DE2034081A1 - Verfahren zur Herstellung von ein 2,3,5,6 Tetrahydro imidazo (2,1 b) thiazol Ringsystem enthaltenden Verbindungen - Google Patents

Description

Patentanwalt Dr.-Ing.H.-W.Lotterhos, 6 000 Frankfurt/Main,

Annastr. 19

7. JUL11970

VERFAHREN ZUH HERSTELLUNG VON EDST 2,5,5, 6-TETRAHYDRO-IMID-AZO (2 _tl-b) !IMIAZOIi-RINGSYSiIiEM MTHALTMDM VERBINDUNGEN

Mehrere Vertreter der 2,5>5»6-Tetrahydro-imidazo-(2_tl-b)tniazol-Derivate besitssen wertvolle pharmazeutisciie Eigenschaften· Daß dl^f^y^te-Tetrahydro-e-phenjl-iQiidazo-(2,l-b)thiazoliiydrociilorid ist ein besonders wertvolles An-» thelmintiktiffi mit breitem Wirkungsspektrum. Das wichtigste bekannte Herstellungsverfahren dieser Verbindung besteht im HingschltUEie von kondensierten Imidazo !-Derivaten· Diese Reaktion (unter Angabe der Numerierung des kondensierten Bingsystems) wird im Heaktionsschema A/

4^9815/2230 77/150 alt·¹ -i-

203AÜ81

5 4

Tx ■·"■—· GHo GHLn - If ^j—'— GHo 3

B I Il —>- j I I

0 GBU 6^G C GH₀ 2

A 7 1

(III) (IV)

illustriert· Gemäss dieses Verfahrens wird beim Ringschluss die G-H' Bindung ausgebildet»

Nach einem bekannten Verfahren (.J.ChenuSoc· 1226 (1966); ungarisches Patent 15^»176) werden Verbindungen der Formel XII oyclisiert (worin A Wasserstoff oder icjl§ B eine aromatische Gruppe ςζ,,Β· Ehenyl oder eine Heteroarylgruppe) und S Hydroxy oder Acyloxy bedeuten)« Der Ringschluss wird unter Anwendung von sauren'Mitteln^ besonders mit anorganischen Säurechloriden durchgeführt (J.Med»Ghem_e 2, 545 (1966)).

JNach der ungarischen Patentschrift Nr» 155 ©054 werden [mit aromatischen Sulfonsäuren gebildeten Salz® von Verbindungen der Formel III

Γ²"!"?"²

¹³^GH G GH₉

(worin A Wasserstoff, B Phenyl mid E Bjaxoxj bedeuten) tels Schwefelsäure au den entsprechenden Verbindungen d®r

Formel IV *

I _«, Jf .«^ QgT 3

7 ' - 1

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cyclisiert. Wach dem in der britischen Patentschriften Nr. Ί·131 »800 iind 1.076.109 werden Verbindungen der Formel III (worin A Wasserstoff oder Acyl, B Phenyl und E Halogen oder Acyloxy bedeuten) cyclisiert·

Eine vom obigen Verfahren abweichende Methode be steht in der gleichzeitigen oder nacheinander folgenden Ausbildung der S-O und O*-1T" Bindungen (Ungarische Patentschrift Nr. 153.1785.

Der Nachteil der obigen, auf die Ausbildung der 0 -H-Bindung beruhenden Verfahren besteht darin, dass die ale Ausgangsstoff eingesetzten Verbindungen der Formel III nur mit komplizierten und umständlichen Methoden herstellbar sind·¹ Das zur Herstellung von 2,3,5,6-'i?etrahydro-6-phenyl-imidazo(2,l-b)thiazol notwendige 2-Imino-3-(l-plienyl-l-hydro3cyethyl)-2-thiazolidin kann durch Umsetzung von 2-Imino-thiazolidin und Phenacylbromid und darauffolgende mit Natriumborhydrid durchgeführte Reduktion des erhaltenen 2-Imino-3-. -benzoyl-methyl-thiazolidins hergestellt werden. Die Verwirklichung in grosstechnischen Masstaben der obigen Beduktion stosst auf praktisch unüberwindbare Hindernisse·

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

9%

S-OH

(worin E Wasserstoff oder eine Phenylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, oder Trihalogenmethyl-Gruppen substituiert sein kann) und deren Salzen,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel H-A

OH₉-D NH — 0H₀

I Il

R-OH 0 JbH₂

10 98 i 3/.:2 3 0

oder deren Tautomere der allgemeinen Formel H-B

GE₀ — DN — CIL,

I Il I

B-CH C CH,

(worin H die obige Bedeutung hat und D eine Hydroaygruppe oder deren mit einer anorganischen Säure gebildeten Ester darstellt) oder deren Salz cyclisiert und erwünschtenfalle die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt·

Sie Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass das 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo(2,l-b)thiazol· Eihgsystem auch derartig hergestellt werden kann, dass in der letzten Eeaktionsstufe die Ir-C-* Bindung gebildet wird· Die obige zum 2,3_f5,6~Tetrahydro-imidazo(2,l-b)thiazol führende Cyclisierung ist neu und eigenartig·

Die erf indungsgemässe Cyclisierung neuen (Typs kann vorteilhaft in Gegenwart von basischen Mitteln durchgeführt werden. Als basische Mittel können vorteilhaft Alkalihyd roiycLe (z.B. Natriumhydroxyd oder Zaliumhydroxyd), Ammoniumhydroxyd, Alkalikarbonate (z.B. Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat) oder Alkalibikarbonate (z.B. Natriumbikarbonat oder Kaliumbikarbonat) eingesetzt werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft in wässrigem Medium durchgeführt·< Der Ringschluss läuft im Allgemeinen bereite bei üaumtemperatur glatt ab·

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden als Ausgangsstoffe Verbin düngen der .Formel H-A bzw. H-J* verwendet, in welches D Halogen, besonders Chlor oder Brom bedeutet· Die 2-(2-Halogen« äthyl)-imino-thiazolidine können in Jtorm der freien Bas· oder deren Salze (z.B. Bydrogenhalogenide wie das Hydrochlorid, Bydrobroaid oder Hydrojodid) eingesetzt werden· Di·

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Ausgangsstoff β der Formel II-A "bzw. II-B, In welchen B Halogen bedeutet können aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen durch Behandlung mit Halogenierungsmitteln her ge stellt werden. Zu diesem Zweck geeignet sich z.Bo das Hydrogenbromid, Ehosphortribromid, Thionylchlorid, Ehosphoroxyehlorid oder Phosphorpentachlorid* Die Überführung der Verbindungen der Formel H-A bzw· H-B, in welchen D Hydroxy bedeutet, in die entsprechenden Bromderivate kann vorteilhaft mit Hydrogenbromid in wässrigem Medium durchgeführt werden· Die Herstellung der Chloräthyl-Derivate der Formel H-A bzw. HvB erfolgt vorteilhaft durch Behandlung der entsprechenden Hydroxyäthylderivate mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid. Die Chlorierung mit Thionylchlorid wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur von etwa 5-10⁰O durchgeführt, wobei unter Anwendung von Phosphoroxychlorid vorteilhaft bei erhöhter Temperatur von etwa 80-100⁰C gearbeitet wird»

Die bei der Halogenierung der Hydroxyäthylderlvate der Formel H-A oder II-B entstandenen Halogendarivate können gegebenenfalls isoliert werden. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die in der «χ -Stellung gegebenenfalls, substituierten 2-(|5 -Halogen-alkyl-amino)-thiazolin® nicht isoliert, sondern im bei ihrem Herstellungsverfahren erhaltenen Beaktionsgemisch unmittelbar einem basischen Ringschluss unterworfen·

Die Ausgangsstoffe der Formel H-A oder deren Tautomere der Formel H-B können auf mehrfache Art hergestellt werden. Nach einem Verfahren wird das 2-Methylmerkapto-thiazolin der Formel V

N — GE₀

I I

S - 0 OH₂,
\ /

109815/2230 -5-

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mit einer Verbindung der Formel ¥1

umgesetzt (worin S -und B die obige Bedeutung haben}.·/ Die Umsetzung kann vorzugsweise in einem inerten Löenmgemittel durchgeführt worden® Ils Heaktion.sn©diiam dieaoa zweck» massig Alkohole, z.B«, Methanol« Die Umsetzung wird bei @r°» höhter Temperatur ssweekiiässig beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches verwirklicht®

Die Ausgangsstoffe der forffi®l il-A oder deren Tautomere der Formel H-B können- mich durch. Umsetzung eines ■ Halogenäthylsenf öle der Formel VII ■

Hai - GH₂ - Gl₂ - I s C s S - '

mit einer Verbindung der Formel YI -hergestellt werden« Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Äthanol) durchgeführt·!

Falls bei der Herstellung der .Ausgangsstoffe Jjii&o— alkohole der Formel ¥1 zur jÄwendnag .gelangen^ die entsprechenden, Verbindungen d©r I¹©!«©! H in weichen D !hydroxy beäei
fähigen Ester d®r Aminoalkohöl© d©^ 1©e»®1 fl (goi_ß" d£© Ha logenide) entstehen die @afesprach©ad©n Verbindungen' d@r Formel H-A bzw. IX-B₉ ia w©leh,@n B d©a mit der ©nfcspre©fei den anorganischen Säure gebildetem Eet©^-(a.B·« Halogenid) ^; darstellt^

Die erhaltenen ferbindimgea d@r f©saal I'könnea-'ge gebenenfalle in ihre Salae "übesfWast w®£>d©a«/ Zmr S&Lzbil-«- dung können anorganisch®
bromidf Schwefelsäure msw©)
Bernsteinsäure _t WeIiIsIuDg¹Q₀
feisäur® usw.) verwendet werci·»® Di© Baigbildmg wird ia an

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3ich bekannter Weise durchgeführt₀ Es ist vorteilhaft die Base der Formel I in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure zusetzen·

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrene sind den Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken·

Beispiel 1

0,5 g 2-(2-Bromäthyl)-imino-thiazolidin werden in 3,6 ml Wasser gelöst, zu der Hären Lösung werden 2 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd gegeben· Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen· Es werden 0,12 g des 2,3,5»6-Tetrahyd2x>-imidazo(2,l-b)thiazolhydrobromids erhalten. Schmp· s 179-180⁰G. Das Produkt kann aus Aceton umkristallisiert werden· Der Schmelzpunkt ist mit dem an der Literaturstelle J.Chem.Soc. Seite 1227 (1966) erwähnten Wert identisch·

Der Ausgangsstoff kann auf folgender Weise herge stellt werden: zu 104,4 g Methylmerlcapto-thiazolin-hydro jodid wird eine Lösung von 24,4 g Monoäthanolamin und 200 ml Methanol gegeben, das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang zum Sieden erhitzte Die Lösung wird eingedampft, das zurückgebliebene öl zwecks Kristallisierung stehengelassen· Als Produkt erhält man 88 g 2-(2-Hyd2K>xyäthyl)-imino-thiazolidin-hydrojodid. Schmp.j 132-135^OC.

Das so erhaltene 2-(2-Bydrosyäthyl)-imino-thiazolidin-hydrojodid wird in Wasser gelöst, die Lösung mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalieiert und mit Ohloro form extrahiert. Nach !Trocknen wird die chloroformische Lösung eingeengt und der JSückstand aus Benzol umkristallisiert. Die so erhaltene 2-(2-Hydroxyäthyl)-imino-thiazolidin-Base schmilzt bei 97-101⁰O.

—7—

10 9815/2230

Analyse: berechnet % gefunden % C 41,o? 41,15

H 6,89 7,47

H 19,16 19,o7

S 21,95 21,96

8,11 g 2-(2-Hydro3Qräthyl)-liaino-tliiazolidin-»Base werden unter Kühlen su konzentriertem Hydrogenbromid gegeben, wonach das Hydrogenbromid binnen 8 Stunden lang sam abdestilliert wird· Das Reaktionsgemiseh wird zur . ne eingeengt, der Mickstand aus Aceton und darauffolgend aus Acetonitril umkristallisiert· Es werden 5 g 2-(2-Bromäthyl)-iitfjao-thiazolidin-hydrobromid erhalten· Schau s

1520Oo	berechnet %	gefunden %
Analyses	20,70	21,22
0	5,4« "·	5,11
H	9,66	9,92
V	11,05	11,18
B	55,10	55,46
Br

Beispiel 2 t

3,0 g eines. Gemisches -von'der Hydro^odid-, und Hydrochlorid-Salze des 2-(2-Bromäthyl)-imino-thiazolidine werden in 15 ml Wasser gelöst, zur Lösung werden 120 ml einer 10%-igen Natriumkarbonat-Lösung gegeben· Der Niederschlag wird filtriert und aus Acetonitril umkristallisiert· Ee werden 0,25 g eines Gemisches der Bydrojodid- und Hydrochlorid-Salze des 2,3,5,e-Tetrahjrdro-imidazo(ü, 1-b)thiazole erhalten. Schmp·: 142-143⁰C.

Der Ausgangestoff kann auf folgender Weise hergestellt werden t

15,70" g 2-(2-Hydroiyathyl)-imino-thiazolidin-hydrojodid werden mit 100 ml konzentriertem Hydrogenbroaid vermischt, wonach das Bydrogenbromid binnen 7 Stunden langsam abdestilliert wird. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockn·

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eingeengt. Das zurückgebliebene Harz wird aus Aceton, darauffolgend aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Es wifcd ein Gemisch der Hydrogenbromid- und Hydrogenjodid-Salze des 2-(2-Bromätiiyl)-imino~t;hiazolidins erhalten· Schmpo t

Beispiel 3

6,3 g 2-(/2l>-Hydro3^thyl--CK--phenyl--imino)-thiazo·- lidin werden unter Eiskühlen zu 23 ml Thionylchlorid gegeben, nach der Auflösung wird das Beaktlonsgemisch bei Baumtemperatur 2 Stunden lang gerührt· Zur Lösung werden 105 ml Essigsäureanhydrid getropft, worauf das Acetylchlorid nach einstündigem Umrühren abdestilliert wird. Nach dor Entfernung des Acetylehlorids wird die Lösung 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt, und darauffolgend zur Trockne eingeengt. Der Bückstand wird in 100 ml einer 10si verdünnten Salzsäure aufgenommen, geklärt, mit Ammoniumhydroxyd alkalisiert und darauffolgend mit Toluol extrahiert· Nach Trocknung und Eindampfung der toluolischen Lösung wird das erhalten« öl in Aceton gelöst, und das Hydroohlorid-Salz mit isopropanolischer Salzsäure ausgeschieden. Es werden 1,33 g ^des 2*3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imldazo(2,1-b)thiazol-hydrochlorids erhalten. Schmp.i 245-251°ö. Nach Umkristalli eierung aus wasserfreiem Äthanol schmilzt das Produkt bei 261-263⁰O.

Der Ausgangsstoff kann auf folgender Weise hergestelltwerdeni

14,4 g 2-Bromäthyl-senf öl werden in 60 al wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf eine Lösung von 12,03 S 2- -fnenyl-2-aminoäthanol und 100 ml wasserfreiem Äthanol ImI 25⁰O binnen 2 Stunden zugetropft wird. Das Beaktionsgemiioh wird eine Stunde lang bei Bäumtepmeratür gerührt, dann 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Beaktionsge misch wird eingedampft, dtr Bückstand in Waeeer suspendiert, Alt einer 2-ffatriumhydro37d-Lösung alkalisiert· Der Nie -

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203A081

Io

(!erschlag wird filtriert, und mit Benzin gewaschen. Man erhält 13 g des 2-( β-Hydroxyäthyl- oc -phenyl-imino) thiazolidine. Schmp.s 154⁰G* Das Produkt kann aus Äthanol umkristal-

lisiert werden·	berechnet %	gefunden
Analyse:	59,42	59,37
0	6,35	6,56
H	12,60	12,65
N	" 14,42	13,96
S

Beispiel 4

1>5 S 2-(ß-Hydroxyäthyl- oc-phenyl-imino)thiazolidin werden mit 20 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 100⁰O erhitzt· Nach 2 Stunden wird das fieaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Ammoniuahydrozyd al» kalisiert und mit Toluol extrahiert. Nach Entfernung &®i
sungsmittels wird der Rückstand in Aceton gelöst rad dae
Hydrochlorid-Salz mit isopropanolisoher Salzsäure ameige·»
schieden» Es werden 0,2 g des 2,3,5,6-Tetral^dro-6«phd£yrl<imidazo(2,l-b)thiazol->hjdrochlorids erhalten· Schrnp®* 253-254⁰O* Nach Umkristalliaierung aus wasserfreien Äthanol
schmilst das Produkt bei 261-263⁰CIf

-10-

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Claims (1)

1. Formel Ϊ

   PATENTANSPRÜCHE
   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

   I I !

   (worin R Wasserstoff oder eine Phenylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Alkyl-_s Alkoxy- oder Trihalogenmetliyl-Qruppen substituiert sein kann) und deren Balzen, dadurch g e k e η η ζ e i c h η ι t dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel H-A

   CE₃ - D HH · OH₀

   I I I

   R-OH 0

   oder deren Tautomere der allgemeinen Formel H-B

   CH₀ —D ff CH₉

   S I !

   S-CH C CH₀

   (worin R die obige Bedeutung hat und D eine Hydroxygrupp· eder deren mit einer anorganischen Säure gebildeten Ester darstellt) oder deren BaIs cyelxsiert und erwünsohtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt;·

   2· Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekenn zeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandlung

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   der Verbindung der Formel H-A oder deren Tautomere der Formel H-B mit einem basichen Mittel durchführt.

   3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel Am— moniumhydroxjjd, Alkalihydroxyd, Alkalikarbonat oder Alkalibikarbonat verwendet«'

   4, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formel H-A - worin D Halogen, vorteilhaft Chlor oder Brom bedeutet - bzw. deren Tautomere der Formel H-B oder deren Salze verwendet.

   5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel H-A -worin D Hydroxy bedeutet - oder deren Tautomere der Formel H-B mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und das entstandene Halogenderivat nach Isolierung oder ohne derselben einer basischen Cyclisierung unterwirft.¹!

   6. Verfahren nach Anspruch 51 dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenierungsmittel Hydro— genbromid, Phosphortribromid, !Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid verwendet.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennze lehnet,- dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formel II-A bzw. H-B verwendet, in welchen R Phenyl bedeutet«!

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