DE2065854B2

DE2065854B2 - Verfahren zur herstellung von 2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -thiazol

Info

Publication number: DE2065854B2
Application number: DE19702065854
Authority: DE
Original assignee: Ausscheidung aus: 20 34 081 Chinoin Gyogyszer- es Vegyeszeti Termekek Gyara RT, Budapest
Priority date: 1969-10-01
Filing date: 1970-07-09
Publication date: 1977-12-01
Also published as: CS171334B1; HU162754B; GB1313219A; DE2065854C3; AT296978B; DE2034081A1; SU474149A3; CA921924A; YU192070A; DK132706C; FR2065842A5; DE2034081B2; BE755204A; DK132706B; SE375994B; YU34242B; NL7012909A; CH542234A; DE2065854A1; NL153546B

Description

CH,-D

(H)

CH₂

NH,

in der ü eine Hydroxylgruppe oder ein Halogen- _>■ atom ist,

mit 2-Methylinercaptothiazolin der Formel III

N-

(HI)

H₃C- S

umsetzt, gegebenenfalls ein erhaltenes 2-lmino-thi- r> azolidin der allgemeinen Formel IV

CH,- D

I HN
CH, [

\ A

(IV)

worin D eine Hydroxylgruppe ist,
durch Behandeln mit einem Halogenisierungsmittel in ein 2-[(2-Halogcn-athyl)-imino]-ihiazolidin der allgemeinen Formel IV überführt, in der D ein Halogenatom bedeutet, das man als solches oder in Salzform durch Behandeln mit einem basischen Mittel zu dem 2,3,5,6-Tctrahydro-imidazo[2,l-b]thiazol der Formel I cyclisiert, das gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt werden kann.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenisierungsmittel Bromwasserstoff, Phosphortribromid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpen tachlorid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch I oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Cyclisierungsmittc! Amüioniumhydroxyd, Alkalihydroxyd. Alkalicarbonat oder Alkalibicarbonat verwendet.

Es ist bekannt, daß mehrere Vertreter der 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazole wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen. So stellt z. B. das

dl-6-Phenyi-2,3,5,6-ietrahydro-imidazo[2₁l-b]thiazol-Hydrochlorid ein sehr wertvolles Anthelminticum mit breitem Wirkungsspektrum dar.

Das gleiche trifft auf das 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazolzu.

Die bislang für das 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,lbjthiazol aus ). Chem. Soc. (C) 1966, S. 1226, bekanntgewordenen Herstellungsverfahren verlaufen über das 2-(2-Bromäthylthio)-imidazol-2-in der Formel:

Br-CH,

(X)

CH,

N
H

oder über das 3-(2-Bromäthyl)-2-iminothiazolidin der Formel

(Y)

die bei Alkalibehandlung unter Cyclisierung das 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazol der Formel

in schlechten Ausbeuten bilden. Bei diesen vorbekannten Cyclisierungen wird die Cⁱ-N⁴-Bindung, wenn von Verbindung X ausgegangen wird — bzw. die C^h-N⁷-Bindung — wenn von Verbindung Y ausgegangen wird —, ausgebildet.

Es wurde gefunden, daß durch einen völlig neuen Syntheseweg die Ausbeuten an dem Endprodukt der Formel 1 gesteigert werden. Der neue Syntheseweg unterscheidet sich in der Endstufe von den vorbekannten Synthesewegen dadurch, daß die Cyclisierung unter Ausbildung der N⁴-C'-Bindung und nicht — wie bei den vorbekannten Verfahren — unter Ausbildung der C'-N·¹- bzw.C"-N⁷-Bindung erfolgt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,l -bjthiazoi der Formel I oder dessen Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Aminoäthanol oder dessen Ester der allgemeinen Formel H, in der D eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, mit 2-Methylmercaptothiazolin der Formel 111 umsetzt, ein gegebenenfalls erhaltenes

2-lmino-thiazolidin der allgemeinen tautomercn Formeln IVa und IVb

CH,-D

(IVa)

CH	,— D	/	S
	N- ■ Λ
CH \	NH

(IVb)

worin D eine Hydroxylgruppe ist, durch Behandeln mit einem Halogenisierungsmittel in ein 2-[(2-Halogenäthyl)-imino]-thiazolidin der allgemeinen Formeln IVa und IVb überführt, in denen D ein Halogenatom bedeutet, das man als solches oder in Salzform, z. B. als Hydrochlorid, Hydrobromid oder llydrojodid, durch Behandeln mit einem basischen Mittel zu dem 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,l-b]thia;'.ol der Formel 1 cyclisiert, das gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt werden kann.

Die Umsetzung von 2-Amtno-äthanol oder dessen Ester der Formel Il mit 2-Methylmercapto-thiazol der Formel III wird vorzugsweise in Alkohol, wie Methanol, durchgeführt. Die Reaktion findet bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig beim Siedepunkt der Reaktionsgemisches, statt.

Als Halogenisierungsmittel für eine gegebenenfalls notwendige Überführung der Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in die entsprechenden Halogenverbindungen eignen sich Bromwasserstoff, Phosphortribromid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid. Die Bromierung wird zweckmäßig mit Bromwasserstoff in wäßrigem Medium durchgeführt; die Überführung in die entsprechenden 2-Chloräthyldeirivate erfolgt zweckmäßig durch Behandlung mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid. Die Chlorierung mit Thionylchlorid wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur, etwa 5 bis 10°C, durchgeführt, die mit Phosphoroxychlorid wird dagegen zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, etwa 80 bis 100⁰C, vorgenommen.

Die Cyclisierung zu einem 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,l-b]lhiazol der Formel I wird in Gegenwart von basischen Mitteln durchgeführt. Als basische Mittel werden hierfür zweckmäßig Alkalihydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkalibicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, verwendet. Die Umsetzung wird vorteilhaft in. wäßrigem Medium durchgeführt. Der Ringschluß findet gewöhnlich bei Raumtemperatur statt.

Nach einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung braucht das 2-Halogenäthylderivat der Formeln IVa bzw. IVb vor der Cyclisierung nicht isoliert zu werden. Es kann vielmehr in dem bei dem Herstellungsverfahren erhaltenen Reaktionsgemisch direkt dem basischen Ringschluß unterworfen werden.

Das so erhaltene 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,l-

b]thiazol der Formel 1 kann gewünschtenfalls in seine Sdze übergeführt werden, zweckmäßig durch Umsetzung der Base mit der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure. Zur Salzbildung können sowohl anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefelsäure etc., als auch organische Säuren, wie Bernstein-, Wein-, Cilronen-, Milch-, Apfelsäure etc.,

in verwendet werden.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens der Erfindung sind den Beispielen zu entnehmen.

Beispiel 1

Zu 104,4 g Meihylmereapto-ihia/olin-Hydrojodid wird eine Lösung von 24,4 g 2-Aininoälhanol und 200 ml Methanol gegeben, das Reaktionsgemisch 20 Stunden zum Sieden erhitzt, danach die Lösung eingedampft und das als Rückstand erhaltene Öl zur Kristallisation stehengelassen. Man erhält 88 g 2-[(2-Hydroxyäthyl)-imino]-thiazolidin-Hydrojodid. Smp. 132 bis I35°C.

Das 2-[(2-HydiOxyäthyl)-imino]-lhiazolidi'vHydrojodid wird in Wasser gelöst, die Lösung mit konzentrier- >=, tem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen wird die Chloroformlösung eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, wobei man 2-[(2-Hydroxyäthyl)-imino]-thiazolidin-Base erhält. Smp. 97 bis 101 "C.

Analyse:

Berechnet: C41.07, 116,89, N 19,16. S 21,93%;
gefunden: C 41.15, H 7,47, N 19,07, S 21,96%.

D 8,11 g 2-[(2-Hydroxyäthyl)-imino]-thiazolidin-Base werden unter Kühlen zu konzentriertem Bromwasserstoff gegeben, danach der Bromwasserstoff innerhalb von 8 Stunden langsam abdestilliert, das so erhaltene Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der

in Rückstand zunächst aus Aceton und danach aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 5 g 2-[(2-Bromäthyl)-imino]-thiazolidin-Hydrobromid. Smp. 151 bis 152° C.

Analyse:

Ber.: C 20,70, H 3,48, N 9,66. S 11,05, Br 55,10%;
gef.: C 21,22, H 3,11, N 9,92, S I 1,18, Br 55,46%.

0,5 g 2-[(2-Bromäthyl)-imino]-thiazolidin werden in ίο 3,6 ml Wasser gelöst, zu der klaren Lösung 2 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd gegeben, die ausgefallenen Kristalle abfillriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 0,12 g 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,lb]thiazol-Hydrobromid erhält, Smp. 179 bis 180"C, das ■,ί aus Aceton umkristallisiert werden kann. Der Schmelzpunkt stimmt mit dem der Veröffentlichung in ). C'hem. Soc.(C) 1966. S. 1226, überein.

B e i s ρ i c I 2

1 3,70 g 2-[(2-Hydroxyäthyl)-imino]-thia/olidin-l Iydrojodid werden mit 100 ml konzentriertem Bromwasserstoff vermischt, danach der Bromwasserstoff innerhalb von 7 Stunden langsam abdestilliert, das erhaltene Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der erhaltene harzartige Rückstand zunächst aus Aceton und danach aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhält ein Gemisch der Hydrobromid- und

1 lydrojodidsal/.c des 2-[(2-Brominhyl)-imino]-thia/.oli- 10%igcn Natriuincarbonatlösung gegeben, der gebilde-

dinsSmn 132 bis 135"C " te Niederschlag abfilmen und aus Acetonitril umkr.Mal-

3.0 g eincs'ccmisches der Hydrojodid- und Hydro- lisicrt. Es werden 0.25 g eines C'.cm.schcs der Hydrc.j«,-

chloridsal/e des 2-[(2-Bromäthvl)-imino]-thia_Zolidins did- und Hydrochlondsal/e des 2.3,5,6-Telrahvd,o-,n_lld-

wcrdenin 15 ml Wasser gelösl.zu'r Lösung '20 ml einer -, a7.o[2.1-b]thia/ols erhallen. Smn. 142 bis 143 C.

Claims

U.

Patentansprüche:

I. Verfahren zur Herstellung von 2.3,5,b-Tctranydro-imidazo-[2.1-b]thiazol de; Formel I

N-

oder dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminoathanol oder dessen Ester der allgemeinen Formel Il