.

BADOR.GINAL 009883/2283 Beispiel 8 GIy eery l-ct-(p-bipheny Iy lace tat)

Eine Mischung aus 125 g p-BiphenyIy!essigsäure, 500 ml Glycerin, 125 ml Dioxan und 1,2 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoff säure wird während einer Zeitspanne von 6 Stunden auf 100°0 erhitzt. Die Mischung wird in 1 1 Wasser gegossen, das 250 ml Methanol enthält. Der Peststoff wird gesammelt und aus 50 tigern Methanol sowie anschliessend aus Äthylacetat urakristallisiert. Das Produkt fällt in einer Ausbeute von 57 $> (P. 118 - 119°C) an.

Beispiel 9 Glyceryl-«-(p-biphcnylylacetat)

Eine Mischung aus 125 g p-BiphenyIy!essigsäure, 500 ml Glycerin, 125 ml Dioxan und 1,2 ml einer konzentrierten Chlorwassers toffsäure wird während einer Zeitspanne von 6 Stunden auf 100⁰C erhitzt und in 1 1 Wasser gegossen. Anschliessend erfolgt eine Extraktion mit A'thylacetat mit einer Temperatur von 30 - 40.⁰C. Der Extrakt wird mit zwei 400 ral-Portionen Wasser bei 35°C gewaschen. Der Extrakt wird anschliessend mit wasserfreiera Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 750 ml konzentriert. Das Produkt scheidet sich beim Abkühlen ab und besitzt einen Schmelzpunkt von 116 - 118⁰C. Die Ausbeute beträgt 103 g oder 72 γ>. Eine Umkristallisation aus Toluol, das 10 ^c/o Äthyläcetat enthält, liefert 96 g des reinen Materials (P. 118 - 119°ö).

309883/2283

IAD ORIGINAL

Claims (1)

1. - 9 - .
   Patentansprüche

   ■1.. j Wasserlösliche Ester von p-Biphenylylessigsäure der Pormel C J-\ XgH₂.CO.O.GH₂.CCH₂OH (I)

   ■'■■■'■ · γ

   worin X Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydroxymethyl bedeutet und Y Hydroxyl oder Hydroxymethyl darstellt, wobei jedoch, falls X Wasserstoff ist, Y Hydroxyl, jedoch nicht Hydroxymethyl sein kann.

   2. GIyeeryl-a-(p~biphenylyl)-acetat.

   3. 1,1,1-Trishydroxymethyläthanmono(-p-biphenylyl)~acetat.

   ι ■

   4. 1,1,1-Trishydroxymethylpropanmono-(p-biphenylyl)-aeetat.

   5. Pentaerythritmono-(p-biphenylyl)-acetat.

   6. Verfahren zur Herstellung von Estern gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass p-Biphenylylessigsäure mit einem mehrwertigen Alkohol der Eormel

   • - .'■■.-■

   H0CH₂.C.GH₂OH (H)

   : γ

   worin X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, erhitzt wird.

   009883/2283 bad original

   -ΙΟΥ. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines zugesetzten Lösungsmittels durchgeführt wird, das die Mischbarkeit von p-Biphenylylessigsäure mit dem mehrwertigen Alkohol begünstigt.

   8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das zugesetzte Lösungsmittel aus einem einwertigen Phenol bestaht.

   9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das zugesetzte Lösungsmittel aus Dioxan besteht.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 - 9* dadurch gekennzeichnet, dass der eingesetzte mehrwertige Alkohol aus GIy cerin, 1,1,1-Trishydroxyme thyläthan, 1,1,1-Trishydroxymethylpropan oder Pentaerythrit besteht.

   11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass katalytische Mengen Chlorwasserstoffsäure der Reaktionsmischung zugesetzt v/erden.

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur zwischen 100 und 220⁰C gehalten v/ird, während die' Reaktionszeit zwischen 2 und 6 Stunden einreguliert wird.

   009883/2283

   BAD OR)QlNAL